Behandling av återfall och refraktär sjukdom

Valet av behandling måste individualiseras utifrån flera faktorer (se figur 10). Kompletterande intratekal behandling bör ges även om patienten inte har återfall engagerande CNS.

MEA och FLAG-asparaginas rekommenderas eftersom en tidigare studie visat hög frekvens av komplett remission (Kozlowski et al., 2012). Behandlingsschema finns i bilaga 6 Kurer vid behandlingssvikt/återfall, med remissionssyfte. FLAG-idarubicin motsvarar NOPHO ALL 2008 block C (+/- asparaginas) och används ofta internationellt vid återfall (Gokbuget et al., 2012). NOPHO ALL 2008 block B är effektivt vid högrisksjukdom som inte svarat fullgott på tidigare primärbehandling (Toft et al., 2018) samt (Quist-Paulsen et al., 2019).

Nelarabine är registrerat för användande vid T-ALL och T-lymfoblastlymfom som inte svarat på eller recidiverat efter behandling med minst två kemoterapiregimer.

Om mål med behandlingen är allo-hSCT kan man vid B-ALL överväga byte till antikroppsmedierad behandling i form av blinatumomab eller inotuzumab ozogamicin.

Om komplett remission uppnås kan man överväga en konsoliderande behandling med samma kur. Vid uteblivet behandlingssvar kan man överväga en annan cytostatikabaserad kur, alternativt att gå över till palliation. Vid palliativ behandling kan lågintensiv cytostatika och/eller steroider ha god symtomlindrande effekt. Nationell vårdplan för palliativ vård kan användas stöd för den fortsatta palliativa vården, se det nationella vårdprogrammet för palliativ vård.

Samma typ av behandling kan övervägas vid refraktär sjukdom som efter återfall, men patienter som behandlats enligt högriskarmen i protokollen ALLTogether och NOPHO ALL 2008 har redan fått en intensiv behandling som innehåller de flesta cytostatika som ingår i rekommenderade återfallskurer. För patienter som redan fått den typen av behandling, men har kvarstående sjukdom, kan man överväga antikroppsmedierad behandling om målet är att nå allo-hSCT.

Antikroppsmedierad behandling med blinatumomab eller inotuzumab ozogamicin kan övervägas som brygga till allo-hSCT eller DLI för patienter som inte svarar på konventionell cytostatikabehandling i återfallssituationen, eller som har kvarstående/ökande sjukdomsbörda pågående behandling (refraktäritet). Förutsättningen för rekommendation/godkännande av NT‑rådet/NAC är att allo-hSCT eller DLI är målet med behandlingen. Båda läkemedlen har effekt vid återfall eller refraktär sjukdom och flera faktorer kan påverka valet av behandling.

Blinatumomab

• kräver uttryck av CD19 på lymfoblasterna
• har högst svarsfrekvens vid blastantal i benmärg < 50 %
• har lägre risk för cytokinfrisättningssyndrom vid låg sjukdomsbörda (Gokbuget et al., 2018).
• har indikation Ph-negativ B-ALL.
• har indikation monoterapi vid MRD positiv sjukdom (MRD ≥0.1%) i första eller andra remission.

Inotuzumab ozogamicin

• kräver uttryck av CD22 på lymfoblasterna
• har svarsfrekvens som sannolikt är oberoende av blasttal i benmärg
• ger viss risk för sinusoidalt obstruktionssyndrom (SOS/VOD), framför allt vid efterföljande allo-hSCT (Kantarjian et al., 2019) och påverkar därmed valet av konditioneringsbehandling
• har indikation refraktär/recidiverande Ph-positiv och Ph-negativ B-ALL.

Om patienten tidigare genomgått en allo-hSCT, och målet är en andra allo-hSCT eller DLI, bör inotuzumab ozogamicin användas med stor försiktighet. Se även NT-rådets rekommendationer (Kantarjian et al., 2019).

Vid återfall bör yngre patienter som tidigare inte genomgått allo-hSCT värderas för detta. I så fall bör man genast starta med vävnadstypning och söka efter en lämplig donator. Allo-hSCT i andra remission gav förbättrad överlevnad för patienter som var yngre än 35 år vid diagnos (Kozlowski et al., 2012). Allo-hSCT kan övervägas även till äldre, framför allt vid återfall efter avslutad underhållsbehandling eftersom prognosen är bättre vid sena än vid tidiga återfall. Observera att patienten bör ha en god remission vid allo-hSCT i andra remission, och MRD-negativitet eller mycket låg MRD bör eftersträvas (Jabbour et al., 2016). Myeloablativ konditionering rekommenderas i första hand.

CAR T-behandling med tisagenlekleucel är registrerat vid B-ALL för patienter upp till 25 år. Det är också registrerat och rekommenderat av NT-rådet för patienter upp till 25 år med refraktär sjukdom, återfall efter allo-hSCT, eller vid andra eller senare återfall.

Tills vidare bör eventuellt användning av tisagenlekleucel för individuella patienter diskuteras på nationell nivå. Unga vuxna (18–25 år) ska diskuteras i SVALL innan behandlingsbeslut tas.

Den cytogenetiska diagnostiken utvecklas snabbt och nu kan så kallad BCR-ABL1 like B‑ALL upptäckas. Diagnostik är uppsatt för 4 olika mutationer som går att behandla med TKI, och om någon av dessa upptäcks kan man starkt överväga TKI i kombination med steroider och cytostatika. Denna diagnostik är relativt ny och utredning ingår inte i primärdiagnostiken för alla patienter, och därför rekommenderas att komplettera med BCR-ABL1-like-diagnostik vid återfall.

Vid återfall av Ph-positiv ALL eller refraktär sjukdom bör man analysera mutationsstatus (BCR-ABL1), och byte av TKI styrs i första hand av resultatet av mutationsanalysen. Vid påvisad T315I-mutation bör man byta till tredje generationens TKI – ponatinib. Om någon specifik mutation inte påvisas får man byta till andra generationens TKI - dasatinib. Om patienten redan står på detta vid återfall får man överväga att byta till ponatinib. Vid samsjuklighet får man välja mellan de TKI-preparat som finns tillgängliga på marknaden utifrån biverkningsprofil och mutationsanalys.

Vid CNS-engagemang kan man överväga att byta till dasatinib eftersom det finns viss evidens för att dasatinib penetrerar i CNS (Porkka et al., 2008). Det har inte kunnat visas tydligt för imatinib eller ponatinib.

Vid molekylärt återfall (stigande nivåer av RT-PCR BCR-ABL) eller låg blastandel kan det räcka med ett TKI-byte. Vid manifest återfall bör man starkt överväga en kombination med steroider och cytostatika med TKI, och ge CNS-profylax. Vid refraktär sjukdom (mot tredje generationens TKI), om man planerar allo-hSCT, kan även inotuzumab ozogamicin diskuteras. Allo-hSCT i andra kompletta remission kan övervägas (även retransplantation) för vissa patienter liksom DLI. För enstaka unga patienter kan man överväga behandling med CAR T, tisagenlekleucel (se avsnitt 17.2.5).

Definieras som utebliven komplett remission efter induktion + 2 konsolideringsblock (högdos metotrexat samt cytarabin) som ges som andra induktion.

Valet av cytostatika måste individualiseras vid manifest återfall av Ph-positiv ALL. Samma kurer som ges vid återfall av Ph-negativ B-ALL kan övervägas (eventuellt med dosreduktion) i kombination med TKI. Alternativt kan TKI ges enbart med t.ex. högdos steroider och vinkristin. Valet av behandling styrs bl.a. av behandlingssyfte, återfallslokal och samsjuklighet. Observera att endast dasatinib har bevisad penetration till CNS. Tänk på att kombinationen TKI och asparaginas ger ökad risk för levertoxicitet. Var också observant på tillgängliga data om toxicitet vid kombination av cytostatika och framför allt 3:e generationens TKI vid valet av kombinationsbehandling.