Handläggning av återfall och refraktär sjukdom
Definition av återfall och refraktär sjukdom
Rekommendationer
- Återfall definieras som MRD > 0,01 % eller extramedullär sjukdom, förutsatt att MRD < 0,01 % tidigare uppnåtts. Konfirmerande prov rekommenderas.
- Refraktär sjukdom definieras som MRD > 0,01 % efter första konsolidering.
Definitioner av komplett remission, återfall och refraktär sjukdom har traditionellt baserats på morfologiska kriterier, vilka i modern behandling allt mer ersatts av bedömning av measurable residual disease (MRD).
I en nylig Ponte-de-Legno-publikation 73 har nya definitioner för pediatrisk ALL föreslagits för komplett remission men också för återfall. Återfall definieras som MRD > 1 % (med två metoder, eller vid två tillfällen med en veckas mellanrum) alternativt påvisbar CNS-sjukdom med cytomorfologi då CNS 3, eller två provtillfällen med CNS 2 samt konfirmation med flödescytologi eller motsvarande. Återfall kan även utgöras av annan extramedullär relaps som då bör biopsiverifieras om inte samtidig sjukdomsförekomst på annan lokal kan bevisas.
I ESMO:s riktlinjer 74 definieras molekylärt återfall som återkomst av påvisbar MRD i nivå > 0,01 %, förutsatt att patienten tidigare uppnått molekylär CR.
Refraktär sjukdom är inte uniformt definierat. ”Treatment failure” eller behandlingssvikt föreslås i Ponte-de-Legno-samarbetet om pediatrisk ALL som minst 1 % leukemiska blaster (MRD > 1 %) efter 1:a konsolidering (eller enligt studiegruppens beslut), och molekylär failure eller refraktäritet i ESMO:s riktlinjer som > 0,01 % oavsett tidpunkt. Ur klinisk synpunkt utgör 1 % en relativt stor leukemibörda, och med moderna MRD-metoder kan god säkerhet i analyser erhållas. Detta är anledningen till att vi i vårdprogrammet använder ESMO:s definition av återfall och refraktäritet som underlag för intervention, med rekommendation av konfirmerande prov för ökad säkerhet i analysen.
Utredning vid återfall
Utredning av återfall bör göras av eller i samråd med hematolog med erfarenhet av att handlägga dessa. Vid symtomgivande sjukdom och/eller förekomst av blastceller i perifert blod krävs akut utredning, medan återfall på MRD-nivå kan planeras skyndsamt och strategiskt. Olika utredningsmoment kan ingå:
Analys av perifert blod med påvisande av leukemiska blaster kan i vissa fall räcka för att fastställa återfall. Detta gäller speciellt då endast palliativ vård kan erbjudas.
Benmärgsaspirat är central i utredningen, precis som vid primärutredning. Morfologisk bedömning styrkt av immunhistokemisk analys eller flödescytometrisk analys används för att fastställa återfall. Förekomst av terapeutiska mål såsom CD19, CD20 och CD22 bör bekräftas.
Genetiska analyser kan vara av värde och den genetiska diagnostiken utvecklas snabbt. Analyser för att utesluta tillkomst av förändringar som ändrar behandlingen (fr.a. BCR::ABL1) bör alltid övervägas. Nu kan även ABL-klass positiv B‑ALL upptäckas. Diagnostik är uppsatt för ABL-klassrearrangemang som går att behandla med TKI. Om någon av dessa upptäcks kan man starkt överväga kombinationsbehandling. Denna diagnostik har inte ingått i primärdiagnostiken för alla patienter och rekommenderas därför vid återfall av B-ALL. Övriga genetiska analyser kan ge tilläggsinformation om sjukdomens klonala utveckling och förekomst av högriskavvikelser. Om lång tid förflutit mellan initialt insjuknande och återfall kan förnyad komplett diagnostik övervägas; emellertid är analyserna kostsamma och har ofta begränsad betydelse vid behandling.
Cerebrospinalvätska bör skickas på cytologisk analys. I samband med provtagningen ges alltid en dos metotrexat intratekalt.
Radiologisk utredning bör övervägas med DT hals-torax-buk för att kartlägga extramedullära leukemimanifestationer. Vid misstanke om spridning till CNS görs MR (alternativt DT) av hjärnan och ryggmärgen.
Klinisk-fysiologiska undersökningar som ekokardiografi kan vara av värde vid val av behandling med eller utan antracykliner. Patienter som är aktuella för kurativ behandling inklusive allo-HSCT behöver utredas med ekokardiografi och spirometri.
HLA-typning bör skickas för patienter som kan bli aktuella för allo-HSCT (om det inte redan finns). Dessa patienter bör diskuteras tidigt med transplantationsteam för att påbörja donatorsökning.
Riktad biopsitagning används vid misstanke om extramedullärt återfall.
Allmänna principer och mål
Prognos
Återfall av ALL innebär i allmänhet en kraftigt försämrad prognos 75. Olika faktorer kan vägas in i bedömningen, såsom tid från tidigare behandling, patientens ålder och samsjuklighet, sjukdomens genetiska riskprofil, svar på tidigare behandling, tidigare allo-HSCT med mera. Välavvägd information till patienten och, i förekommande fall, närstående är av stor betydelse.
Behandling med kurativ intention
Rekommendation
- Målet är att uppnå MRD-negativitet (eller minst < 0,01 %) inför allo-HSCT.
Om kurativ behandling eftersträvas bör allo-HSCT övervägas, framför allt om patienten inte tidigare genomgått denna behandling. För vissa patienter kan CAR-T-behandling övervägas (se avsnitt 17.4.1.4). Det finns icke-randomiserade data 76 talande för att en bispecifik antikropp (blinatumomab) kan leda till långa remissioner då behandling skett vid kvarstående MRD eller MRD-återfall, men behandling på denna indikation är inte genomlyst eller rekommenderad av NT-rådet. För övriga behandlingsalternativ saknas bevis för att behandling utan allo-HSCT eller CAR-T-behandling kan ge kuration för vuxna patienter efter återfall. Flertalet studier, inte minst för barn och unga vuxna men även för äldre vuxna, har visat en signifikant högre överlevnad och lägre återfallsrisk då negativ MRD uppnås före allo-HSCT 777879. Det är samtidigt viktigt att adekvat CNS-behandling erhålls även om inte CNS-återfall föreligger.
Behandling med palliativ inriktning
Om inte allo-HSCT, DLI eller C-ART-behandling är möjlig är möjligheterna till lång tids sjukdomsfrihet vid återfall eller refraktär sjukdom mycket begränsade. Om lång tid gått sedan primärinsjuknandet kan dock möjlighet finnas till en tids remission.
Val av behandling beror av flera faktorer, där samsjuklighet, undergrupp av ALL och tidpunkt för återfall vägs in. De kurer som beskrivs nedan (vid kurativ intention) kan ges, men hög risk för bland annat infektionskomplikationer får vägas mot möjlig nytta. Observera att blinatumomab eller inotuzumab ozogamicin i nuläget inte är möjliga att ge annat än som brygga till allo-HSCT enligt NT-råd/NAC. De behandlingsprotokoll som rekommenderas för äldre patienter i primärbehandling kan ge effekt med måttlig risk för komplikationer och sjukhusvård. Lågintensiv cytostatikabehandling och/eller steroider ha god symtomlindrande effekt (se avsnitt 11.4 Behandling av patienter med biologisk ålder över 80 år eller yngre med icke-kurativ intention). Nationellt vårdprogram för palliativ vård kan användas stöd för den fortsatta palliativa vården.
Behandling vid refraktär sjukdom
Samma typ av behandling kan övervägas vid refraktär sjukdom som efter återfall, men patienter som behandlats enligt högriskarmen i protokollen ALLTogether och NOPHO ALL 2008 har redan fått en intensiv behandling som innehåller de flesta cytostatika som ingår i rekommenderade återfallskurer. För dessa patienter bör man överväga antikroppsmedierad behandling om målet är att nå allo-HSCT. Förekomst av extramedullär sjukdom kräver speciella behandlingsval för att erhålla god penetrans och behandlingseffekt i dessa lokaler.
Figur 10. Överväganden vid refraktär sjukdom. För patienter där man önskar ge behandling rekommenderas kontakt med specialist på ALL.
INO=Inotuzumab ozogamicin, Blina= blinatumumab
Allmänna överväganden
Flera faktorer bör vägas in i valet av lämplig behandling (figur 10). På så sätt individualiseras behandlingen och potentiell nytta vägs mot risker.
Multidisciplinär konferens
Behandling av återfall innebär i regel flera svåra avväganden, och diskussion på en multidisciplinär konferens är ofta värdefull. Svenska ALL-gruppen håller regelbundna konferenser via videolänk där svåra fall tas upp (kontakta lokal SvALL-representant för vidare information).
Se även Kapitel 9 om multidisciplinära konferenser.
Deltagande i kliniska studier
Möjligheten till deltagande i kliniska studier bör undersökas vid behandling av återfall. Genom svenska ALL-gruppens nätverk finns god kännedom om pågående och planerade studier i Sverige. RCC:s databas med pågående kliniska studier finns på Cancercentrum.
CNS-profylax
Profylax mot CNS-återfall bör ges till samtliga patienter oavsett val av behandling. Framför allt ges profylax med intratekalt metotrexat samtidigt som vissa systemiska behandlingar har bra CNS-penetrans. Ett rimligt mål är att ge minst sex intratekala behandlingar innan allo-HSCT. Vid påvisad CNS-leukemi ges intensifierad intratekal behandling så som beskrivs i bilaga 7 CNS-leukemi.
Särskilda behandlingsöverväganden vid extramedullärt återfall och refraktär sjukdom
Extramedullärt återfall, refraktär sjukdom och lymfoblastlymfom
Behandlas enligt samma behandlingsprinciper som återfall i benmärg. Bedömning av respons görs radiologiskt. Vid isolerat extramedullärt återfall kan någon MRD-bedömning inte utföras och ersätts med bedömning av metabol respons (PET-DT). Vissa behandlingar, inklusive blinatumomab, har visat sämre behandlingssvar vid extramedullär sjukdom och saknar också indikation vid lymfoblastlymfom 80. Strålbehandling i kombination med systemisk behandling kan övervägas i symtomlindrande eller konsoliderande syfte.
CNS-sjukdom
Behandlas enligt rekommendationer i bilaga 7 CNS-leukemi. Intratekal behandling bör kombineras med systemisk behandling om behandlingen ges i botande syfte. När allo-HSCT blir aktuell kan utökad bestrålning av CNS i samband med TBI övervägas (CNS-boost) 81.
Allo-HSCT
Vid återfall bör yngre patienter som tidigare inte genomgått allo-HSCT värderas för detta. I så fall bör man genast starta med vävnadstypning och söka efter en lämplig donator. Allo-HSCT i andra remission gav i ett historiskt material förbättrad överlevnad för patienter som var yngre än 35 år vid diagnos 75. Generellt har överlevnaden efter allo-HSCT förbättrats, och möjligheterna att uppnå MRD-negativ andra remission stärkts med modern behandling. The American Society for Transplant and Cellular Therapy (ASTCT) 82 rekommenderar allo-HSCT för patienter i CR 2 eller senare om ålder och samsjuklighet inte utgör kontraindikation. Observera att MRD-negativitet eller mycket låg MRD < 0,01 % bör eftersträvas 77787983. Myeloablativ konditionering rekommenderas i första hand om samsjuklighet inte utgör kontraindikation. Även retransplantation kan övervägas för enstaka patienter.
Autolog stamcellstransplantation har ingen påvisad nytta och rekommenderas inte.
CAR-T
CAR-T-behandling med tisagenlekleucel är registrerat vid B-ALL för patienter upp till 25 år med avancerad sjukdom. Det är också rekommenderat av NT-rådet för patienter upp till 25 år som är refraktära, återfallande efter allo-HSCT, eller vid andra eller senare återfall. NT-rådet har en pågående översyn av den EMA-godkända CAR-T-behandlingen brexukabtagen autoleucel och deras bedömning inväntas innan det kan rekommenderas i vårdprogrammet.
Tills vidare bör eventuellt användning av tisagenlekleucel för individuella patienter diskuteras på nationell nivå. Unga vuxna (18–25 år) ska diskuteras i SVALL innan behandlingsbeslut tas.
Ph-negativ B-ALL och T-ALL – val av behandling
Rekommendationer, remissionssyftande behandling
Behandlingar bör kompletteras med intratekal behandling enligt CNS-profylax, infektionsprofylax och vid behov G-CSF.
B-ALL
Undersök möjlighet att delta i klinisk studie.
Behandling:
- FLAG-idarubicin +/- asparaginas.
- NOPHO ALL 2008 HR block B.
- FLAG-asparaginas.
- MEA.
- Blinatumomab* (kan övervägas om man inte får respons på konventionell cytostatikabehandling, då som brygga till allo-HSCT eller DLI).
- Inotuzumab ozogamicin (kan övervägas om man inte får respons på konventionell cytostatikabehandling, då som brygga till allo-HSCT).
- CAR-T kan övervägas om tillgängligt, indikation enligt NT-rådets rekommendation.
- Tillägg av TKI vid ABL-klass positiv ALL.
T-ALL
Undersök möjlighet att delta i klinisk studie.
Behandling:
- FLAG-idarubicin +/- asparaginas.
- NOPHO ALL 2008 HR block B.
- Nelarabin ensamt eller i kombination med andra cytostatika.
- FLAG-asparaginas.
- MEA.
- Andra läkemedelskombinationer, se nedan.
Konventionell kombinerad cytostatikabehandling
Mål och risker med behandling
Konventionell cytostatikabehandling är oftast förstahandsval vid behandling av återfall. Målet med behandlingen är allmänt att uppnå god remission med låg MRD, oftast i syfte att kunna genomföra allo-HSCT. När låg MRD inte uppnås kan behandlingen fortfarande ge en betydande reduktion av leukemibörda, vilket ger optimala förutsättningar för vidare immunologisk behandling i förekommande fall.
Cytostatikakurerna som används innebär betydande risk för toxicitet och komplikationer. G-CSF-stöd bör ges till samtliga patienter samt full antimikrobiell profylax (inklusive svampprofylax) enligt lokala riktlinjer. Behandlingen kan behöva anpassas (dosering och/eller antal kurdagar) utifrån patientens individuella förutsättningar. När målet inte är kuration, det vill säga vanligen att nå allo-HSCT, bör noggrant övervägande av nytta kontra toxicitet göras och intensiva behandlingar användas med försiktighet.
Gängse behandlingsregimer
FLAG-idarubicin +/- asparaginas (fludarabin, cytarabin, idarubicin, asparaginas) – HR block C.
Regimen motsvarar NOPHO ALL 2008 och ALLTogehter1 HR block C och används ofta internationellt vid återfall 84. Behandlingen är kraftigt immunsuppressiv. Bestrålade blodprodukter bör ges i efterförloppet. Behandlingen kan ges utan idarubicin (FLAG-asparaginas 75) för att minska toxicitet eller om maximal total dos antracykliner uppnåtts. Asparaginas kan övervägas, särskilt om det inte ingick i tidigare behandling, och om inte svikt kan anses föreligga.
HDMTX-HiDAC-vinkristin +/- asparaginas (metotrexat, cytarabin, vinkristin, merkaptopurin, dexametason, asparaginas) – HR block B.
Regimen motsvarar NOPHO ALL 2008 och ALLTogether1 HR block B. Behandlingen kan vara effektiv vid högrisksjukdom som inte svarat fullgott på tidigare primärbehandling och ger möjlighet till god penetrans till extramedullära lokaler inkluderande CNS 2047. Behandlingen kräver god njurfunktion och innebär risk för akut njurtoxicitet. Vid induktionsbehandling och hög leukemibörda med risk för tumörlyssyndrom är behandlingen synnerligen utmanande och bör skötas av hematolog med stor vana av denna typ av situation. Asparaginas kan övervägas, särskilt om det inte ingick i tidigare behandling, och om inte svikt kan anses föreligga.
MEA (mitoxantron, etoposid, cytarabin)
Denna regim kan övervägas då en tidigare svensk studie visat hög frekvens av kompletta remissioner 75. Ackumulerad dos av antracykliner bör beaktas. Behandlingen ger lång cytopeni och hög risk för infektiösa komplikationer.
Övriga regimer
Fler cytostatikaregimer är tänkbara beroende på den individuella situationen och lokal erfarenhet.
Klofarabin är godkänt för behandling av behandlingsresistent sjukdom men har studerats och används framför allt i pediatriska populationer. Ingen erfarenhet finns av behandling av vuxna inom Svenska ALL-gruppen och i brist på evidens rekommenderas behandlingen normalt inte.
Amsakrin (i kombination med exempelvis cytarabin och etoposid) ingår inte i de vanliga behandlingsregimerna men är ett tänkbart alternativ, speciellt om övriga behandlingar inte kan användas.
Barnprotokoll. Vid sena återfall kan behandling enligt barnprotokoll (till exempel NOPHO ALL 2008 IR eller ALLTogether1 IR med eventuella anpassningar) väljas även om patienten behandlades enligt motsvarande protokoll i primärbehandlingen. Målet är att uppnå MRD-negativitet med så lite toxicitet som möjligt. Målet är allo-HSCT oavsett protokollets kriterier.
Riktad och subgruppsspecifik behandling
Philadelphianegativ B-ALL
Utredning av ABL-klassrearrangemang bör vara utförd och TKI tillagt i behandlingen om ABL-klass positiv ALL har diagnostiserats.
Antikroppsmedierad behandling med blinatumomab eller inotuzumab ozogamicin kan övervägas som brygga till allo-HSCT eller DLI vid återfall eller refraktär sjukdom.
Förutsättningen för rekommendation och godkännande av NT‑rådet är att allo-HSCT är målet med behandlingen (bryggbehandling). Vid tidigare diskussion med Nationell arbetsgrupp för cancerläkemedel har DLI kunnat jämställas med HSCT då DLI utgör alternativ till retransplantation vid återfall efter allo-HSCT. Båda läkemedlen har effekt vid återfall eller refraktär sjukdom och flera faktorer kan påverka valet av behandling.
Blinatumomab
- Kräver uttryck av CD19 på lymfoblasterna.
- Har högst svarsfrekvens och lägre risk för cytokinfrisättningssyndrom vid låg sjukdomsbörda 85. Om möjligt eftersträvas blastreduktion till < 1–(5) % innan behandlingen ges 86.
- Har sannolikt låg penetrans till extramedullära lokaler inkluderande CNS, vid extramedullär sjukdom och behandlingsval blinatumomab finns en viss ökad risk för extramedullärt återfall även efter HSCT 80.
- Bör kombineras med intratekal behandling.
- Har EMA- och FASS-indikation för vuxna patienter:
- CD19-positiv recidiverandeeller refraktär B-ALL.
- CD19‑positiv B-ALL med MRD-positivitet större än eller lika med 0,1 % vid första eller andra kompletta remission
- (Vid Philadelphiakromosompositiv B-ALL ska patienten ha genomgått behandling med minst 2 TKI:er och inte ha några andra behandlingsalternativ.)
- Har bedömts av NT-rådet gällande pediatrisk indikation och extrapolering har skett till vuxna patienter i NT-rådets bedömning av vuxna patienter som brygga till HSCT.
Inotuzumab ozogamicin
- Kräver uttryck av CD22 på lymfoblasterna.
- Har svarsfrekvens som sannolikt är oberoende av blasttal i benmärg.
- Ger viss risk för sinusoidalt obstruktionssyndrom (SOS/VOD), framför allt vid efterföljande allo-HSCT 87 och kan därmed påverka valet av konditioneringsbehandling.
- Har EMA- och FASS-indikation för behandling av refraktär eller recidiverande Ph-positiv och Ph-negativ B-ALL. (Ph-positiv ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en TKI.)
- Om patienten tidigare genomgått allo-HSCT, och målet är en andra allo-HSCT eller DLI, bör inotuzumab ozogamicin användas med stor försiktighet. Se även NT-rådets rekommendationer 87.
T-ALL
Nelarabin
Vid T-ALL saknas för närvarande ”nya” läkemedel vid svikt på cytostatikabehandling. Sedan längre tid finns dock nelarabin som är ett cytostatikum som är registrerat för användande vid T-ALL och T‑lymfoblastlymfom som inte svarat på eller recidiverat efter behandling med minst två cytostatikaregimer 48. Nelarabin kan således övervägas vid återfall och refraktär sjukdom. Olika behandlingsscheman finns beroende på ålder och behandlingen kan kombineras med andra cytostatika (till exempel cyklofosfamid och etoposid), men används ofta som singelbehandling. Behandlingen innebär betydande risk för allvarliga neurotoxiska biverkningar och bör skötas av eller i samråd med en erfaren hematolog. Intratekal behandling får inte ges i samband med behandlingen (+/- 1 vecka).
Nya behandlingsalternativ
Ett flertal läkemedel 88, registrerade för andra diagnoser, ingår i pågående kliniska prövningar vid T-ALL. Bland dessa kan venetoklax 89 i kombination med decitabin eller azacitidin, bortezomib och daratumumab nämnas. Även dasatinib kan ha effekt vid vissa undergrupper av T-ALL men studier har försvårats av avsaknad av tillgängliga markörer för respons. Större randomiserade studier saknas ännu. Observera att inget av ovan nämnda läkemedel har indikationen ALL och därmed inte kan rekommenderas i ett nationellt vårdprogram. Ovanstående får ses som en genomgång av internationella publikationer.
Diskussion på nationell konferens kan vara av värde för den enskilde patienten.
Ph-positiv ALL – val av behandling
Behandlingssvikt vid ålder upp till 75 år
Rekommendationer
Utebliven komplett remission efter 2 induktionsbehandlingar (alt. induktion + 2 ”konsolideringsblock” 60–75 år):
- Överväg upprepad BCR::ABL1-mutationsanalys + T315I PCR, förutsatt att inget längre uppehåll av TKI-behandling har skett. Överväg förnyat byte av TKI.
Kombinera med cytostatika eller immunterapi:
- Cytostatikabehandling* enligt respektive protokoll – tidig utvärdering eftersträvas. Eller
- Kombinationsbehandling med blinatumumab och ponatinib vid refraktär sjukdom (efter svikt på 2 TKI) om allo-HSCT är planerad.
Återfall efter tidigare komplett remission:
- Misstänkt återfall (> 0,01 %) bekräftas med benmärgsundersökning med flödescytometri och BCR::ABL1.
- Mutationsanalys (BCR::ABL1-mutationsanalys + T315I) bör utföras om tekniskt möjligt, för närvarande vid nivå BCR::ABL cirka > 0,1 %. Diskutera med laboratoriet vid låga BCR::ABL-nivåer.
- Vid molekylärt återfall enbart rekommenderas byte av TKI.
- Vid sjukdomsbörda (> 1 %) rekommenderas även tillägg av cytostatika, immunterapi eller steroider beroende på syfte med behandling. Undersök om extramedullär sjukdom föreligger, och ge CNS-riktad behandling.
- Tag ställning till eventuell allo-HSCT i CR 2, retransplantation, DLI eller CAR-T.
TKI-behandling:
- Val av TKI styrs av tidigare given behandling, biverkningsprofil och resultat av mutationsanalys.
- Rekommenderad dos dasatinib 140 mg. Ponatinib 45 mg startdos med snabb nedtrappning till 30 mg vid bra behandlingssvar. Ytterligare nedtrappning kan övervägas vid MRD-negativitet för att minska risken för kardiovaskulära komplikationer.
- Observera tillgängliga data om toxicitet vid kombination av cytostatika och andra eller tredje generationens TKI inför start av kombinationsbehandling. För detaljerad beskrivning av olika TKI:er inklusive biverkningar, se det nationella vårdprogrammet för KML.
*Observera tillgängliga data om toxicitet vid kombination av cytostatika och TKI inför start av kombinationsbehandling; se Kapitel 18 Understödjande vård.
Mutationsanalys och val av TKI
Vid molekylärt eller morfologiskt återfall av Ph-positiv ALL eller refraktär sjukdom bör BCR::ABL1-mutationsanalys och PCR för T315I-mutation utföras och tidigt byte av TKI övervägas, där svar på mutationsanalyserna inte behöver inväntas. Känsligheten för NGS-baserad BCR::ABL-mutationsanalys ligger på 0,1–0,5 % BCR::ABL1, varför små resistenta kloner kan missas vid låga BCR::ABL1-nivåer. Prov kan sändas även vid lägre nivåer (> 0,1 %) men känsligheten kan variera mellan laboratorier varför diskussion med laboratoriet föreslås. Tillgång till ddPCR-metodik för att detektera T315i kommer snart finnas tillgänglig. Val av TKI styrs i första hand av tidigare given behandling, biverkningsprofilen och resultatet av mutationsanalysen. Vid påvisad T315I-mutation rekommenderas byte till tredje generationens TKI – ponatinib. Om någon specifik mutation inte påvisas får man byta till nästa generations TKI, det vill säga dasatinib respektive ponatinib. Vid samsjuklighet får man välja mellan de TKI-preparat som finns tillgängliga på marknaden med indikation ALL utifrån biverkningsprofil och mutationsanalys. Det föreligger även data att nilotinib kan ha effekt vid ALL, men indikation saknas.
För att uppnå snabb behandlingseffekt i denna situation bör, oavsett val av TKI, fulldos enligt FASS eftersträvas initialt. Vid optimalt behandlingssvar kan dosminskning övervägas, särskilt vid samsjuklighet eller biverkningar. Ponatinib i fulldos, det vill säga 45 mg dagligen, ger ökad risk för allvarliga kardiovaskulära komplikationer, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom 90. Dessa biverkningar är sannolikt dosberoende varför dosreduktion till 30 mg rekommenderas så fort ett bra behandlingssvar har uppnåtts, under noggrann uppföljning av BCR::ABL1. Även en underhållsdos på 15 mg kan vara tillräcklig i vissa situationer, till exempel efter allo-HSCT eller efter uppnådd och persisterande MRD-negativitet, vilket är visat i CR 1, men inte i återfalls- och refraktärsituation 91. För en detaljerad beskrivning av olika TKI-preparat inklusive biverkningsprofil, se det nationella vårdprogrammet för KML.
Vid CNS-engagemang kan man överväga att byta till dasatinib eftersom det finns viss evidens för att dasatinib penetrerar i CNS 92. Det har inte kunnat visas för imatinib eller ponatinib.
Val av behandling att kombinera med TKI
Vid molekylärt återfall (stigande nivåer av RT-PCR BCR::ABL1) kan det räcka med ett TKI-byte. Vid manifest återfall (leukemiska blaster > 1 %) bör man starkt överväga en kombination med steroider och cytostatika med TKI, och ge CNS-profylax. Valet av cytostatika måste individualiseras vid manifest återfall av Ph-positiv ALL. Samma kurer som ges vid återfall av Ph-negativ B-ALL kan övervägas (eventuellt med dosreduktion) i kombination med TKI. Alternativt kan TKI ges enbart med till exempel högdos steroider och vinkristin. Valet av behandling styrs bland annat av behandlingssyfte, återfallslokal och samsjuklighet. Observera att endast dasatinib har bevisad penetration till CNS. Tänk på att kombinationen TKI och asparaginas ger ökad risk för levertoxicitet. Var också observant på tillgängliga data om toxicitet vid kombination av cytostatika och framför allt 3:e generationens TKI vid valet av kombinationsbehandling.
Vid refraktär sjukdom eller återfall efter behandling med två olika TKI:er och om allo-HSCT planeras, rekommenderas behandling med blinatumumab i kombination med ponatinib förutsatt att CD 19 positiv-sjukdom föreligger. Även inotuzumab ozogamicin kan användas i denna situation, dock får den ökade risken för SOS beaktas. Diskussion inom den nationella diagnosgruppen rekommenderas. Allo-HSCT i andra kompletta remission kan övervägas (även retransplantation) för vissa patienter liksom DLI (se kapitel Kapitel 15 Allogen stamcellstransplantation (allo‑HSCT),För enstaka patienter kan man överväga behandling med CAR-T (se avsnitt 17.4.1.4).
Behandlingsvikt vid ålder över 75 år
Rekommendationer
- BCR::ABL1-mutationsanalys + T315I PCR.
- Överväg byte av TKI.
- Överväg tillägg av lågintensiv behandling, till exempel steroider och oncovin.
- Understödjande vård.
- Behandlingen bör om möjligt kompletteras med intratekal behandling.