Kategorisering av leukemin och prognosfaktorer
Patologins roll i den diagnostiska processen
Morfologi, flödescytometri och i förekommande fall immunhistokemiska undersökningar är tillsammans med genetiska undersökningar av de leukemiska blasterna centrala för att ställa diagnos. Material från benmärg och från likvor undersöks, och kan vid behov kompletteras av prov från andra extramedullära lokaler.
Anvisningar för provtagarens hantering av provet
Benmärgsprov
- Benmärgsaspirat till benmärgsutstryk (morfologi) ska prioriteras vid diagnos. Undantag är MRD-analys vid behandlingsutvärdering, då den första portionen av aspiratet bör användas för att undvika blodtillblandning. För patienter som kan bli aktuella för behandling enligt ALLTogether-protokollet finns ett speciellt PM om benmärgsprovtagning som bör följas. Notera speciellt att två rör med 3 ml aspiration på två nivåer eller två punktioner vid benmärgsprov för MRD-utvärderingarna (både RQ-PCR och flödescytometri för alla) för att säkerställa nog hög kvalitet på MRD analys vid ALLTogether.
För vidare information hänvisas till avsnitt 7.3.2 Benmärgsundersökning.
Lumbalpunktion för likvorundersökning samt CNS-leukemi
Instruktioner för provtagning (trombocytnivåer, koagulationsstatus med mera) och givande av obligatorisk intratekala cytostatika finns i avsnitt 7.3.3 Likvorundersökning. Definitioner av CNS‑leukemi och information om handläggning finns i bilaga 7 CNS-leukemi.
Anamnestisk remissinformation
Ange om möjligt tänkt behandlingsprotokoll, eller återkom till laboratoriet med anamnestisk remissinformation om den initiala diagnosen är okänd, så att man kan göra en adekvat och protokollspecifik utredning och upparbeta markörer för MRD-metoder.
Klassificering av tumören
Klassificering av ALL kan göras enligt WHO-klassifikationen 910 eller ICC-klassifikationen 11. Det övergripande namnet är prekursor B- respektive prekursor T-neoplasier eller B- respektive T-lymfoblastleukemi/lymfom. Modern benämning i skrift är B-ALL och T-ALL vid benmärgsengagemang över 20 %. Klassificeringen är beroende av immunfenotyp och genetiska förändringar. Sjukdomen ger en klonal expansion av lymfoblaster i benmärgen. Extramedullärt engagemang kan ses med lokalisation till lymfkörtlar, lever, mjälte, centrala nervsystemet och hud samt testiklar. Lymfoblasterna skiljer sig inte från dem vid lymfoblastlymfom vid immunfenotypning. Om blastandelen i benmärgen understiger 20 %, och det finns ett extramedullärt engagemang, bör tillståndet klassificeras som lymfoblastlymfom (LBL). Från 2023 inkluderas behandling av lymfoblastlymfom i nationella vårdprogrammet för ALL och registreras i ALL-registret. Det omvända gäller oavsett blastantal i benmärg vid mogen B-cellsneoplasi som klassificeras som Burkittlymfom stadium IV och numer inkluderas i nationella vårdprogrammet för aggressiva B-cellslymfom och ska registreras i lymfomregistret.
Morfologi
Morfologiskt kan B-ALL/B-LBL och T-ALL/T-LBL inte med säkerhet särskiljas. Lymfoblaster föreligger även vid Burkittlymfom stadium IV vilket är en viktig differentialdiagnos. Tumörcellerna är vid Burkittlymfom vanligen medelstora, har basofil cytoplasma och innehåller rikligt med vakuoler.
Immunfenotyp
B-ALL/B-LBL
Blasterna är positiva för CD19, cytoplasmatiskt CD79a och cytoplasmatiskt CD22 och TdT i de flesta fall, men negativa för sIg. De tidigaste stadierna är negativa för CD10 och cytoplasmatiskt IgM (cIgM). Mellanstadier uttrycker CD10 men är fortsatt negativa för cIgM, och de mest mogna är positiva för cIgM. Uttryck av CD34 och CD45 kan variera.
T-ALL/T-LBL
Blasterna är positiva för cytoplasmatiskt CD3 och vanligen för TdT och CD7. T-ALL med kortikal tymocytlik fenotyp är CD1a+.
Genetik
B-ALL/B-LBL
B-ALL kan indelas i 13 separata entiteter 10, grundat på genetiska avvikelser som är associerade med klinik, immunfenotyp och/eller prognostisk innebörd. ICC-klassifikationen innehåller ännu fler undergrupper baserad på genetisk profil 11. B-ALL/LBL som saknar någon av dessa genetiska avvikelser klassas vid diagnossättning enligt ICD som B-ALL/LBL UNS. Vi har nedan valt att redovisa WHO-klassifikationen i väntan på internationell konsensus.
- B-ALL/LBL NOS
- B-ALL/LBL med hög hyperdiploidi
- B-ALL/LBL med hypodiploidi
- B-ALL/LBL med iAMP21
- B-ALL/LBL med BCR::ABL1-fusion
- B-ALL/LBL med BCR::ABL1-lika förändringar
- B-ALL/LBL med KMT2A-rearrangemang
- B-ALL/LBL med ETV6::RUNX1-fusion
- B-ALL/LBL med ETV6::RUNX1-lika förändringar
- B-ALL/LBL med TCF3::PBX1-fusion
- B-ALL/LBL med IGH::IL3-fusion
- B-ALL/LBL med TCF3::HLF-fusion
- B-ALL/LBL med andra definierade genetiska avvikelser
T-ALL/T-LBL
Avvikande karyotyp ses i 50–70 % av fallen vid T-ALL/LBL. De vanligaste förändringarna engagerar 14q11.2, 7q35 och 7p14-15. För närvarande används inga riskstratifierande avvikelser för T-ALL/LBL men den senaste WHO-klassifikationen delar in i T-lymfoblastleukemi NOS och Early-T Precursor lymfoblast leukemi. Se också ICC-klassifikationen enligt referenserna ovan.
Prognosfaktorer
Rekommendationer
- Riskklassificering vid ALL beror av ett flertal prognosfaktorer som vägs samman, såsom immunfenotyp, genetiska avvikelser, MRD och behandlingssvar vid förekomst av extramedullär sjukdom.
- Efter val av behandlingsprotokoll kommer prognosfaktorerna ge vägledning i val av behandlingsarm i aktuellt protokoll.
- Riskklassificeringen skiljer sig åt för olika undergrupper av ALL och varierar också med behandlingsprotokoll.
Det finns flera prognosfaktorer som används för Ph-negativ B-ALL och T-ALL respektive Ph-positiv ALL. I respektive behandlingsprotokoll finns detaljerade beskrivningar av hur förekomst av olika prognosfaktorer vägs samman och resulterar i en behandlingsrekommendation. Nedan beskrivs de viktigaste prognosfaktorerna som, vad gäller Philadelphiakromosomen, också har betydelse för valet av behandlingsprotokoll.
Measurable residual disease (MRD)
MRD kan bestämmas med både molekylärbiologiska och flödescytometriska metoder som sinsemellan har god konkordans 12. Flera stora studier av ALL hos barn har visat att MRD är en stark och oberoende riskfaktor för återfall. För barnpatienter har de tidiga mätpunkterna (efter induktionsbehandling) högst prediktivt värde. Även vid ALL hos vuxna är MRD en oberoende riskfaktor, och mätning av MRD rekommenderas både internationellt och i studieprotokoll för Ph-positiv och Ph-negativ B-ALL och T‑ALL 1314. Evidensgrad ++++.
Metoder för MRD-analyser
Rekommendationer
- Ph-negativ B- och T-ALL med intensivbehandling: RQ-PCR samt flödescytometrisk metod.*
- Ph-negativ B-ALL kurativ intention (men ej option HSCT): flödescytometrisk metod.*/**
- T-ALL kurativ intention (men ej option HSCT): RQ-PCR.**
- Ph-positiv ALL: RT-PCR BCR::ABL1 samt flödescytometrisk metod.
*Patienter med KMT2A-rearrangemang kan man följa med RT-PCR för KMT2A. Flödescytometrisk och RQ-PCR är dock vanligen förstahandsmetod.
**För vissa patienter kan inte RQ-PCR-markörer följas på grund av att klonspecifika gener för antigenreceptorer inte kunnat identifieras (cirka 10 % av T-ALL). De kan i stället följas med flödescytometrisk metod. Sannolikt får man en lägre känslighet i analysen för dessa patienter, och byte mellan metoderna för T-ALL bör endast ske när RQ-PCR misslyckats.
Information om tidpunkt för provtagning och tolkning av MRD-resultat finns i varje behandlingsavsnitt. Anledningen till att MRD med två metoder rekommenderas är att erhålla en större säkerhet i analyserna och då diskrepans mellan metoderna förekommer. Vid Ph-negativ ALL finns för- och nackdelar med båda metoderna, och generellt är det högsta värdet rådgivande för val av behandlingsstrategi inkluderande indikation för HSCT, under förutsättning att ansvarigt laboratorium bedömer att provmaterial och analys är adekvat. Vid Ph-positiv ALL utgör flödescytometri ett komplement som är viktigt, då enbart den leukemiska blastkomponenten nivåbedöms i flödescytometrianalysen.
Mål med analys av MRD
Rekommendationer
Ph-negativ B-ALL och T-ALL med kurativ behandlingsintention:
- Avgörande för att styra kurativt inriktad behandling.
- Behövs för att avgöra vilka patienter som ska rekommenderas behandling med allo-HSCT.
Ph-positiv ALL:
- Används för att styra behandlingen med bland annat tyrosinkinashämmare.
- Behövs för att avgöra om man ska rekommendera att avstå från allo-HSCT vid till exempel samsjuklighet.
Förekomst av Philadelphiakromosom
Samtliga patienter med Ph-positiv ALL bör få behandling inkluderande TKI. Se Kapitel 14 Ph-positiv ALL för vidare information.