Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Behandling av återfall

11.1

Astrocytära och oligodendrogliala tumörer, intrakraniella och spinala tumörer

När en patient med gliom får återfall av tumören, eller progress av känd resttumör, bör man överväga om det är aktuellt för patienten med ytterligare behandling (Eriksson et al., 2019). Detta bör ske genom klinisk bedömning av patientens tillstånd och diskussion på en multidisciplinär konferens. De behandlingsalternativ som står till buds är reoperation, strålbehandling och medicinsk behandling. Detta är framför allt indicerat för patienter som fortfarande är i relativt gott allmäntillstånd. För patienter i sämre allmäntillstånd bör man överväga enbart palliativt omhändertagande.

För patienter som inte tidigare fått cytostatika eller strålbehandling är dessa modaliteter förstahandsalternativ efter eventuell reoperation.

11.1.1

Kirurgi

11.1.1.1

Hög- och lågmaligna gliom, reoperation

Reoperation av gliom kräver en individuell bedömning. Faktorer som ska vägas in rör gliompatienters allmänna prognos såsom ålder, funktionsstatus och tid från primärkirurgi, men även möjligheten till radikalitet, såsom tumörstorlek, närhet till funktionsbärande områden och central eller multifokal växt. Underförstått vid all sekundärkirurgi är att det postoperativt finns ytterligare onkologisk behandling att tillgå (Bloch et al., 2012; De Bonis et al., 2013; Hervey-Jumper et al., 2014).

11.1.2

Strålbehandling

Rekommendationer

Strålbehandling kan ges om patienten inte fått RT i primär behandling. Strålbehandling ges enligt riktlinjer för primär behandling, och det gäller framför allt lågmaligna gliom och vissa patienter med MGMT-metylerat glioblastom.

Förnyad strålbehandling kan övervägas för utvalda patienter som tidigare behandlats med strålbehandling, särskilt om det gått en längre tid sedan den första strålbehandlingen. Patienten måste vara i gott allmäntillstånd och tumören ska helst vara välavgränsad och inte för stor. Förnyad strålbehandling är aktuellt efter att man prövat eller förkastat medicinsk behandling.

Rebestrålning kan genomföras med linjäraccelerator med adekvat utrustning, med gammakniv eller med protoner, och behandlingen kan ges som fraktionerad, hypofraktionerad eller engångsfraktionerad behandling. En vanlig hypofraktionerad regim är 30–35 Gy/10 fraktioner. Vid stereotaktisk behandling bör tumören inte överstiga en totalvolym av 6 cm³, och vid större volymer bör strålbehandlingen fraktioneras. Stråldosen bestäms individuellt beroende på tidigare given strålbehandling och tumörlokal. Marginal från GTV till CTV bör vara mindre än vid primärbehandling. Man bör ge max 100 Gy EQD­2 i totaldos.

Det terapeutiska värdet av rebestrålning är inte tydligt klarlagt (Combs et al., 2005; Elliott et al., 2011; Ernst-Stecken et al., 2007; Fogh et al., 2010; Hudes et al., 1999; H. K. Kim et al., 1997; Larson et al., 2002; Lawrence et al., 2010; Mayer et al., 2008; Ryu et al., 2014; Sminia et al., 2012). I studier där rebestrålning ensamt undersökts rapporteras en total responsfrekvens på 22–68 % (Ernst-Stecken et al., 2007; Hudes et al., 1999; H. K. Kim et al., 1997; Ryu et al., 2014), men det är inte klart dokumenterat vilka responskriterier som använts. I de största av rebestrålningsstudierna ses relativt lång medianöverlevnad efter behandling jämfört med historiska data (8–11 månader jämfört med 6 månader) (Combs et al., 2005; Fogh et al., 2010). Dessa studier är dock retrospektiva genomgångar, med tydligt selektionsbias (en stor del av de patienter som inkluderats i rebestrålningsstudier har liten tumörvolym) och en varierande andel av patienterna har också fått annan behandling efter progression. En stor italiensk retrospektiv studie visar liknande överlevnad, men bättre överlevnad vid längre tid till återfall, låggradig histologi, högre stråldos och kombination med kirurgi eller medicinsk behandling (Navarria et al., 2019). Det finns prospektiva data som visar genomsnittlig progressionsfri överlevnad på 2,8 månader och total överlevnad på 7,0 månader i en studie som omfattade 31 patienter. Data från denna studie talar för sämre resultat vid större tumörvolym och man får räkna med en betydande risk för toxicitet inklusive strålnekros (radionekros) (Moller et al., 2017).

Stereotaktisk strålbehandling med engångsfraktion med gammakniv eller linjäraccelerator är en användbar modalitet för återfall med liten volym (Elliott et al., 2011; Larson et al., 2002). Fraktionerad stereotaktisk behandling är ett alternativ, beroende på targetvolym och riskorgan. Stråldoser och marginaler baserar sig på tidigare strålbehandling, tid sedan tidigare behandling och riskorgantolerans (Douw et al., 2009; Ribom et al., 2001; van den Bent et al., 2005; J. B. White et al., 2007).

11.1.3

Medicinsk behandling

11.1.3.1

Glioblastom, anaplastiska astrocytom och oligodendrogliom

Rekommendationer

För patienter som inte tidigare fått cytostatika är temozolomid förstahandsalternativ.

Förnyad temozolomidbehandling kan ges till patienter med glioblastom, som tidigare behandlats med temozolomid, särskilt om patientens återfall kommer > 6 månader efter tidigare avslutad temozolomidbehandling och patientens tumör har MGMT-promotormetylering.

För patienter med anaplastiska gliom bedöms temozolomid och lomustin vara ekvivalenta.

Vid progress på temozolomid kan behandling med lomustin övervägas för patienter i gott allmäntillstånd.

För patienter med epiteloitt glioblastom och pleomorft xantoastrocytom (både grad II och III) med BRAF-mutation kan man överväga behandling med kombination av BRAF-hämmare + MEK-hämmare.

Det vetenskapliga underlaget för cytostatikabehandling vid återfall av gliom är generellt som bäst måttligt (Brada et al., 2001; Brada et al., 2010; Gilbert et al., 2013; Han et al., 2014).

Temozolomidbehandling har visats vara effektivt i fas II-studier för patienter som inte tidigare fått cytostatika (Brada et al., 2001; Han et al., 2014) och åtminstone likvärdigt med PCV, men med mindre toxicitet, i en randomiserad fas III-studie (Brada et al., 2010). Ökad dosintensitet av temozolomid (s.k. dose dense eller dosintensiv behandling) ger ökad toxicitet utan ökad effekt och rekommenderas inte (Brada et al., 2010; Gilbert et al., 2013; Han et al., 2014).

Förnyad temozolomidbehandling kan vara aktuellt för patienter med glioblastom, som tidigare fått temozolomid, särskilt vid längre tid sedan föregående behandling (Perry et al., 2008) och vid MGMT-promotormetylering (Han et al., 2014; Weller et al., 2015; Vredenburgh et al., 2007).

Singelbehandling med lomustin är ett enkelt och vältolererat alternativ till PCV, och har under senare år accepterats som jämförelsearm i randomiserade studier (Batchelor et al., 2013; Taal et al., 2014; Wick et al., 2010). Singel lomustin rekommenderas allt oftare som standardbehandling efter temozolomid, trots avsaknad av randomiserade studier (Weller et al., 2017). PCV kan också övervägas (Schmidt et al., 2006).

För anaplastiska gliom finns svag evidens för cytostatikabehandling med temozolomid och PCV vid återfall (Brada et al., 2010; van den Bent, Taphoorn, et al., 2003; Yung et al., 1999). I klinisk praxis bedöms lomustin kunna vara ett alternativ till PCV, i analogi med glioblastom.

Bevacizumab är inte registrerat för glioblastom i EU men används på många ställen i världen som förstahandsalternativ vid återfall. I initiala studier kombinerades bevacizumab med irinotekan, och i senare studier har kombinationen bevacizumab-lomustin använts, särskilt för patienter med uttalade symtom. En fas III-studie visade en förlängning av progressionsfri överlevnad på 2,7 månader men ingen överlevnadsvinst för kombinationen bevacizumab + lomustin jämfört med singel lomustin vid glioblastom. En viss mindre förbättring noterades på livskvaliteten jämfört med kontrollgruppen. För anaplastiska gliom finns inga data från kontrollerade studier (Friedman et al., 2009; Heiland et al., 2016; Moller et al., 2012; Sandstrom et al., 2017; Taal et al., 2014; Wick et al., 2017; Vredenburgh et al., 2007).

Nystart av TTFields (tumour treating fields) vid återfall (Stupp et al., 2012) rekommenderas inte.

Patienter med BRAF-mutation, t.ex. epiteloitt glioblastom och pleomorft xantoastrocytom grad II och III, har enligt fallrapporter rapporterats ha nytta av behandling med BRAF- och MEK-hämmare (Brown et al., 2017; Chamberlain, 2013; Kleinschmidt-DeMasters et al., 2013; Kleinschmidt-DeMasters et al., 2015).

11.1.3.2

Oligodendrogliom, oligoastrocytom och astrocytom WHO-grad II

Rekommendationer

Vid återfall efter tidigare kirurgi eller strålbehandling kan patienten få cytostatikabehandling, med temozolomid Efter progress på första linjens cytostatika kan ytterligare cytostatikabehandling vara aktuell, med temozolomid eller PCV beroende på vilket som tidigare använts. Lomustin som singelbehandling är också ett alternativ eller PCV (Brada et al., 2003; Hoang-Xuan et al., 2004; Kesari et al., 2009; Levin et al., 2006; Pace et al., 2003; Quinn et al., 2003; Soffietti et al., 1998; Stege et al., 2005; Tosoni et al., 2008; Triebels et al., 2004; van den Bent, Chinot, et al., 2003; van den Bent, Taphoorn, et al., 2003).

11.1.3.3

Intramedullära tumörer

Rekommendationer

Inga vetenskapliga data finns för återfallsbehandling av dessa tumörer. Samma behandlingsalternativ som för övriga gliom kan användas efter individuell bedömning av patienten. 

11.2

Ependymom

Rekommendationer

Vid återfall görs förnyad stadieindelning med MRT av hjärna och spinalkanal samt (om patienten inte tidigare fått strålbehandling) likvorcytologi.

Vid återfall ska i första hand förnyad kirurgi övervägas. Om strålbehandling inte givits tidigare, eller givits mot annan lokal, rekommenderas det, enligt kapitel 10 Primärbehandling. Rebestrålning kan övervägas.

Medicinsk behandling kan vara aktuell då möjligheterna till kirurgi och strålbehandling är uttömda. Om möjligt bör patienten erbjudas inklusion i klinisk prövning. Temozolomid i konventionell dosering, karboplatin-etoposid eller cisplatin-etoposid, peroral etoposid, lomustin och bevacizumab är regimer som kan användas för utvalda patienter.

Det finns svag evidens för medicinsk behandling av ependymom (Iqbal et al., 2013; "NCCN guidelines," ; Ruda et al., 2018) . I dagsläget finns inga internationella behandlingsriktlinjer som differentierar behandlingen på grundval av den nya WHO-klassifikationen.

Fas II-studier och retrospektiva genomgångar har visat vissa effekter av cytostatika, ofta med låg responsrat och en något större andel stabil sjukdom. Data finns bl.a. för temozolomid (Gramatzki et al., 2016; Ruda et al., 2016), platinainnehållande regimer (Bouffet et al., 1999; Brandes et al., 2005) och lomustin/PCV (Gramatzki et al., 2016). Peroralt etoposid i dosering 50 mg/m2 dag 1–21 i 5-veckorscykler har använts för spinala ependymom med god tolerans och tecken till respons (Bouffet et al., 1999; Brandes et al., 2005; Chamberlain, 2002; Gramatzki et al., 2016; Ruda et al., 2016). Respons har dock inte alltid inneburit förlängd progressionsfri eller total överlevnad.

Även bevacizumab har använts vid återfall i ependymom. En liten serie med patienter med återfall i ependymom som behandlades med bevacizumab visade lovande respons (Green et al., 2009). För patienter med neurofibromatos typ 2 och spinala ependymom kunde man se tumörkrympning och symtomförbättring, särskilt vid tumörer med cystisk komponent (Farschtschi et al., 2016; Green et al., 2009; "The response of spinal cord ependymomas to bevacizumab in patients with neurofibromatosis Type 2," 2017).

Uttryck av ERBB2/ERBB4 har påvisats hos 75 % av ependymom hos barn, och lapatinib gav stabilisering av sjukdomen i en fas I-studie (Fouladi et al., 2010). Kombination av bevacizumab och lapatinib för barn med återfall i ependymom visade sig dock ineffektiv (DeWire et al., 2015; M. Gilbert et al., 2014). En fas II-studie med lapatinib och dostät temozolomid visade preliminärt lovande resultat (M. Gilbert et al., 2014) men fullständiga resultat har aldrig publicerats.

11.3

Medulloblastom

Rekommendationer

Vid återfall görs förnyad stadieindelning med MRT hjärna och helrygg, likvorcytologi samt DT torax-buk.

Förnyad kirurgi bör övervägas vid lokaliserat, kirurgiskt åtkomligt återfall. Rebestrålning kan övervägas, framför allt med stereotaktisk teknik vid mindre återfall.

Vid multifokal/disseminerad sjukdom kan i första hand medicinsk behandling övervägas. Temozolomid i konventionell dosering, platinumpreparat, etoposid, cyklofosfamid, metotrextat, vinkristin och bevacizumab är preparat som kan användas, eventuellt i kombination.

För patienter med aktiverad SHH kan behandling med vismodegib övervägas.

Majoriteten av återfallen vid medulloblastom uppkommer i primärtumörområdet (De et al., 2018; Mokhtech et al., 2018), men det förekommer även återfall i hela det kraniospinala rummet och extrakraniellt, framför allt i form av skelettmetastaser (Mokhtech et al., 2018). Det finns inga prospektiva studier att tillgå vid återfallsbehandling och retrospektiva data är spretiga. Valet av behandling vid återfall styrs ofta av var det sitter och hur omfattande det är.

Historiska data talar för förlängd överlevnad vid re-operation av återfall (Balter-Seri et al., 1997), varför förnyad kirurgi bör övervägas om återfallet sitter åtkomligt och patienten är i skick för att genomgå operation.

Rebestrålning kan övervägas, framför allt vid mindre återfall som är åtkomliga för stereotaktisk strålbehandling (Napieralska et al., 2019).

Behandling med cytostatika kan övervägas för patient i gott funktionsstatus och multifokal/disseminerad sjukdom. Många olika cytostatika har använts historiskt, men det finns inga jämförande studier utan data baseras på fallbeskrivningar och enskilda institutioners behandlingsserier. Använda regimer som visat effekt vid medulloblastom är bl.a. platinum-etoposid, cisplatin-cyklofosfamid-etoposid, metotrexat-prokarbazin-vinkristin-prednison (Kunschner et al., 2001), avastin (Privitera et al., 2009) och singel temozolomid (Cefalo et al., 2014).

Det finns en publicerad retrospektiv studie med högdoscytostatikabehandling och autolog stamcellstransplantation som visat förlängd överlevnad vid återfall av medulloblastom hos vuxna (Gill et al., 2008). Övriga data om denna behandling baseras på små fallserier och enstaka patienter. På grund av toxicitet och låg grad av evidens bör endast mycket noggrant utvalda patienter övervägas för denna behandling.

För medulloblastom med aktiverad SHH har en fas II-studie med vismodegib, liksom fallbeskrivningar, visat lovande resultat för vuxna patienter i återfallssituation, varför sådan behandling kan övervägas vid aktiverad SHH (Asklund et al., 2013; Kieran et al., 2017).

För vuxna patienter upp till 19 år kan inklusion i studien MEMMAT (Metronomic and Targeted Anti-angiogenesis Therapy for Children With Recurrent/Progressive Medulloblastoma) vara ett alternativ (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01356290).

11.4

Germinalcellstumörer

Rekommendationer

Vid återfall ska alla patienter genomgå förnyad bedömning och stadieindelning med kraniospinal MRT och likvorcytologi, samt analys av tumörmarkörer (HCG och AFP) i serum och likvor.

Behandlingen kan fortfarande ha en kurativ intention, varför behandlingsmöjligheterna bör övervägas noga (Murray et al., 2015). Patienterna bör diskuteras, om möjligt på nationell konferens, alternativt med barnonkologiska centrum. Chansen för bot vid återfall är större för germinom än för icke-germinom (Adra et al., 2017; Murray et al., 2017).

Vid återfall kan standardcytostatikabehandling eller högdosbehandling med autologt stamcellsstöd övervägas, kompletterat med kirurgi och konsoliderande strålbehandling (Adra et al., 2017; Murray et al., 2017; Murray et al., 2015).

Platinabaserad cytostatikabehandling (Karbo-PEI och PEI) används i första hand.

Strålbehandling, och även rebestrålning kan vara aktuellt, där target, dos och teknik anpassas efter tumörlokalisation och tidigare behandling.

Nästa kapitel
12 Understödjande vård