Behandling av återfall
Kirurgi
Hög- och låggradiga gliom, reoperation
Reoperation av gliom kräver en individuell bedömning. Faktorer som ska vägas in rör gliompatienters allmänna prognos såsom ålder, funktionsstatus och tid från primärkirurgi, men även möjligheten till radikalitet, såsom tumörstorlek, närhet till funktionsbärande områden och central eller multifokal växt. Underförstått vid all sekundärkirurgi är att det postoperativt finns ytterligare onkologisk behandling att tillgå 133147148. Vid återfall sker remittering inte enligt SVF men ledtiderna bör vara liknande.
Strålbehandling
Rekommendationer
Strålbehandling kan ges om patienten inte fått strålbehandling i primärt. Strålbehandling ges då enligt riktlinjer för primärbehandling, beroende på allmäntillstånd.
Rebestrålning kan övervägas för utvalda patienter som tidigare behandlats, särskilt om det gått en längre tid (minst sex månader) sedan den första strålbehandlingen och övriga behandlingsmöjligheter är uttömda. Patienten bör vara i gott allmäntillstånd och tumörutbredningen begränsad. Konsekvenserna vid komplikationer i form av radionekros i efterförloppet måste beaktas och särskild hänsyn tas till känsliga strukturer.
Rebestrålning kan genomföras med linjäraccelerator, med gammakniv eller med protoner och behandlingen kan ges som fraktionerad, hypofraktionerad eller singelfraktion. Vid större tumörvolym än 6 cm³ bör behandlingen fraktioneras. En vanlig hypofraktionerad regim är 3–3,4 Gy x 10 till slutdos 30–34. Stråldosen bestäms individuellt beroende på tidigare given strålbehandling och lokalisation. Marginal från GTV till CTV bör vara mindre än vid primärbehandling (inte > 5 mm). 100 Gy EQD2 bör inte överstigas.
Det terapeutiska värdet av rebestrålning är inte tydligt klarlagt 149150151152153154155156157158159. I studier där rebestrålning ensamt undersökts rapporteras en total responsfrekvens på 22–68 % 151153154158 men det är inte klart dokumenterat vilka responskriterier som använts. I de största av rebestrålningsstudierna ses relativt lång medianöverlevnad efter behandling jämfört med historiska data (8–11 månader jämfört med 6 månader) 149152. Dessa studier är dock retrospektiva genomgångar, med tydligt selektionsbias (en stor del av de patienter som inkluderats i rebestrålningsstudier har liten tumörvolym) och en varierande andel av patienterna har också fått annan behandling efter progression. En stor italiensk retrospektiv studie visar liknande överlevnad, men bättre överlevnad vid längre tid till återfall, låggradig histologi, högre stråldos och kombination med kirurgi eller medicinsk behandling 160. Det finns prospektiva data som visar genomsnittlig progressionsfri överlevnad på 2,8 månader och total överlevnad på 7,0 månader i en studie som omfattade 31 patienter. Data från denna studie talar för sämre resultat vid större tumörvolym och man får räkna med en betydande risk för toxicitet inklusive strålnekros (radionekros) 161. Stereotaktisk strålbehandling med engångsfraktion med gammakniv eller linjäraccelerator är en användbar modalitet för återfall med liten volym 150155. Fraktionerad stereotaktisk behandling är ett alternativ, beroende på targetvolym och riskorgan. Stråldoser och marginaler baserar sig på tidigare strålbehandling, tid sedan tidigare behandling och riskorgantolerans 162163164165.
Medicinsk behandling
Astrocytära och oligodendrogliala tumörer
Rekommendationer
För patienter med astrocytära tumörer som inte tidigare fått cytostatika är temozolomid förstahandsalternativ. För patienter med oligodendrogliala tumörer är PCV förstahandsvalet.
Förnyad temozolomidbehandling kan vara aktuellt för patienter med glioblastom, som tidigare behandlats med temozolomid, särskilt om återfallet kommer senare än sex månader efter tidigare avslutad temozlomidbehandling och patientens tumör är MGMT-promotormetylerad.
Vid progress på temozolomid kan behandling med lomustin övervägas för patienter i gott allmäntillstånd.
Det vetenskapliga underlaget för cytostatikabehandling vid återfall i gliom är generellt som bäst måttligt.
Lomustine i singelterapi är ett enkelt och vältolererat alternativ till PCV och har under senare år accepterats som jämförelsearm i randomiserade studier. Lomustin rekommenderas allt oftare som standardbehandling efter temozolomid, trots avsaknad av randomiserade studier. PCV kan också övervägas.
Bevacizumab är inte registrerat för glioblastom i EU men används på många ställen i världen som förstahandsalternativ vid återfall. I initiala studier kombinerades bevacizumab med irinotekan, och i senare studier har kombinationen bevacizumab-lomustin använts, särskilt för patienter med uttalade symtom. En fas III-studie visade en förlängning av progressionsfri överlevnad på 2,7 månader men ingen överlevnadsvinst för kombinationen bevacizumab + lomustin jämfört med lomustin i singelterapi vid glioblastom. En viss förbättring avseende livskvaliteten noterades jämfört med kontrollgruppen.
Återstart av TTFields vid återfall rekommenderas inte.
Patienter med BRAF-mutation, till exempel epiteloitt glioblastom och pleomorft xantoastrocytom grad 2 och 3, har enligt fallrapporter rapporterats ha nytta av behandling med BRAF- och MEK-hämmare men läkemedlen saknar godkänd indikation för dessa diagnoser.
Ependymom
Rekommendationer
Vid återfall görs förnyad stadieindelning med MRT av hjärna och spinalkanal samt (om patienten inte tidigare fått strålbehandling) likvorcytologi.
Vid återfall ska i första hand förnyad kirurgi övervägas. Om strålbehandling inte givits tidigare, eller givits mot annan lokal, rekommenderas det, enligt kapitel 11 Primärbehandling. Rebestrålning kan övervägas.
Medicinsk behandling kan vara aktuell då möjligheterna till kirurgi och strålbehandling är uttömda. Om möjligt bör patienten erbjudas inklusion i klinisk prövning.
Det finns viss evidens för att förnyad strålbehandling kan vara av värde i återfallssituationen, sannolikt är värdet större vid inkomplett resektion 166.
Det finns svag evidens för medicinsk behandling av ependymom 717274167. I dagsläget finns inga internationella behandlingsriktlinjer som differentierar behandlingen på grundval av 2021 års WHO-klassifikation.
Fas II-studier och retrospektiva genomgångar har visat vissa effekter av cytostatika, ofta med låg responsrat och en något större andel stabil sjukdom. Data finns bland annat för temozolomid, platinainnehållande regimer och lomustin/PCV 168. Peroralt etoposid i dosering 50 mg/m2 dag 1–21 i 5-veckorscykler har rapporterats i små studier av spinala ependymom med god tolerans och tecken till respons 168169170171172173. Respons har dock inte alltid inneburit förlängd progressionsfri eller total överlevnad.
Uttryck av ERBB2/ERBB4 har påvisats hos 75 % av ependymom hos barn, och lapatinib gav stabilisering av sjukdomen i en fas I-studie 174175. En fas II-studie med lapatinib och dostät temozolomid har visat lovande resultat med 16 % objektiva responser i en studiepopulation med blandade ependymom 176.
Även bevacizumab har använts vid återfall i ependymom. En liten serie med patienter med återfall i ependymom som behandlades med bevacizumab visade lovande respons 177. För patienter med neurofibromatos typ 2 och spinala ependymom har man kunnat se tumörkrympning och symtomförbättring särskilt vid tumörer med cystisk komponent 177178179.
Kombination av bevacizumab och lapatinib för barn med återfall i ependymom visade sig dock ineffektiv 180.
Medulloblastom
Rekommendationer
Vid återfall görs förnyad stadieindelning med MRT hjärna och helrygg, likvorcytologi samt DT torax-buk.
Förnyad kirurgi bör övervägas vid lokaliserat, kirurgiskt åtkomligt återfall. Rebestrålning kan övervägas, framför allt med stereotaktisk teknik vid mindre återfall.
Vid multifokal/disseminerad sjukdom kan i första hand medicinsk behandling övervägas. Temozolomid i konventionell dosering, platinumpreparat, etoposid, cyklofosfamid, metotrextat, vinkristin och bevacizumab är preparat som kan användas, eventuellt i kombination.
För patienter med aktiverad SHH kan behandling med vismodegib övervägas.
Majoriteten av återfallen vid medulloblastom uppkommer i primärtumörområdet 97181 men det förekommer även återfall i hela det kraniospinala rummet och extrakraniellt, framför allt i form av skelettmetastaser. Det finns inga prospektiva studier att tillgå vid återfallsbehandling och retrospektiva data är spretiga. Valet av behandling vid återfall styrs ofta av var det sitter och hur omfattande det är.
Förnyad kirurgi bör övervägas om återfallet sitter åtkomligt och patienten är i skick för att genomgå operation 94. Operation för symtomlindring till exempel medullakompression av intraspinal metastas kan också övervägas.
Rebestrålning kan övervägas, framför allt vid mindre återfall som är åtkomliga för stereotaktisk strålbehandling 182183.
Behandling med cytostatika kan övervägas för patient i gott funktionsstatus och multifokal/disseminerad sjukdom. Många olika cytostatika har använts historiskt, men det finns inga jämförande studier utan data baseras på fallbeskrivningar och enskilda institutioners behandlingsserier. Använda regimer som visat effekt vid medulloblastom är bland annat platinum-etoposid, cisplatin-cyklofosfamid-etoposid, metotrexat-prokarbazin-vinkristin-prednison, avastin 184 och singel temozolomid 185.
Det finns en publicerad retrospektiv studie med högdoscytostatikabehandling och autolog stamcellstransplantation som visat förlängd överlevnad vid återfall i medulloblastom hos vuxna 186. Övriga data om denna behandling baseras på små fallserier och enstaka patienter. På grund av toxicitet och låg grad av evidens bör endast mycket noggrant utvalda patienter övervägas för denna behandling.
För medulloblastom med aktiverad SHH har en fas II-studie med vismodegib, liksom fallbeskrivningar, visat lovande resultat för vuxna patienter i återfallssituation, varför sådan behandling kan övervägas vid aktiverad SHH 187. Studier pågår också med combination av hedgehog-hämmare och cytostatika. Andra typer av målriktad behandling har föreslagits, baserat på återkomande molekylära avvikelser i undergrupperna men publicerade kliniska studier föreligger inte.
För vuxna patienter upp till 19 år kan inklusion i studien MEMMAT (Metronomic and Targeted Anti-angiogenesis Therapy for Children With Recurrent/Progressive Medulloblastoma) vara ett alternativ (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01356290).
Germinalcellstumörer
Rekommendationer
Vid återfall ska alla patienter genomgå förnyad bedömning och stadieindelning med kraniospinal MRT och likvorcytologi, samt analys av tumörmarkörer (HCG och AFP) i serum och likvor 109.
Behandlingen kan fortfarande ha en kurativ intention, varför behandlingsmöjligheterna bör övervägas noga 109. Patienterna bör diskuteras, om möjligt på nationell konferens, alternativt med barnonkologiska centrum. Chansen för bot vid återfall är större för germinom än för icke-germinom 112.
Förnyad kirurgi bör övervägas vid misstanke om teratomkomponent, liksom vid negativa/oklara markörer 188.
Vid återfall i germinom kan standardcytostatikabehandling, följt av strålbehandling eller högdosbehandling med autologt stamcellsstöd övervägas, och ger hög chans till bot. Vid icke-germinom verkar standardcytostatikabehandling följt av både högdosbehandling och strålbehandling behövas för att bot ska vara möjligt 109.
Platinabaserad cytostatikabehandling (Karbo-EI och PEI) används i första hand.
Strålbehandling, och även rebestrålning kan vara aktuellt, där target, dos och teknik anpassas efter tumörlokalisation och tidigare behandling.
Meningeom
Rekommendationer
Kirurgi bör alltid övervägas som förstahandsalternativ. Man bör om möjligt försöka avlägsna hela tumören. Komplikationsrisken är större vid reoperation.
För strålbehandling vid återfall i icke tidigare strålbehandlat meningeom, se kapitel 12.
Det finns i dagsläget inga positiva randomiserade kontrollerade studier avseende systemisk behandling vid meningeom 117. Nedan återges en kort sammanfattning av kunskapsläget. All medicinsk/systemisk behandling vid meningeom får i dagsläget anses vara experimentell och bör i förekommande fall helst utföras inom ramen för studier.
Flera systemiska behandlingsregimer har utvärderats vid meningeom grad 1 där kirurgi och/eller strålbehandling inte haft tillräcklig effekt eller inte bedömts vara rimliga behandlingsalternativ. Retrospektiva och singel-arm-fas-II-studier av cytostatika (hydroxyurea, temozolomide, irinotekan), somatostatinanaloger (Sandostatin LAR, Pasireotide LAR) och proteinkinashämmare (imatinib, erlotinib, gefitinib) har varit utan relevant effekt. Antiprogesteron (Mifepriston) har prövats vid icke-resekterbart meningeom i en prospektiv randomiserad fas III-studie utan påvisad effekt 189.
Fallrapporter finns om partiell respons vid molekylärbiologiskt riktade behandlingar men tillräcklig evidens för generell rekommendation saknas.
Även vid meningeom grad 2 och 3 är studier avseende systemisk behandling få, små och oftast retrospektiva. Cystostatika, somatostatinanaloger och flera prövade proteinkinashämmare har varit utan signifikant effekt.
Angiogeneshämmare har visat försiktigt lovande resultat, dock endast i okontrollerade studier. En reviewartikel från 2018 190 sammanställde resultat från 5 retrospektiva studier, två prospektiva studier samt fyra fallrapporter av VEGFR-hämmaren bevacizumab vid behandlingsrefraktära meningeom. Konklusionen var att bevacizumab kunde ge tillfällig tumörkontroll i vissa situationer (behandlingsrefraktär/höggradigtumör, multipla meningeom eller strålinducerade meningeom). En liten retrospektiv studie avseende radiologisk respons vid systemisk behandling av återfall i meningeom grad 2 och 3 191 visade minskad tillväxthastighet av såväl tumörstorlek som omgivande peritumoralt ödem vid behandling med bevacizumab. Dock observerades en ökad tillväxttakt efter avslutande av bevacizumab där risk för reboundeffekt inte kan uteslutas.
Utifrån dagens evidensläge ingår bevacizumab inte i behandlingsalgoritmen vid meningeom, men kan övervägas i symtomlindrande och kortisonsparande syfte på motsvarande sätt som vid gliom.
Majoriteten av meningeom uttrycker somatostatinreceptorer (SSTR) och då särskilt SSTR2. Detta utnyttjas ibland genom SSTR-riktad PET-undersökning med 68Ga-DOTATATE/DOTATOC för kartläggning av tumörutbredning inför kirurgi och/eller strålbehandling. SSTR-riktad behandling med somatostatinanaloger (SSA) har prövats vid meningeom i små studier med varierande resultat, ingen grund finns för generell rekommendation.
SSTR-riktad radionuklidterapi 192 (PRRT, peptide receptor radionuclide therapy) med beta-emitterare (oftast 177-Lutetium, 177Lu, eller 90-Yttrium, 90Y) har visat lovande resultat i fallrapporter och mindre retrospektiva studier 191 vid progredierande eller återfall i meningeom där annan behandling inte bedömts möjlig, vilket motiverar fortsatta forskningsinsatser.