Akut Promyelocytleukemi (APL)

CNS-profylax rekommenderas till de patienter som haft en CNS-blödning i samband med diagnos eller induktionsbehandling eftersom risken för CNS-recidiv är ökad för dessa patienter 9851e7f6-ea40-419a-9e5f-8ff826432a3a9411518573577. Intratekala trippelinjektioner (ITT) ges efter uppnådd CR.

Figur 11. Induktionsbehandling vid APL (vid högrisk-APL ges en förbehandling med 2 doser idarubicin)

Tabell 17. Induktion (8 veckor + ev. förbehandling)

Tabell 18. Vid högrisk-APL (LPK >10 x 10⁹/L)
4 dagars förbehandling före start av ATO (ATO startas efter avslutad förbehandling på dag 1 i induktionen).

Figur 12. Konsolidering 1–3 vid APL

Tabell 19. Konsolidering 1, 2 och 3 (ny konsolideringskur ges var 8:e vecka, d.v.s. dag 57 = dag 1 i nästa kur)

Detta innebär att under konsolidering 1–3 ges:

• Vecka 1 ATO i 5 dagar och vecka 2–4 ATO 2 dagar/vecka.
• Vecka 1–2 och vecka 5–6 ATRA dagligen.
• Vecka 7–8 behandlingsuppehåll.

För utvalda patienter, vilka har haft CNS blödning i samband med diagnos eller induktionbehandling rekommenderas CNS-profylax i form av intratekala trippelinjektioner (ITT). ITT = 12 mg metotrexat, 30 mg cytarabin och 10 mg prednisolonsuccinat intratekalt. Dessa ska ges EFTER uppnådd CR i form av 5 stycken ITT, förslagsvis dag 1 och dag 22 i konsolidering nr 1 och nr 2 samt dag 1 i konsolidering nr 3.

• Dag 1 i konsolidering 1, 2 och 3 ITT.
• Dag 22 i konsolidering 1 och 2 ITT.

Figur 13. Avlutande konsolidering vid APL

Tabell 20. Konsolidering 4. Påbörjas dag 57 räknat från start av konsolidering nr 3. Innehåller endast en ATRA-cykel.

Sammanfattningsvis omfattar behandlingen totalt 36 veckor (induktion = 8 veckor, konsolidering 1–3 = 24 veckor, konsolidering 4 = 4 veckor). Ingen underhållsbehandling ges. 

Efter avslutad APL-behandling rekommenderar vi BM-undersökning med morfologi, immunfenotypning och RT-qPCR för PML::RARA.

Koagulopati med risk för främst allvarliga blödningar men ibland även tromboser är vanligt vid APL. Risken är störst vid sjukdomsdebuten och i behandlingens inledningsskede, men finns under hela induktionsbehandlingsfasen fram till uppnådd CR. Vid koagulopati ska blodstatus och koagulationsstatus (PK, APTT, fibrinogen och TPK) kontrolleras 4 gånger varje dygn. Information om åtgärder för att förebygga och behandla koagulopati, speciellt blödningar, finns i avsnitt 13.3 Akut omhändertagande vid misstanke om APL. Fibrinogenkoncentration i blod hos vuxen patient beräknas stiga med 0,3–0,5 g/L per gram givet fibrinogenkoncentrat (Riastap, Fibryga). Det är ofta rimligt att ge 2 g fibrinogenkoncentrat åt gången och följa prover tätt då fibrinogen konsumeras fort vid APL.

APL-differentieringssyndrom (DS) kan uppträda vid behandling med såväl ATRA som ATO. Incidensen av DS är 2–27 % i olika studier. Den stora variationen kan delvis förklaras av olikheter i definitionen av DS daa2bbc4-9cff-4c07-9c8b-edc23148f98095. Det är viktigt att tidigt uppmärksamma DS. Typiska symtom och fynd är dyspné, lunginfiltrat, feber, snabb viktuppgång, pleura- eller perikardvätska, hypotension och/eller njursvikt. Patienter med 4 eller fler symtom/fynd enligt ovan bedöms ha svår DS, 2–3 symtom/fynd bedöms som måttlig DS. Ett enda symtom/fynd anses inte tillräckligt för att ställa diagnosen DS.

Vid APL med LPK > 5 x 10⁹/L som behandlas med ATRA + ATO rekommenderas DS-profylax i form av prednisolon 0,5 mg/kg p.o. dagligen dag 1–21 daa2bbc4-9cff-4c07-9c8b-edc23148f980958253173577. Vid tecken på DS bör man starta behandling med hög dos glukokortikoider i.v. (Betapred 10 mg x 2 i.v. eller dexametason 10 mg x 2 i.v.) samt ge diuretika i.v. vid behov. Glukokortikoider ges till dess symtomen/fynden gått i regress och alltid i minst 3 dagar. Nedtrappning sker försiktigt. Om patienten har svår DS bör ATO och ATRA tillfälligt sättas ut. ATRA + ATO återinsätts när de akuta symtomen klingat av. De ges då i halv dos i 4 dygn och därefter i full dos. Uttrappning av steroider som givits p.g.a. manifest DS bör göras med försiktighet eftersom en sekundär episod av DS kan inträffa 2–3 veckor efter induktionsstarten. Differentieringssyndrom förekommer inte vid konsolideringsbehandling av APL.

En känd biverkan vid behandling med ATRA är pseudotumor cerebri. Tillståndet karaktäriseras av huvudvärk, illamående, kräkningar, dimsyn och staspapill. Avbryt ATRA temporärt och ge behandling med opiater och osmotiska diuretika (Diamox). Patienter som drabbats av pseudotumor cerebri ska ges reducerad dos ATRA 25 mg/m² p.o. delat på 2 doser dagligen. Den reducerade dosen används under hela den fortsatta behandlingen d4baa2bf-4f15-4eec-bc00-bb767d9a810c968253273577d6c5ceeb-2feb-4def-924a-dab83276e260978253273577. Ett observandum är att ATRA kan interagera med CYP3A-hämmare med ökad effekt av ATRA, vilket kan innebära ökad risk för pseudotumor cerebri.

Stigande LPK under induktion kan förväntas hos cirka 50 % av de patienter som behandlas med ATRA + ATO utan tillägg av cytostatika. LPK bör inledningsvis följas i samband med kontroller för koagulopati (dvs 4 ggr/dygn). Om LPK initialt är eller stiger till > 5 x 10⁹/L rekommenderas start av hydroxyurea (HU) 500 mg 1 x 4. Om LPK fortsätter att stiga ska man öka hydroxyurea-dosen (t.ex. 1000 mg x 6). Om LPK stiger till > 30 x 10⁹/L trots hydroxyureabehandling kan enstaka dos(er) av cytarabin (1000 mg/m² i.v. på 2 timmar) eller idarubicin (12 mg/m²) övervägas. Vid problem konsultera regional AML-ansvarig eller medlemmar i svenska AML-gruppens arbetsgrupp för APL (Vladimir Lazarevic, Lovisa Wennström, Sören Lehmann, Anna Robelius).

Om bilirubin, ASAT, ALAT eller ALP stiger till över 5 ggr det övre referensvärdet ska ATO seponeras. Om levertoxiciteten kvarstår ska även ATRA seponeras.

När bilirubin, transaminaser och/eller ALP sjunkit under 4 ggr det övre referensvärdet kan ATRA och ATO återinsättas i 50 % av den senast givna dosen. Om levervärdena är fortsatt stabila kan man efter 7 dagar titrera upp till 100 % dos. Leverstatus bör följas tätt under hela ATO-behandlingen. Svår hepatotoxicitet (grad 3–4) vid ATRA + ATO-behandling är betydligt vanligare i samband med induktionsbehandling än vid konsolideringar.

ATO (Trisenox) ges som i.v. infusion på 2 timmar och blandas med 5 % glukos eller 0,9 % NaCl. Infusionstiden kan förlängas till 4 timmar vid vasomotorisk reaktion. Observera att ATO ska ges som ensam i.v. infusion. Central venös infart är inte nödvändig för själva infusionen. ATO seponeras tillfälligt i händelse av svår DS, QTc-förlängning eller levertoxicitet enligt ovan. ATO seponeras definitivt i händelse av allvarliga arytmier eller allvarlig neurologisk toxicitet.

Förlängning av QTc-tiden är vanligt vid behandling med ATO. I MRC-studien där ATO + ATRA gavs till patienter med låg- och intermediärrisk-APL drabbades 16 % av förlängd QTc, men det förekom ingen ökad arytmifrekvens 0110d7e8-18e3-453d-958a-96e7e93e54c3818253673577. I en annan studie med ATO där fler äldre patienter inkluderades, varav 30 % hade kardiell samsjuklighet, drabbades 62 % av förlängd QTc, och 28 % fick så lång QTc (> 500 msek ) att ATO tillfälligt fick seponeras e5d42bdc-9463-4365-b2e5-7cc03d5c760e988253673577. En patient fick ventrikeltakykardi som hävdes och ATO-behandlingen kunde senare fortsätta.

Vid ATO-behandling ska QTc beräknas enligt Sagie-Fridericia- eller Hodges-metoderna. Korrigering enligt Bazett-metoden har visats ge onödiga avbrott i ATO-behandlingen då metoden ofta överskattar QTc-tiden i patientgruppen. Bazett-metoden rekommenderas därför inte. Om EKG-programmets beräkning för QTc ska kunna användas måste hjärtfrekvensen vara 60 90 slag/minut. Vid snabbare och långsammare frekvenser, vid U-våg eller vid dubbelpucklig T-våg bör man inte lita på EKG-programmets beräkning. QTc-tid > 450 msek hos män respektive > 460 msek hos kvinnor bedöms som förlängd. Bra länkar för hjälp med beräkning av QTc finns på www.psykofarmakologi.dk och verktyg.internetmedicin.se/kalkylatorer/qtc.

Elektrolyter ska alltid hållas inom övre delen av sina referensområden. Observera att många läkemedel förlänger QTc-tiden, bl.a. antiemetika, antibiotika, antimykotika, antidepressiva och antiarytmika. Kontrollera i FASS.

Särskild försiktighet ska iakttas i de fall patienten måste använda läkemedel som sänker elektrolytnivåerna (diuretika, antimykotika etc.). Patienter bör uppmärksammas på att alltid meddela medicinförändringar under hela behandlingstiden med ATO.

Djup långvarig neutropeni är ett mindre problem vid APL-behandling jämfört med vid övrig AML-behandling och därför föreligger inte samma behov av infektionsprofylax. Patienter med cortison p.g.a. DS eller DS-profylax kan behöva profylax mot svampinfektion. Flukonazol är ett mindre lämpligt preparat då det inhiberar CYP3A4 och CYP2C9 och därmed påverkar metaboliseringen av ATRA med ökad risk för pseudotumor cerebri e6b2bbeb-4181-43a7-8a76-e6b0aa71627e99115191735770568206b-ac09-4a1f-8ff5-b33fcc077e1d10011519173577. Flukonazol ger även QTc-tidsförlängning vilket kan försvåra ATO-behandling. Isavukonazol ter sig som ett lämpligare val av svampprofylax i denna situation. PC-proyfylax till de patienter som under en längre tid för steroider kan övervägas enligt lokal rutin.

Allvarlig neurologisk toxicitet är en kontraindikation för ATO enligt tidigare (avsnitt 13.6.6). Många patienter drabbas dock tilltagande av perifer neuropati under och efter konsolideringar med ATO. Risken att drabbas är relaterat till ATO-dos och patientens vikt, övervikt af1bfcbc-7b07-48b9-b784-1409bf11b06410117633773577. Vid neuropati och behov av dosreduktion konsultera gärna medlemmar i svenska AML-gruppens arbetsgrupp för APL (Vladimir Lazarevic, Lovisa Wennström, Sören Lehmann, Anna Robelius).

Remission vid APL bedöms som vid övrig AML utifrån morfologiska kriterier. CR uppnås vanligen mellan dag 30 och 60 efter insatt ATRA-behandling. En första benmärgsundersökning görs efter 4 veckors behandling (dag 28). Om CR då inte uppnåtts, rekommenderar vi veckovisa benmärgsundersökningar tills CR är uppnådd. Om CR inte har uppnåtts efter dag 60 rekommenderas kontakt med nationellt eller regionalt APL/AML-ansvarig.

Observera att vid induktionsbehandling med ATRA + ATO fortsätter man med ATO under det att ATRA avslutas när CR uppnåtts.

Först efter helt avslutad konsolideringsbehandling ska MRD med RT-PCR-evaluering utföras och dokumenteras (+++). Provmaterialet vid all MRD-uppföljning vid APL bör tas från benmärg (++). Om patienten är RT-qPCR-negativ efter avslutad konsolidering behövs i enlighet med ELN-riktlinjerna ingen ytterligare MRD-monitorering, detta gäller även för högrisk-APL förutsatt ATRA/ATO-behandling 896aa423-066d-49cd-b0bc-09b1b4ffdf8f468253873577. 

Om patienten är RT-qPCR-positiv efter avslutad konsolidering ska detta bekräftas med ytterligare ett prov. MRD-positivitet vid avslutad behandling (vilket ses hos 0–2,6 % av ATRA/ATO-behandlade patienter) betraktas som en varning snarare än ett definitivt behandlingsmisslyckande eftersom stabil, låggradig MRD kan kvarstå övergående hos vissa patienter vilka behandlats med ATRA/ATO-baserade regimer 896aa423-066d-49cd-b0bc-09b1b4ffdf8f468253873577. Hos dessa patienter rekommenderas regelbunden övervakning var 3:e månad i 1 år och därefter var 6:e månad under 2 år för att dokumentera stabilitet. Vid stigande MRD, eller fortsatt MRD-positivitet efter 3 år – kontakta din lokala APL-representant.

Högriskpatienter som av någon anledning ej erhållit arsenikbaserad behandling rekommenderas fortsatt MRD-kontroll var 3:e månad i 1 år och var 6:e månad i ytterligare 2 år. 

Observera att RT-PCR-metodernas känslighet kan skilja sig åt mellan olika laboratorier.

Erfarenheten av relapsbehandling efter ATRA + ATO är mycket begränsad, varför vi i dessa fall rekommenderar kontakt med regional eller nationellt AML-ansvarig. I första hand bör dock behandling med ATRA + cytostatika av typ AIDA ges.

Hos patienter med APL-relaps ska man i en andra remission eftersträva antingen auto- eller allo-hSCT beroende på patientens MRD-status vid uppnådd andra remission, se avsnitt 13.8.3. 

Tabell 21. Reinduktion

Benmärgskontroll rekommenderas dag 21 och därefter 1 gång per vecka.

Konsolidering
Dag 1–5, 8–12, 15–19, 22–26 och 29–33: ATO 0,15 mg/kg/dag i.v. (4 tim.) totalt 25 doser (5 veckor) med start 3 veckor efter första ATO-cykeln (reinduktionen). Därefter kontroll av benmärg och RT-PCR-status. 
Parallellt ges it-profylax med metotrexat 12 mg vid totalt 6 tillfällen.  

Tabell 22. Konsolidering

Patienter som uppnått morfologisk CR men är RT-PCR-positiva efter 2 cykler ATO alternativt 2 kurer enligt AIDA är kandidater för allo-hSCT (+).

Tabell 23. En ytterligare konsolidering ges enligt nedan följt av allo-hSCT

Patienter som uppnått morfologisk CR och är RT-PCR-negativa efter 2 cykler ATO alternativt 2 kurer enligt AIDA är kandidater för auto-hSCT (++).

Tabell 24. Konsolidering ges då enligt följande som mobilisering inför stamcellsskörd

En RT-PCR-positiv patient som blir RT-PCR-negativ efter konsolidering med ATRA + cytostatikabehandling förblir ändå kandidat för allo-hSCT.

RT-PCR-status efter 2 reinduktionsbehandlingar avgör alltså valet av konsolideringsbehandling! Om ingen lämplig donator finns utförs auto-hSCT på patienten i morfologisk CR även om hen är RT-PCR-positiv.

För patienter med hög ålder eller annan kontraindikation för allo-hSCT eller intensiv cytostatikabehandling bör man överväga antingen AIDA-protokollet för låg- och intermediärrisk-APL (kontrollarmen i Lo Cocos-studien) eller 2 cykler ATO som ovan oavsett om primärbehandlingen varit med eller utan ATO. Om patienten är i morfologisk remission efter detta ges konsolidering enligt AIDA eller upprepade kurer ATO. Patienter som behandlats med endast ATO vid relaps utan efterföljande transplantation uppvisar en långtidsöverlevnad på strax över 50 % dab30d05-08d9-4ec5-8859-3f12aee583721028254173577.