Till sidinnehåll

Akut Promyelocytleukemi (APL)

Rekommendation

  • Samtliga patienter med konstaterad t(15;17)(q24;q21)/PML::RARA bör erbjudas remissionssyftande behandling. Hög ålder är ingen kontraindikation då behandlingsalternativ med rimlig toxicitet finns tillgängliga. (+++)
13.1

Riskgruppsindelning

APL skiljer sig från övriga AML-subtyper, dels patogenetiskt genom förekomsten av fusionsgenen PML::RARA som kodar fusionsproteinet PML::RARA, dels genom att behandlingsresultaten har genomgått en dramatisk förbättring under de senaste decennierna. Förbättringen sammanhänger med introduktionen av all-trans-retinoic acid (ATRA) och arseniktrioxid (ATO) vid behandling av APL. 

Valet av initial behandling styrs av riskgrupp. Enligt den gällande riskindelningen vid APL indelas patienterna enligt följande (”Sanz risk”): 

  • Låg risk: LPK ≤10 x 109/L; TPK >40 x 109/L
  • Intermediär risk: LPK ≤10 x 109/L; TPK <40 x 109/L
  • Hög risk: LPK >10 x 109/L oavsett TPK

Denna riskindelning har i huvudsak förlorat sin relevans i ATO-eran eftersom låg- och intermediärrisktyperna nu nästan alltid hanteras som en grupp. Den gamla indelningen i tre riskgrupper är dock fortfarande i bruk och har därför använts i detta vårdprogram. En framtida riskindelning kommer sannolikt att separera APL i två grupper: låg risk (även benämnd standardrisk) och hög risk.

Beträffande handläggning av APL som diagnostiseras under graviditet, se avsnitt 15.5.

13.2

Hög tidig dödlighet vid APL

På grund av den initialt höga mortaliteten i framför allt blödningar ska patienten handläggas som ett akut medicinskt tillstånd så snart diagnosen APL misstänks. Eftersom behandlingsresultaten har förbättrats dramatiskt vid APL är nu ”tidig död” den dominerande dödsorsaken. I det svenska populationsbaserade registermaterialet är akutmortaliteten (död inom 30 dagar från diagnos) 11 % för patienter under 60 år (7 % under 40 år) respektive 30 % för patienter över 60 år. PETHEMA-gruppen visade, i ett mer selekterat material, att minst 3 % av alla APL-patienter dör av blödning innan behandlingen har hunnit startas och ytterligare 2 % under första behandlingsveckan 95. Detta illustrerar vikten av tidigt insatta åtgärder för att normalisera koagulopatin, framför allt genom trombocyttransfusioner och fibrinogenkoncentrat alternativt plasma, samtidigt som en APL-specifik behandling startas (++). Patienter med leukocytos löper högst risk för komplikationer, främst p.g.a. koagulopati. 

För att värdera risken för tidig död vid APL, har vi tagit fram ett risk score baserat på svenska registerdata 1997-2020 vilket sedan är validerat i en portugisisk APL-kohort från 2005-2019 96. Detta score bygger på LPK- och TPK-värden samt patientens ålder och delar in patienterna i en låg-risk, en hög risk och en mycket hög riskgrupp vilket representerar en risk för tidig död på <10 %, 10-30 % respektive >30 %. För att beräkna detta score kan nedanstående figur användas, alternativt en kalkylator på följande länk apl-early-death.shinyapps.io/risk-score. OBSERVERA att alla APL patienter skall behandlas som ”medical emergency” enligt avsnitt 13.3 nedan (Akut omhändertagande vid misstanke om APL) oavsett riskgrupp i detta score. Man kan dock använda detta score som en vägledning för att identifiera patienter med extra hög risk för tidig död där en mer intensiv övervakning och extra aggressiva förebyggande åtgärder kan vara indicerade. 

imagean5xb.png

13.3

Akut omhändertagande vid misstanke om APL

Rekommendationer

  • Patienten bör snarast möjligt remitteras till en hematologisk enhet med tillgång till hematologjour dygnet runt, se även avsnitt 25.1 Remissionssyftande behandling av AML. Vid behov bör intensivvårdsavdelning kontaktas.
  • Vid minsta kliniska misstanke om APL ska behandling med ATRA (Vesanoid) startas (++++). Vesanoid finns som akutförpackning på alla större apotek och hematologienheter. När APL uteslutits kan ATRA-behandlingen avslutas och standardbehandling av AML med cytostatika inledas eller fortsätta.
  • Patienter med misstänkt APL med LPK >5 x 109/L ska, förutom ATRA (Vesanoid), omedelbart starta hydroxyurea (HU), se avsnitt 13.5.1 och avsnitt 13.6.4.
  • Tidiga insatser för att normalisera koagulopati kan vara livräddande. Behandling med fibrinogenkoncentrat (tex Riastap 2 g iv) skall ges med målvärde för fibrinogen >1,5 g/L (+++). Behandling med färskfrusen plasma föreslås med målvärde PK-INR <1,5. Koagulationsbehandling ska pågå tills alla tecken på koagulopati försvunnit.
  • Vid koagulopati kontrolleras blodstatus och koagulationsstatus (PK, APTT, fibrinogen TPK och LPK 4 gånger varje dygn.
  • TPK får under induktionsbehandlingsfasen aldrig ligga <30 x 109/L vilket säkrast uppnås via ett målvärde på >50 x 109/L så länge det finns tecken på koagulopati (+++).
  • Vid manifest koagulopati bör kontakt med intensivvårdsavdelning övervägas
  • Vi avråder från leukaferes (++).
  • Varken lågmolekylärt heparin eller fibrinolyshämmare har någon dokumenterad effekt vad gäller att förebygga APL-relaterad koagulopati (+).
  • Steroidbehandling med betapred/dexametason 10 mg x 2 i.v. ska omedelbart påbörjas vid misstanke om APL-differentieringssyndrom (DS) (++).
  • Differentieringssyndrom ska misstänkas vid dyspné, lunginfiltrat, feber, snabb viktuppgång, pleura- eller perikardvätska och njurinsufficiens i samband med ATRA- eller ATO-behandling. För detaljer, se avsnitt 13.6.
13.4

Behandlingsval – bakgrund

Rekommendation

Vi rekommenderar arseniktrioxid (ATO) i kombination med ATRA som första linjens behandling vid APL av låg- och intermediärrisktyp (LPK ≤10 x 109/L). Vid högrisk-APL (LPK >10 x 109/L) rekommenderas samma behandling med tillägg av en inledande förbehandling med idarubicin (+++).

Vårdprogrammets rekommendation om val av primärbehandling är främst baserad på två randomiserade studier som jämför ATRA + ATO med traditionell antracyklinbaserad APL-behandling 97. I bakgrunden finns även ett flertal fas II-studier och erfarenheterna av ATO vid relapsbehandling där ATO sedan en längre tid utgjort förstahandsvalet. 

Den första randomiserade cytostatikafria studien var en paneuropeisk studie av Le Coco et al. med ATRA + ATO vid låg- och intermediärrisk-APL. Den var utformad som en non-inferiority-studie där experimentarmen (ATRA + ATO) visade sig vara minst lika effektiv som den traditionella baserad på ATRA och idarubicin (AIDA) samtidigt som benmärgstoxicitet, infektionsinsjuknande och behov av sjukhusvård var mindre 97. Även event-free survival och totalöverlevnad har visat sig vara bättre med ATRA + ATO 98. 

År 2015 kom resultaten från den andra randomiserade studien, en engelsk MRC-studie, som visar liknande resultat med signifikant lägre återfallsfrekvens och bättre molekylärt svar med ATRA + ATO 99. I denna studie gavs ATO i huvudsak 2 gånger per vecka i stället för 5 dagar i veckan som i Lo Coco-protokollet. MRC:s ATO-schema innebär fördelar genom att det är enklare för patienten och ger mindre levertoxicitet, färre öppenvårdsbesök och lägre läkemedelskostnader. Vi baserar därför de nya svenska riktlinjerna för APL på MRC-protokollet. 

Observera att vi inte längre rekommenderar underhållsbehandling, till skillnad från äldre svenska vårdprogram.

Till skillnad från den paneuropeiska studien, som endast inkluderade låg- och intermediärrisk-APL, omfattade MRC-studien även högriskpatienter (LPK >10 x 109/L). Högriskpatienter i MRC-studien gavs gemtuzumab ozogamicin för att motverka leukocytos. Likvärdig effekt vid högrisk-APL kan sannolikt uppnås även med ett annat potent cytostatikum, företrädesvis ett antracyklinpreparat, vilket stöds av resultaten från en större australiensisk fas II-studie 100.

Den toxicitet man sett med ATO vid primärbehandling har dominerats av QTc-tidsförlängning och leverpåverkan. Kombinationen ATO + ATRA innebär också ökad risk för leukocytos och differentieringssyndrom. Vissa frågetecken kvarstår kring ATO-behandling av äldre och sköra patienter där det ännu finns relativt lite data. ATO-protokollen framstår dock som mindre toxiska än motsvarande cytostatikabaserade protokoll.

13.4.1

CNS-profylax

CNS-profylax rekommenderas till de patienter som haft en CNS-blödning i samband med diagnos eller induktionsbehandling eftersom risken för CNS-recidiv är ökad för dessa patienter 101. Intratekala trippelinjektioner (ITT) ges efter uppnådd CR.

13.5

Rekommenderade behandlingsregimer vid APL

Nedan har vi sammanfattat de behandlingsregimer som vi rekommenderar vid APL.

Figur 9. Sammanfattande rekommendation för behandling vid APL.

Rekommendation för behandling vid APL

13.5.1

Induktions- och konsolideringsbehandling vid APL, ATRA+ATO

Figur 10. Induktionsbehandling vid APL (vid högrisk-APL ges en förbehandling med 2 doser idarubicin).

Induktionsbehandling vid APL

Induktion (8 veckor + ev. förbehandling)

Dag 1 – uppnådd CR (max dag 60):

ATRA 45 mg/m2 peroralt delat på 2 doser dagligen (avrunda dos uppåt till jämnt 10 mg)

Dag 1–5:

ATO 0,30 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim)

Dag 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43, 46, 50 och 53:

ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim); d.v.s. 2 ggr/vecka under 7 veckor

Vid låg- och intermediärrisk och LPK 5-10 x 109/L vid behandlingsstart eller stigande till >5 x 109/L under induktionsbehandlingen

Vid LPK > 5 x 109/L

Hydrea enligt 13.6.4 (”Leukocytos vid ATO + ATRA”)

Prednison som DS-profylax enligt avsnitt 13.6.2 Differentieringssyndrom 

Även med profylax rekommenderas skärpt observans avseende symtom på differentieringssyndrom under hela induktionsbehandlingen

Vid högrisk-APL (LPK >10 x 109/L):  

4 dagars förbehandling före start av ATO (ATO startas efter avslutad förbehandling på dag 1 i induktionen). 

Förbehandlingens dag 1-4

 

ATRA (standarddos enligt ovan) dagligen 

Hydrea dagligen enligt 13.6.4 (”Leukocytos vid ATO+ATRA”)

Förbehandlingens dag 1 + 3

 

Idarubicin 12 mg/m2 i.v. x 1 (totalt 2 doser)

(Vid hög ålder/komorbiditet kan dosreduktion av idarubicin alternativt byte till cytarabin övervägas som förbehandling)

Exempel på behandlingsordning för idarubicin och ATO vid högrisk APL

Om idarubicin ges måndag (förbehandlingens dag 1) och onsdag (förbehandlingens dag 3) innebär det att ATO startas fredag (induktionens dag 1).

Figur 11. Konsolidering 1–3 vid APL 

imagelodji.png

Konsolidering 1, 2 och 3 (ny konsolideringskur ges var 8:e vecka, d.v.s. dag 57 = dag 1 i nästa kur)

Dag 1–14 ATRA 45 mg/m2 p.o. delat på 2 doser dagligen
Dag 29–42 ATRA 45 mg/m2 p.o. delat på 2 doser dagligen
Dag 1–5 ATO 0,30 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Dag 8, 11 ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Dag 15, 18 ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Dag 22, 25 ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)

Detta innebär att under konsolidering 1–3 ges:
Vecka 1 ATO i 5 dagar och vecka 2–4 ATO 2 dagar/vecka.
Vecka 1–2 och vecka 5–6 ATRA dagligen.
Vecka 7–8 behandlingsuppehåll.

För utvalda patienter, vilka har haft CNS blödning i samband med diagnos eller induktionbehandling rekommenderas CNS-profylax i form av intratekala trippelinjektioner (ITT). ITT = 12 mg metotrexate, 30 mg cytarabin och 10 mg prednisolonsuccinat intratekalt. Dessa ska ges EFTER uppnådd CR i form av 5 stycken ITT, förslagsvis dag 1 och dag 22 i konsolidering nr 1 och nr 2 samt dag 1 i konsolidering nr 3.

Dag 1 i konsolidering 1, 2 och 3 ITT
Dag 22 i konsolisering 1 och 2 ITT

Figur 12. Avlutande konsolidering vid APL

imagextiir.png

Konsolidering 4. Påbörjas dag 57 räknat från start av konsolidering nr 3. Innehåller endast en ATRA-cykel.
Dag 1–14 ATRA 45 mg/m2 p.o. delat på 2 doser dagligen
Dag 1–5 ATO 0,30 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Dag 8, 11 ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Dag 15, 18 ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Dag 22, 25 ATO 0,25 mg/kg i.v. x 1 (på 2 tim.)
Behandlingen avslutas efter dag 25 i 4:e konsolideringen.

Sammanfattningsvis omfattar behandlingen totalt 36 veckor (induktion = 8 veckor, konsolidering 1–3 = 24 veckor, konsolidering 4 = 4 veckor). Ingen underhållsbehandling ges.  

Efter avslutad APL-behandling rekommenderar vi BM-undersökning med morfologi, immunfenotypning och RT-qPCR för PML::RARA. 

13.6

Understödjande vård vid APL

13.6.1

Koagulopati

Koagulopati med risk för främst allvarliga blödningar men ibland även tromboser är vanligt vid APL. Risken är störst vid sjukdomsdebuten och i behandlingens inledningsskede, men finns under hela induktionsbehandlingsfasen fram till uppnådd CR. Vid koagulopati ska blodstatus och koagulationsstatus (PK, APTT, fibrinogen och TPK) kontrolleras 4 gånger varje dygn. Information om åtgärder för att förebygga och behandla koagulopati, speciellt blödningar, finns i avsnitt 13.3 Akut omhändertagande vid misstanke om APL. Fibrinogenkoncentration i blod hos vuxen patient beräknas stiga med 0,3-0,5 g/L per gram givet fibrinogenkoncentrat (Riastap, Fibryga). Det är ofta rimligt att ge 2 g fibrinogenkoncentrat åt gången och följa prover tätt då fibrinogen konsumeras fort vid APL.

13.6.2

Differentieringssyndrom

APL-differentieringssyndrom (DS) kan uppträda vid behandling med såväl ATRA som ATO. Incidensen av DS är 2–27 % i olika studier. Den stora variationen kan delvis förklaras av olikheter i definitionen av DS 102. Det är viktigt att tidigt uppmärksamma DS. Typiska symtom och fynd är dyspné, lunginfiltrat, feber, snabb viktuppgång, pleura- eller perikardvätska, hypotension och/eller njursvikt. Patienter med 4 eller fler symtom/fynd enligt ovan bedöms ha svår DS, 2–3 symtom/fynd bedöms som måttlig DS. Ett enda symtom/fynd anses inte tillräckligt för att ställa diagnosen DS. 

Vid APL med LPK >5 x 109/L som behandlas med ATRA + ATO rekommenderas DS-profylax i form av prednison 0,5 mg/kg p.o. dagligen dag 1-21 102. Vid tecken på DS bör man starta behandling med hög dos glukokortikoider i.v. (Betapred 10 mg x 2 i.v. eller dexametason 10 mg x 2 i.v.) samt ge diuretika i.v. vid behov. Glukokortikoider ges till dess symtomen/fynden gått i regress och alltid i minst 3 dagar. Nedtrappning sker försiktigt. Om patienten har svår DS bör ATO och ATRA tillfälligt sättas ut. ATRA + ATO återinsätts när de akuta symtomen klingat av. De ges då i halv dos i 4 dygn och därefter i full dos. Uttrappning av steroider som givits p.g.a. manifest DS bör göras med försiktighet eftersom en sekundär episod av DS kan inträffa 2–3 veckor efter induktionsstarten. Differentieringssyndrom förekommer inte vid konsolideringsbehandling av APL.

13.6.3

Pseudotumor cerebri

En känd biverkan vid behandling med ATRA är pseudotumor cerebri. Tillståndet karaktäriseras av huvudvärk, illamående, kräkningar, dimsyn och staspapill. Avbryt ATRA temporärt och ge behandling med opiater och osmotiska diuretika (Diamox). Patienter som drabbats av pseudotumor cerebri ska ges reducerad dos ATRA 25 mg/m2 p.o. delat på 2 doser dagligen. Den reducerade dosen används under hela den fortsatta behandlingen 103104. Ett observandum är att ATRA kan interagera med CYP3A-hämmare med ökad effekt av ATRA, vilket kan innebära ökad risk för pseudotumor cerebri.

13.6.4

Leukocytos vid ATO + ATRA

Stigande LPK under induktion kan förväntas hos cirka 50 % av de patienter som behandlas med ATRA + ATO utan tillägg av cytostatika. LPK bör inledningsvis följas i samband med kontroller för koagulopati (dvs 4 ggr/dygn). Om LPK initialt är eller stiger till >5 x 109/L rekommenderas start av hydroxyurea (HU) 500 mg 1 x 4. Om LPK fortsätter att stiga ska man öka hydroxyurea-dosen (t.ex. 1000 mg x 6). Om LPK stiger till >30 x 109/L trots hydroxyureabehandling kan enstaka dos(er) av cytarabin (1000 mg/m2 i.v. på 2 timmar) eller idarubicin (12 mg/m2) övervägas. Vid problem konsultera regional AML-ansvarig eller medlemmar i svenska AML-gruppens arbetsgrupp för APL (Vladimir Lazarevic, Lovisa Wennström, Sören Lehmann). 

13.6.5

Hepatotoxicitet

Om bilirubin, ASAT, ALAT eller ALP stiger till över 5 ggr det övre referensvärdet ska ATO seponeras. Om levertoxiciteten kvarstår ska även ATRA seponeras.

När bilirubin, transaminaser och/eller ALP sjunkit under 4 ggr det övre referensvärdet kan ATRA och ATO återinsättas i 50 % av den senast givna dosen. Om levervärdena är fortsatt stabila kan man efter 7 dagar titrera upp till 100 % dos. Leverstatus bör följas tätt under hela ATO-behandlingen. Svår hepatotoxicitet (grad 3–4) vid ATRA + ATO-behandling är betydligt vanligare i samband med induktionsbehandling än vid konsolideringar.

13.6.6

Aspekter på ATO

ATO (Trisenox) ges som i.v. infusion på 2 timmar och blandas med 5 % glukos eller 0,9 % NaCl. Infusionstiden kan förlängas till 4 timmar vid vasomotorisk reaktion. Observera att ATO ska ges som ensam i.v. infusion. Central venös infart är inte nödvändig för själva infusionen. ATO seponeras tillfälligt i händelse av svår DS, QTc-förlängning eller levertoxicitet enligt ovan. ATO seponeras definitivt i händelse av allvarliga arytmier eller allvarlig neurologisk toxicitet.

13.6.7

QTc-tidsförlängning vid behandling med ATO

Rekommendationer

  • Kontroll av elektrolyter (Mg, K och Ca) inför varje ATO-infusion. Kalium- och magnesiumkoncentrationen ska alltid hållas inom övre delen av sina referensområden och calcium inom referensområde. Substituera vid behov inför ATO-infusion.
  • Kontroll av EKG dagligen under induktionskurens första vecka. Därefter kontroll av EKG två gånger/vecka (lämpligen inför ATO-infusion). Vid QTc > 500 msek ska ATO ej ges.
  • Patienter med känd rytmrubbning och förlängt QTc bör diskuteras med kardiolog inför start av ATO. Kongenitalt långt QTc-syndrom och tidigare ventrikeltakykardi utgör troligen kontraindikation mot ATO. Vid anamnestagning bör man även efterfråga hereditär rytmrubbning.
  • Hos patienter med känd kardiell sjukdom kan telemetri under ATO-infusion övervägas.
  • Vid QTc > 500 msek (gäller båda könen och beräknat enligt rekommenderade metoder) ska ATO utsättas. När QTc-tiden normaliserats återstartas ATO i 50 % dos under 1 vecka. Därefter höjs dosen till 75 % i 1 vecka för att därefter ges i normal dos.

Förlängning av QTc-tiden är vanligt vid behandling med ATO. I MRC-studien där ATO + ATRA gavs till patienter med låg- och intermediärrisk-APL drabbades 16 % av förlängd QTc, men det förekom ingen ökad arytmifrekvens 87. I en annan studie med ATO där fler äldre patienter inkluderades, varav 30 % hade kardiell samsjuklighet, drabbades 62 % av förlängd QTc, och 28 % fick så lång QTc (>500 msek) att ATO tillfälligt fick seponeras 105. En patient fick ventrikeltakykardi som hävdes och ATO-behandlingen kunde senare fortsätta. 

Vid ATO-behandling ska QTc beräknas enligt Sagie-Fridericia- eller Hodges-metoderna. Korrigering enligt Bazett-metoden har visats ge onödiga avbrott i ATO-behandlingen då metoden ofta överskattar QTc-tiden i patientgruppen. Bazett-metoden rekommenderas därför inte. Om EKG-programmets beräkning för QTc ska kunna användas måste hjärtfrekvensen vara 60–90 slag/minut. Vid snabbare och långsammare frekvenser, vid U-våg eller vid dubbelpucklig T-våg bör man inte lita på EKG-programmets beräkning. QTc-tid >450 msek hos män respektive >460 msek hos kvinnor bedöms som förlängd. Bra länkar för hjälp med beräkning av QTc finns på http://www.psykofarmakologi.dk och https://www.internetmedicin.se.

Elektrolyter ska alltid hållas inom övre delen av sina referensområden. Observera att många läkemedel förlänger QTc-tiden, bl.a. antiemetika, antibiotika, antimykotika, antidepressiva och antiarytmika. Kontrollera i FASS.

Särskild försiktighet ska iakttas i de fall patienten måste använda läkemedel som sänker elektrolytnivåerna (diuretika, antimykotika etc.). Patienter bör uppmärksammas på att alltid meddela medicinförändringar under hela behandlingstiden med ATO.

13.6.8

Infektionsprofylax

Djup långvarig neutropeni är ett mindre problem vid APL-behandling jämfört med vid övrig AML-behandling och därför föreligger inte samma behov av infektionsprofylax. Patienter med cortison p.g.a. DS eller DS-profylax kan behöva profylax mot svampinfektion. Flukonazol är ett mindre lämpligt preparat då det inhiberar CYP3A4 och CYP2C9 och därmed påverkar metaboliseringen av ATRA med ökad risk för pseudotumor cerebri 106107. Flukonazol ger även QTc-tidsförlängning vilket kan försvåra ATO-behandling. Isavukonazol ter sig som ett lämpligare val av svampprofylax i denna situation.

13.7

Remissionsbedöming och monitorering av MRD vid APL

13.7.1

Komplett remission

Remission vid APL bedöms som vid övrig AML utifrån morfologiska kriterier. CR uppnås vanligen mellan dag 30 och 60 efter insatt ATRA-behandling. En första benmärgsundersökning görs efter 4 veckors behandling (dag 28). Om CR då inte uppnåtts, rekommenderar vi veckovisa benmärgsundersökningar tills CR är uppnådd. Om CR inte har uppnåtts efter dag 60 rekommenderas kontakt med nationellt eller regionalt APL/AML-ansvarig 

Observera att vid induktionsbehandling med ATRA + ATO fortsätter man med ATO under det att ATRA avslutas när CR uppnåtts (Figur 10).

13.7.2

MRD-monitorering

Först efter avslutad konsolideringsbehandling ska RT-PCR-evaluering utföras och dokumenteras (+++). Provmaterialet bör tas från benmärg (++). Vid låg- och intermediärrisk-APL behöver patienter som är RT-PCR-negativa efter avslutad konsolidering inte följas upp mer med avseende på MRD med tanke på den låga risken för recidiv.

Högriskpatienter (initialt LPK >10 x 109/L) som efter konsolidering är RT-PCR-negativa ska efter avslutad behandling monitoreras med RT-qPCR på benmärg var 3:e månad i 1 år och därefter var 6:e månad i ytterligare 2 år (++).

Om patienten är RT-qPCR-positiv efter avslutad konsolidering ska detta bekräftas med ytterligare ett prov och patienten bedömas för ytterligare behandling, inkluderande ställningstagande till auto- eller allo-hSCT. RT-PCR-positivitet i detta skede likställs med molekylär eller hematologisk relaps. Observera att RT-PCR-metodernas känslighet kan skilja sig åt mellan olika laboratorier.

RT-PCR-analyser på perifert blod är osäkrare. I de fall de används, som alternativ till benmärg, bör 2 på varandra följande prover analyseras.

13.8

Behandling av APL-recidiv

Behovet av recidivbehandling kommer att minska i och med introduktionen av ATO-baserad behandling eftersom återfall är ovanligt efter ATO. Både Lo Coco-studien och MRC-studien rapporterar en recidivfrekvens på 1 % i ATO-armarna jämfört med 6 % respektive 18 % i ATRA + cytostatika-armarna i de båda studierna. Översatt till våra förhållanden skulle det innebära ett recidiv på mer än 10 år i hela Sverige efter ATO-behandling vid låg- eller intermediärrisk-APL. I och med att primärbehandlingen ändras måste också recidivbehandlingen bytas enligt principen att ett ATO-baserat protokoll som första linjens behandling ska följas av ett ATRA + cytostatikaprotokoll vid recidiv och vice versa. De två recidiven i den paneuropeiska studiens ATO-arm har båda framgångsrikt fått behandling enligt AIDA-protokollet.

13.8.1

Recidiv efter ATRA + ATO som primärbehandling

Erfarenheten av relapsbehandling efter ATRA + ATO är mycket begränsad, varför vi i dessa fall rekommenderar kontakt med regional eller nationellt AML-ansvarig. I första hand bör dock behandling med ATRA + cytostatika av typ AIDA ges. 

Hos patienter med APL-relaps ska man i en andra remission eftersträva antingen auto- eller allo-hSCT beroende på patientens MRD-status vid uppnådd andra remission, se avsnitt 13.8.3.

13.8.2

Recidiv efter ATRA eller cytostatika som primärbehandling (ej ATO-exponerad)

Reinduktion

Dag 1 till CR (max 60 dagar):

ATO 0,15 mg/kg/dag i.v. (4 tim.) (median 33 dagar, maximalt 60 dagar).

Dag 1 till CR (max 60 dagar):

ATRA 45 mg/m2 p.o., delat på 2 doser dagligen. Avrunda dosen till närmast högre 10 mg.

Benmärgskontroll rekommenderas dag 21 och därefter 1 gång per vecka.

Konsolidering
Dag 1–5, 8–12, 15–19, 22–26 och 29–33: ATO 0,15 mg/kg/dag i.v. (4 tim.)
totalt 25 doser (5 veckor) med start 3 veckor efter första ATO-cykeln (reinduktionen). Därefter kontroll av benmärg och RT-PCR-status.
Parallellt ges it-profylax med metotrexat 12 mg vid totalt 6 tillfällen.

Dag 1–14

ATRA 45 mg/m2 p.o. delat på 2 doser dagligen

Dag 29–42

ATRA 45 mg/m2 p.o. delat på 2 doser dagligen

13.8.3

Uppföljning med MRD och transplantation vid andra remission

Patienter som uppnått morfologisk CR men är RT-PCR-positiva efter 2 cykler ATO alternativt 2 kurer enligt AIDA är kandidater för allo-hSCT (+). En ytterligare konsolidering ges enligt nedan följt av allo-hSCT:

Dag 1 till hematologisk återhämtning

ATRA 45 mg/m2 p.o. uppdelat på 2 doser dagligen

Dag 1–2

Idarubicin 9 mg/m2 i.v. inf. 5–20 min.

Dag 1–5

ARA-C 2 g/m2 i.v. (3 timmar) var 12:e timme

Patienter som uppnått morfologisk CR och är RT-PCR-negativa efter 2 cykler ATO alternativt 2 kurer enligt AIDA är kandidater för auto-hSCT (++). Konsolidering ges då enligt följande som mobilisering inför stamcellsskörd:

Dag 1 till hematologisk återhämtning:

ATRA 45 mg/m2 p.o. uppdelat på 2 doser

Dag 1–2

Idarubicin 9 mg/m2 i.v. inf. 5–20 min.

Dag 1–5

ARA-C 2 g/m2 i.v. (3 timmar) var 12:e timme

Därefter gör man en autolog stamcellsskörd och ger högdosbehandling med stamcellsstöd.

En RT-PCR-positiv patient som blir RT-PCR-negativ efter konsolidering med ATRA + cytostatikabehandling förblir ändå kandidat för allo-hSCT.

PCR-status efter 2 reinduktionsbehandlingar avgör alltså valet av konsolideringsbehandling! Om ingen lämplig donator finns utförs auto-hSCT på patienten i morfologisk CR även om hen är PCR-positiv.

För patienter med hög ålder eller annan kontraindikation för hSCT eller intensiv cytostatikabehandling bör man överväga antingen AIDA-protokollet för låg- och intermediärrisk-APL (kontrollarmen i Lo Cocos-studien) eller 2 cykler ATO som ovan oavsett om primärbehandlingen varit med eller utan ATO. Om patienten är i morfologisk remission efter detta ges konsolidering enligt AIDA eller upprepade kurer ATO. Patienter som behandlats med endast ATO vid relaps utan efterföljande transplantation uppvisar en långtidsöverlevnad på strax över 50 % 108.