Återfall och refraktär AML

Definitionen för refraktär AML varierar mellan studier men har traditionellt varit utebliven CR1 efter två induktionskurer [8, 103]. Olika definitioner förekommer dock i de studier som ligger till grund för godkännande av läkemedel. Exempelvis har studier med menin-inhibitorn revumenib (endast godkänt av FDA) eller FLT3-inhibitor gilteritinib inkluderat patienter refraktära mot en kur eller linje [104, 105]. Vår bedömning är att patienter med > 10 % blaster konfirmerat med flödescytometri efter kur 1 eller som ej uppnått CR efter kur 2, är att betrakta som refraktära, se även flödesschemat i Figur 8. Observera att vid snabb regeneration, särskilt efter G-CSF kan högre blastandel ses i benmärgen även vid respons.

• Hematologiskt återfall definieras enligt ELN som ≥ 5 % blaster i benmärg, återkomst av blaster i blodet eller utveckling av extramedullär sjukdom. Att blasterna är leukemiska konfirmeras genom flödescytometri och/eller molekylärgenetisk metod. För diagnostik av återfall på molekylär nivå, se avsnitt 3 MRD-monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi.
• Om behandlingsmålet är palliation och återfallet är helt uppenbart (snabbt stigande LPK med tydlig blastökning) kan benmärgsdiagnostik vara överflödig.
• En benmärgsundersökning bör däremot alltid göras hos patienter där remissionssyftande behandling är aktuell. Förnyade genetiska analyser, inkluderande NGS-panel rekommenderas särskilt vid återfall som inträffar mer än ett år efter diagnosen eller om cytologi eller fenotyp avviker från bilden vid diagnosen. En betydande andel patienter får återfall i form av nya kloner med helt skilda genetiska fynd/biologiska egenskaper. Sistnämnda kan ibland vara uttryck för en ny behandlingsrelaterad AML och/eller utgöras av subkloner med delvis nya genetiska avvikelser/egenskaper. Kunskap om detta kan ha betydelse för handläggningen.

Sviktbehandling för AML inkluderar allt från de tyngsta cytostatikaregimerna till ren palliation. Val av behandling baseras bland annat på:

• vilken primärbehandling som gavs (intensiv/icke-intensiv)
• den föregående remissionens längd
• möjligheten att konsolidera en andra remission med allo-hSCT eller DLI
• patientens aktuella status (funktionsstatus och samsjuklighet)
• sjukdomsbilden vid återfallet (låg- eller högproliferativ)
• genetisk profil vid diagnos och vid återfallet
• möjligheten att inkludera patienten i en klinisk studie
• tidigare kumulativ dos av antracykliner.

Vår rekommendation är att behandlingsbeslutet diskuteras med regional representant i AML-gruppen eller ännu hellre på regional-MDK i de fall det finns tillgängligt.

Aza-ven är det rimliga valet för de flesta patienter som inte är aktuella för allo-hSCT. Det är också ett alternativ för en del patienter där målet är transplantation. Det finns även data på att omväxlande ge kladribin, cytarabin, venetoklax (CLAV) med aza-ven [106]. Sådana data finns framför allt från induktionsbehandling, men regimen kan vara ett alternativ t.ex. för en medelålders patient refraktär mot DA och med sikte på allo-hSCT/DLI. Regimen ger betydligt mer toxicitet än endast ven-aza och de flesta patienter tål endast max 2 CLAV-cykler.

För yngre patienter som av något skäl startade med Aza-ven, exempelvis pga. initial sjukdomsrelaterad organpåverkan eller mer lågproliferativ MDS-lik AML, så är eskalering till konventionell intensiv kemoterapi med DA 3 + 5 ett rimligt alternativ. Till dem som erhöll intensiv cytostatika som primärbehandling och som är fortsatt i skick för ytterligare intensiv behandling så är FA-Ida eller FAV-Ida rimliga alternativ [107, 108]. Dessa regimer ofta ger långa penier och man bör planera för allo-hSCT i samband med att sviktbehandlingen inleds. Konsolidering med ytterligare FA-Ida eller FAV-Ida bör undvikas pga. risk för mycket lång peni. Eventuell konsolidering utformas utifrån den kliniska situationen och behandlingsmålet. Studier finns också på andra kombinationer av intensiv kemoterapi och venetoklax med goda resultat [109].

För patienter med FLT3-positiv AML som är refraktära mot standardbehandling med kemoterapi +/- midostaurin eller som får återfall av sin sjukdom bör monoterapi med FLT3-hämmaren gilteritinib (Xospata) övervägas [105]. Viktigt att först säkerställa att FLT3-mutationen kvarstår, det i synnerhet vid relaps är vanligt att FLT3-mutationen förlorats. Gilteritinib är främst aktuellt till patienter med gott allmäntillstånd där bestående remission eller konsolidering med allo-hSCT/DLI är syftet. Gilteritinib administreras standardmässigt i dosen 120 mg x 1. Behandlingen ges som underhållsbehandling alternativt fram till eventuell efterföljande allo-hSCT. Vanligaste biverkningen är cytopeni, men även differentieringssyndrom (initialt) och förlängd QTc-tid förekommer. Se FASS för mer utförlig information om biverkningar, läkemedelsinteraktioner (t.ex. CYP3A-hämmare)! Nyttan med att höja dosen gilteritinib till mer än 120 mg är begränsad, och risken för biverkningar ökar, varför detta inte rekommenderas. Vid otillräcklig respons bör man diskutera med regional expertis gällande alternativ behandlingsstrategi, där övergång till mer palliativ inriktning bör övervägas. I utvalda fall utgör kombinationsbehandling med gilteritinib och venetoklax ett tänkbart alternativ, med eller utan azacitidin, där fas 1–2-studier indikerar god svarsfrekvens men med hög risk för hematologisk toxicitet [109-111]. Det skall dock betonas att endast monoterapi med gilteritinib är godkänt av EMA.

ACE som tidigare varit den vanligaste sviktbehandlingen har till viss del spelat ut sin roll. En nylig retrospektiv studie på svenska patienter visar på sämre utfall för ACE-behandlade refraktära patienter jämfört med FA-Ida [112]. ACE kan dock vara ett tänkbart alternativ till ett fåtal patienter som uppnått maximal antracyklinexponering exempelvis till följd av annan tidigare malignitet.