AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen

Amsakrins verkningsmekanism liknar den för antracyklinerna, men läkemedlet har inte någon kumulativ kardiotoxisk effekt. Speciellt vid hypokalemi kan dock amsakrin orsaka allvarlig ventrikulär arytmi. Hypokalemi måste därför undvikas, vilket kräver daglig kontroll av S-kalium och profylaktisk kaliumsubstitution. Kaliumvärdet bör ligga inom normalintervallet med god marginal. Arytmiövervakning under infusion kan övervägas. Ingen randomiserad studie har gjorts som jämför amsakrinbaserade regimer med kombinationen antracyklin och cytarabin, men de sammanställningar som gjorts visar likvärdiga behandlingsresultat [11].

Tillägg av etoposid till en kur som innehåller antracyklin har utvärderats i flera stora AML-studier och resultaten visar ingen förbättrad effekt på överlevnad men ökad extrahematologisk toxicitet [12], främst mukosit [13]. Etoposid rekommenderas därför endast vid sviktbehandling.

Fludarabin har använts tillsammans med såväl cytarabin som andra läkemedel i sviktbehandling av AML [14] utan någon övertygande förbättring. Kladribin, men inte fludarabin, som tillägg i induktionen gav högre remissionsfrekvens och förbättrade 3-årsöverlevnad i en stor fas III-studie. Skillnaden var tydligast för patienter över 50 år och hos de med högriskcytogenetik [15].

Klofarabin är registrerat för tredje linjens behandling av ALL hos barn, men har också effekt vid refraktär och recidiverande AML [16]. Något mervärde i primärbehandling har inte påvisats.

Hypometylerande behandling med azacitidin är i första hand ett alternativ för patienter som inte är aktuella för traditionell induktionsbehandling med intensiv kombinationskemoterapi. Det gäller särskilt äldre patienter med högriskgenetik eller hög samsjuklighet, för vilka konventionell behandling har begränsad effekt och tolereras sämre. Det gäller även äldre patienter med sekundär AML. Azacitidin med tillägg av venetoklax har givit bättre svarsfrekvens och förlängd överlevnad, och diskuteras i detalj i avsnitt Venetoklax.

Azacitidin som singelbehandling kan även övervägas till patienter som efter inledande intensiv kemoterapi inte bedöms tåla ytterligare mer intensiv behandling.

I en öppen randomiserad fas III-studie (n = 358) vid avancerad MDS, inkluderande fall med 20–30 % blaster (d.v.s. definitionsmässigt AML), jämfördes azacitidin 75 mg/m² x 1 x 7 dagar s.c. givet var fjärde vecka (median 9 cykler) med ”conventional care”-regimen (CCR) enligt klinikerns val (endast understödjande behandling, lågdoscytarabin eller DA) [17]. För studiepopulationen som helhet sågs en signifikant bättre medianöverlevnad i azacitidingruppen jämfört med kontrollarmen (CCR för hela patientpopulationen). Av de 113 AML-patienterna ingick dock endast 16 i intensivbehandlingsgruppen. Denna studie ger således ingen information om jämförelsen mellan azacitidin (n = 5) och konventionell intensivbehandling (n = 11) hos den majoritet av AML-patienterna i åldern 60–75 år som bedöms tolerera remissionssyftande behandling.

På motsvarande sätt studerades 488 nydiagnostiserade AML-patienter (>30 % blaster, LPK ≤ 15 x 10⁹/L och ≥ 65 år) som randomiserades mellan azacitidin och en förvald konventionell behandling (induktionsbehandling, lågdoscytarabin eller understödjande behandling) [18]. Patienter med lågriskcytogenetik var exkluderade. Man såg ingen signifikant förbättrad total överlevnad vid behandling med azacitidin. Subgruppsanalyser talar för att azacitidin är bättre än ”best supportive care”, ger bättre överlevnad hos patienter med högriskcytogenetik och ger bättre överlevnad i de fall man inte uppnår komplett remission.

Resultat från HOVON97, en fas III-studie där 117 patienter över 60 år med AML eller MDS-RAEB som uppnått CR eller CRi efter minst två induktionskurer randomiserades till ingen behandling eller lågdos azacitidin (50 mg/m² i 5 dagar var 4:e vecka) tills de uppnått progress eller fått max 12 kurer. Azacitidinarmen visade signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad (p = 0,03), men ingen säker skillnad i total överlevnad [19].

Maximal respons av azacitidin uppnås oftast efter tre kurer men ibland kan sex kurer behövas. Vissa patienter kan ha klinisk nytta av behandlingen genom en förbättring av perifera blodvärden, minskat transfusionsbehov och förbättrad livskvalitet utan att uppnå komplett remission.

Om azacitidin i dosen 75 mg/m² s.c. dag 1–7 är praktiskt svårt att genomföra kan man i stället ge 100 mg/m² s.c. dag 1–5. Betydande erfarenhet av denna dos finns framför allt från patienter med MDS, se även Nordiska MDS-gruppens riktlinjer (www.nmds.org).

Decitabin har inte värderats med avseende på kostnadseffektivitet av TLV/NT-rådet. Decitabin är ett hypometylerande läkemedel som vad gäller verkningsmekanism liknar azacitidin. Indirekta jämförelser talar för att preparaten är effektmässigt väsentligen likvärdiga vid AML [20]. Decitabin har ibland använts i den relativt sällsynta situationen där patienten inte tolererar azacitidin pga. icke-hematologisk toxicitet. Eftersom decitabin ännu inte har värderats av NT‑rådet kan vi dock inte, inom ramen för detta vårdprogram, ge några rekommendationer rörande läkemedlets användning vid AML.

Decitabin registrerades utifrån en stor fas III-studie med liknande upplägg i vilken 485 AML‑patienter över 65 år, som inte var aktuella för remissionsinducerande cytostatikabehandling, randomiserades mellan decitabin 20 mg/m²/dygn som intravenös infusion i upprepade 5‑dagarscykler eller till fri standardbehandling, oftast lågdoscytarabin [21]. En liten men signifikant överlevnadsvinst (7,7 jämfört med 5 månader) sågs i en urtima analys, liksom en högre andel CR (17,8 mot 7,8 %). I vissa studier har man givit intensifierad decitabinbehandling med tio dagars dosering, inklusive i olika kombinationer med andra läkemedel.

Gemtuzumab Ozagomicin (GO; Mylotarg) är ett immunokonjugat mellan en CD33-antikropp och ett cytostatikum, calicheamicin, vilket internaliseras vid bindning till cellytan. Mylotarg har godkänts av EMA (april 2018) som tillägg till daunorubicin och cytarabin (DA) för remissionsinducerande behandling av patienter (15 år och äldre) med de novo-AML (non-APL). NT-rådet godkände mars 2019 Mylotarg som tillägg till induktionsbehandling med cytostatika (DA) vid obehandlad de novo-AML (non-APL) hos patienter (15 år eller äldre) med fördelaktig eller intermediär cytogenetisk riskprofil. Kunskapsläget har sammanfattats i flera översiktsartiklar, exv av Godwin et al från 2017 [22].

GO har i kliniska läkemedelsstudier givits som tillägg till konventionell induktionsbehandling, vanligen daunorubicin och cytarabin (DA 3+7), i vissa studier även i konsolideringen. Rekommenderad dos är numera 3 mg/m², vilket är en lägre och med all sannolikhet mer tolererbar dos än den som använts i flera äldre studier, exv SWOG-studien som fick avbrytas pga. toxicitet [23].

I flera fas III-studier har tillägget av GO visats ge förbättrad överlevnad [24]. I den för EMA-ansökan pivotala franska ALFA 0701-studien [25] randomiserades 280 patienter 50–70 år till att, förutom DA3+7, få tillägg av GO 3 mg/m² (maximal dos 5 mg) dag 1, 4, and 7 under kur 1 och ytterligare en dos i kur 2 eller 3 förutsatt CR. Studien visade såväl förbättrad händelsefri överlevnad (EFS) som total överlevnad (OS). Effekten sågs hos patienter med låg- och intermediärriskcytogenetik men inte vid högriskcytogenetik. Det fanns dock endast få lågriskpatienter i studien. Vad gäller toxicitet sågs i GO-armen förlängd trombocytopeni och två fall av dödlig venoocclusive disease (VOD). I en nyligen publicerad uppdatering av ALFA 0701 kvarstod effekten gällande EFS medan skillnaden i OS inte längre var signifikant [26]. I denna studie noterades sex fall av VOD i GO-armen och två fall i kontrollarmen, de sistnämnda patienterna utvecklade tillståndet efter att ha fått GO i senare skede av behandlingen inom ramen för ett compassionate-use program.

I den brittiska MRC AML15-studien [27] randomiserades 1113 patienter yngre än 60 år till en av flera olika induktionskurer (FLAG-Ida, ADE, DA3+10) med eller utan tillägg av GO 3 mg/m² dag 1 och hälften till ytterligare 3 mg/m² i kur 3. Vid LPK > 30 x 10⁹/L förbehandlades patienterna med hydroxyurea eller fördröjdes GO till dag 4, för att komma ned i LPK < 30 x 10⁹/L. I hela kohorten sågs ingen skillnad i CR, RFS eller OS. I en fördefinierad subgruppsanalys sågs dock en signifikant förbättrad 5-årsöverlevnad hos patienter med lågriskcytogenetik samt en icke signifikant trend för intermediärriskpatienter, men däremot ingen fördel för GO vid högriskgenetik. Ingen skillnad i toxicitet mellan GO- och kontrollarmen noterades och inga fall av VOD förekom. Ingen tilläggseffekt sågs av GO i kur 3.

NCRI-AML16-studien med samma dosregim som MRC15 visade förbättrad överlevnad (25 vs 20 % vid tre år), oberoende av riskgrupp, hos äldre som erhöll induktionsbehandling med tillägg av GO [28].

En ytterligare studie, GOLEAMS AML 2006, [29] inkluderade enbart patienter med intermediärriskcytogenetik, n = 254, 18–60 år. Patienterna randomiserades mellan GO 6 mg/m² dag 4 eller inget GO-tillägg. I denna studie sågs mer toxicitet och VOD i GO-armen. Studien visade en förbättring av EFS men inte av OS.

Skillnaden i dosering mellan ALFA-, MRC15- och NCRI16-studierna verkar, enligt metanalys av Hills et al, inte ge någon uppenbar fördel för det ena eller andra doseringsschemat [14]. I en randomiserad studie av remissionsinducerande behandling av AML (AML18) från MRC sågs ingen skillnad i effekt när GO, kombinerat med DA 3+7, gavs fraktionerat (dag 1 och 4) jämfört med vid ett enda dostillfälle (dag 1) [30].

Vår sammanvägda bedömning av dessa studier är att GO ger en tilläggseffekt hos patienter med lågriskcytogenetik exklusive APL, d.v.s.CBF-AML*. Patienter med högriskcytogenetik har däremot ingen nytta av GO-tillägg. För patienter med intermediärriskcytogenetik anser vi i nuläget att bevisläget är alltför oklart för att ge grund för en generell rekommendation. Detta inte minst då vårdprogrammet rekommenderar induktionsbehandling med DA 3+5 som inte är direkt jämförbar med de kurer som givits inom ramen för de pivotala studierna, vilket ger en osäkerhet vad gäller toxicitet av GO-tillägg.

* CBF-AML: AML med t(8;21)(q22;q22) [RUNX1::RUNX1T1] eller inv(16)(p13q22)/t(16;16) (p13q22) [CBFB::MYH11].

För AML är främst tyrosinkinasinhibitorer (TKI) med aktivitet mot aktiverande FLT3-mutationer av intresse, några har blivit registrerade läkemedel och fler ingår i pågående fas III-studier. Dessa TKI kan indelas efter specificitet och aktivitet. Typ I (midostaurin, gilteritinib, crenolanib) binder aktiv form av FLT3, medan Typ II (sorafenib, quizartinib) binder inaktiv form (se figur nedan).

Av de breda, mer ospecifika, FLT3-hämmarna är midostaurin (Rydapt) registrerat för användning tillsammans med intensiv kemoterapi i primärbehandling av AML med FLT3-ITD eller FLT3-TKD (D835/I836-mutation) men inte vid refraktär sjukdom. Midostaurin är även godkänt av TLV vid primärbehandling av FLT3-muterad AML. Se även avsnitt 12.3.2 Generellt om val av cytostatika i primärbehandlingen.

Sorafenib (Nexavar), som är registrerat för andra cancersjukdomar, har i studier av AML visat effekt både som monoterapi för att förebygga återfall av FLT3pos AML efter allo-hSCT, i kombinationer med cytostatika vid refraktär sjukdom [31]. Angående sorafenib efter allo-hSCT – se avsnitt 16.6.2. Sorafenib är dock inte godkänt på indikationen AML.

Två mer potenta och specifika FLT3-hämmare har genomgått fas III-studier, nämligen gilteritinib (Admiral-studien) och quizartinib (Quantum-R-studien), där läkemedlen givits som monoterapi vid refraktär/recidiverande AML med FLT3-mutation, med 2:1-randomiserad jämförelse mot förvald standardterapi, intensiv kombinationsterapi, lågdos cytarabin, eller (för gilteritinib) azacitidin [32, 33]. I Quantum-R-studien krävdes recidiv inom 6 månader från första kompletta remission, och inkluderade således patienter med sämre prognos än Admiral-studien. Ettårsöverlevnad med quizartinib var 27 % mot 20 % i kontrollarmen (Hazard ratio 0,76; CI 0,58-0,98; ensidigt p = 0.0177). Medianöverlevnaden förlängdes med 1,5 månader. EMA avslog i oktober 2019 ansökan om godkännande för quizartinib.

Vyxeos är en liposomal beredning av cytarabin och daunorubicin med en molar ratio 5:1, vilken bedömts lämplig för att få en maximalt synergistisk anti-leukemisk effekt av dessa två substanser. Vyxeos har godkänts av EMA för primärbehandling av sekundär och terapirelaterad AML. NT-rådet avser f.n. inte att värdera läkemedlet.

Vyxeos medför en förenklad administrering (kortare infusionstid) jämfört med den etablerade svenska DA-regimen. Den registreringsgrundande studiens svaga kontrollarm, den låga andelen patienter som fullföljde behandlingen och ett utfall på samma nivå som svenska populationsbaserade data, gör dock att vi inte har underlag för en direkt rekommendation av Vyxeos. Vid remissionsinducerande behandling av sekundär AML rekommenderar vi därför även fortsättningsvis nuvarande vårdprograms cytostatikaregim (DA).

Den registeringsgrundande randomiserade fas III-studien [34] inkluderade 309 patienter 60–75 år (medelålder 67,8 år) med MDS- eller KMML-relaterad AML (däremot inte MPN-relaterad AML) och terapiinducerad AML (t-AML). Vyxeos gavs som 90-minutersinfusion dag 1, 3 och 5 i cykel 1 samt dag 1 och 3 i cykel 2 och 3. Kontrollgruppen gavs DA 3+7, d.v.s. daunorubicin (D) 60 mg/m² injektion dag 1–3 och cytarabin (ARA-C; A) 100 mg/m²/dag i kontinuerlig infusion dag 1–7 i cykel 1 samt dag 1–2 och A dag 1–5 i cykel 2 och 3. I studiearmen uppnådde 73/153 (48 %) komplett remission med eller utan normalisering av blodstatus (CR/CRi), jämfört med 52/156 (33 %) i kontrollarmen. Behandlingens tre cykler fullföljdes endast av 14 % i studiearmen och 6 % i kontrollarmen. Vyxeosbehandlade patienter uppvisade en veckas längre duration av cytopeni (36 dagar) under induktionsfasen jämfört med dem i kontrollarmen; i övrigt var biverkningsspektrum likartat. Totalöverlevnaden var signifikant längre i studiearmen för såväl patienter 60–69 år (HR 0,68; CI 0,49-0,95) som 70–74 år (HR 0,55; CI 0,36–0,84). Subgruppsanalys indikerade bättre överlevnad med Vyxeos vid t-AML och MDS/AML som inte tidigare behandlats med hypometylerande behandling. Studien rapporterar en uppföljningstid av som mest 33 månader.

Svenska registerdata har bekräftat betydelsen av allo-hSCT för att uppnå långtidsöverlevnad vid sekundär AML. I Lancets studie [34] genomfördes allo-hSCT hos 52 (34 %) i experimentarmen och 39 (25 %) i kontrollarmen, varav 37 (24 %) och 21 (13 %) efter färre än två konsolideringar. Överlevnad på mer än ett år sågs framför allt hos patienter som genomgått allo-hSCT. Patienter som behandlats med Vyxeos och sedan genomgått allo-hSCT hade en tvåårsöverlevnad på 60 %.

En jämförelse med svenska AML-registerdata har gjorts. Svenska patienter har fått en betydligt intensivare behandling, cytarabin i dosen 1000 mg/m² x 2 x 5 och daunorubicin i långtidsinfusion, medan patienterna i Vyxeosstudien inte erhållit cytarabin i doser över 100 mg/m²/d. Svenska AML-patienter motsvarande studiepopulationen (ålder 60–75 år, AML sekundär till MDS, t-AML eller AML med multilineär dysplasi, WHO/ECOG funktionsstatus 0‑II, intensiv behandling, diagnos från 2013 och senare) hade högre CR/CRi-frekvens jämfört med såväl Vyxeospatienter (60–69 år: 53 % vs 48 %; 70–74 år: 47 % vs 44 %) som studiens kontrollpopulation (36 % vid 60–69 år och 28 % vid 70–74 år). Svenska patienters totalöverlevnad var jämförbar med studiepopulationens, även i åldersgruppen 70–74 år.

Venetoklax är en så kallad BH3-mimetic som hämmar det antiapoptotiska proteinet BCL2. Cancerceller som är beroende av BCL2 för sin överlevnad kan gå i snabb apoptos, vilket är förklaringen att vissa patienter drabbas av akut tumörlys väl i klass med vad som ibland ses vid intensiv kemoterapi. När en tumörcell utsätts för stress till följd av cytostatika så verkar venetoklax synergistiskt och förstärker avdödandet av de maligna cellerna.

Som singelbehandling vid AML är effekten av venetoklax modest men i kombination med hypometylerare ses en synergistisk effekt; studier pågår med en rad kombinationer med olika typer av cytostatika. Två randomiserade Fas 3-studier har utförts på patienter med nyupptäckt AML som inte var lämpliga för intensiv kemoterapi: VIALE-A med azacitidin +/- venetoklax (ref 228) där en signifikant överlevnadsfördel sågs i venetoklaxarmen (14,7 vs 9,6 månader, med CR/CRi 66 vs 28 %) och VIALE-C med lågdos cytarabin +/- venetoklax där ingen signifikant överlevnadsfördel sågs [35]. I båda studierna sågs signifikanta cytopenier och hög risk för neutropena infektioner; fördröjning av kur 2 var vanligt för att tillåta regeneration. Benmärgstoxiciteten är väsentligt högre än för azacitidin eller decitabin ensamt, och är mest påtaglig innan uppnådd remission. Som regel uppnås respons redan efter en kur, vilket utgör ytterligare en skillnad mot hypometylerare där remission oftast ses först efter 2-3 kurer.

Vid relapserad/refraktär sjukdom finns data från fas 1-2 studier som visar god respons med tillägg av venetoklax till pågående hypometylerande behandling alternativt som tillägg till eskalerad behandling så som decitabin 10 dagar eller induktionsbehandling [36, 37]. Svarsfrekvensen är lägre än vid primärbehandling.

Genetiska markörer som genomgående indikerar bättre respons med tillägg av venetoklax, jämfört med azacitidin givet som singelbehandling, är mutation av NPM1 eller IDH1/2 samt högriskcytogenetik [38] Data talar för att förekomst av kinasmutationer så som FLT3-ITD, NRAS/KRAS, PTPN11 är associerade med kortare svar, och mutationer tillkommer ibland i samband med sjukdomsprogress under pågående behandling. Dock svarar även patienter med kinasmutationer bättre på kombinationen med venetoklax än med singelbehandling med azacitidin.

Amerikanska NCCN guidelines (mars 2022) rekommenderar venetoklax + azacitidin/decitabin/lågdos cytarabin som primärbehandling för icke-induktionskandidater samt för tänkbara induktionskandidater med högriskcytogenetik och som alternativ vid relapserad/refraktär AML. EMA godkände i maj 2021 venetoklax i kombination med azacitidin eller decitabin till patienter med nydiagnostiserad AML som inte är lämpliga för intensiv kemoterapi. TLV beslutade i december 2021 att inkludera venetoklax, givet i kombination med ett hypometylerande läkemedel, i läkemedelsförmånen vid behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad AML som inte är lämpliga för intensiv kemoterapi. Formellt godkännande finns inte för venetoklax till AML-patienter med refraktär/relapserad sjukdom.

Azacitidin-venetoklax OBS –se nedan angående individanpassning / toxicitet

Rekommenderad dosering enligt EMA är azacitidin 75 mg/m² sc D1-7 dagar (god erfarenhet från Sverige finns också av 100 mg/m² D1-5) alt decitabin 20 mg/m² iv D1-5, i kombination med venetoklax 400 mg kontinuerligt D1-28 (god erfarenhet finns från Sverige med avkortad behandling D1-21 eller även D1-14) . Dag 1-3 ges eskalerande dos venetoklax 100‑200-400 mg dagligen som sedan fortgår. Noggrann observans på tumörlyssyndrom, som i vissa fall kan vara fulminant, varför första kuren bör startas upp inneliggande under noggrann observation. Kurintervallet är 4-6 veckor, beroende på graden av hematologisk toxicitet. Vanligtvis ges behandling till progress men i utvalda fall kan behandlingsupphåll övervägas, främst för patienter med mutation in NPM1 och/eller IDH2 som är MRD-negativa efter minst 12 månaders behandling [39].

Infektionsprofylax i synnerhet mot svamp bör övervägas vid djup, långvarig neutropeni, men beakta att CYP3A-hämmare såsom azoler kraftigt interagerar med venetoklax; vid samtidig posakonazol-behandling bör venetoklaxdosen reduceras till 100 mg eller lägre. Som regel är neutropenin mest uttalad tills remission uppnåtts och vid efterföljande kurer ses ofta endast kortare penier.

Toleransen för azacitidin och venetoklax varierar stort. Därför kan dos, behandlingslängd och kurintervall justeras både för azacitidin och venetoklax beroende på grad av toxicitet och behandlingssvar. Hos sköra patienter bör dosreduktion övervägas redan vid kur 1. Hos patienter med lång och djup neutropeni alternativt allvarliga infektiösa komplikationer bör dosreduktion övervägas under kommande kurer. Få patienter klarar att hålla kurintervall fyra veckor, flertalet kräver fem eller ibland även sex veckor för god regeneration.

Samråd gärna med (sjukvårds)regional expertis, i synnerhet vid behandling utanför indikation vid relapserad/refraktär sjukdom.

Ingen av nedanstående två IDH-hämmarna är godkända av EMA och är därmed inte aktuella för bedömning i processen för ordnat införande av nya läkemedel. Vid AML förekommer mutationer i generna IDH1 och IDH2 i 6-10 % respektive 12-15 % av fallen. Mutationerna ger via abnorma IDH-enzymer upphov till epigenetiska förändringar och blockering av celldifferentiering. IDH-hämmarna ivosidenib (IDH1) och enasidenib (IDH2) hämmar respektive muterade enzymer vilket leder till differentiering av den muterade klonen [40, 41].

Ivosidenib godkändes av FDA i juli 2018 för patienter med refraktär eller AML recidiverande (RR-AML) med IDH1-mutation, samt i maj 2019 för patienter med nydiagnosticerad AML och påvisad IDH1-mutation, där godkännandet begränsas till patienter >75 år respektive patienter som inte bedöms tåla induktionsbehandling. Godkännandena baseras på en Fas I-studie där 125 patienter med RR AML behandlades med ivosidenib 500 mg x 1 p o [42]. Respons i form av CR och CR med inkomplett hematologisk återhämtning (CRh) sågs hos 30 % av patienterna (CR 22 %) och medianöverlevnaden var 8,8 månader. Mediantiden för respons (CR eller CRh) var tre månader. I samma studie behandlades 34 patienter med nydiagnosticerad AML med samma regim [43]. CR + CRh sågs hos 42 % av patienterna (CR 30 %) och medianöverlevnaden var 12,6 månader. De viktigaste läkemedelsspecifika biverkningarna var s.k. IDH-differentieringssyndrom, QTc-förlängning samt leukocytos. Fas III-studien AGILE, där azacitidin + ivosidenib jämfördes med azacitidin vid nydiagnosticerad AML avbröts i förtid (augusti 2021) p g a signifikant förbättrad EFS och OS i experimentarmen [44]

Enasidenib godkändes av FDA i augusti 2017 för patienter med RR-AML och IDH2-mutation. Godkännandet baseras på en fas I/II-studie, där 176 patienter med RR AML behandlades med enasidenib 100 mg x 1 p o [45]. Tjugosju procent uppnådde CR + CRh (CR 20 %) och medianöverlevnaden var 9,3 månader. Mediantid för att uppnå CR var 3,7 månader. Även här sågs IDH-differentieringssyndrom medan QTc-förlängning inte observerades.

Fas III-studien IDHENTIFY, som inkluderade patienter med RR AML som erhållit 2-3 tidigare behandlingslinjer och där enasidenib i monoterapi jämfördes med ”conventional care regimens” (azacitidin, låg- och intermediärdos cytarabin eller enbart supportive care), kunde dock inte visa förbättrad OS i experimentarmen (data ännu ej publicerade).

Studier med ivosidenib respektive enasidenib, bl a i kombination med induktionsbehandling, azacitidin respektive venetoklax, samt som underhåll inklusive efter allo-hSCT, pågår.

Glasdegib godkändes av EMA i juni 2020. I väntan på ytterligare resultat från de pågående studierna samt värdering av kostnadseffektivitet i TLV kan vi inte ge några rekommendationer rörande läkemedlets användning vid AML.

Glasdegib är en så kallad hedgehoginhibitor som bl.a undersökts i en randomiserad fas II-studie av 132 patienter med AML eller högrisk MDS som ej var aktuella för intensivbehandling: 2:1 randomisering till lågdos cytarabin +/- glasdegib (20 mg sc AraC x 2 dag 1-10, Glasdegib 100 mg dagligen dag 1‑28). Det påvisades en ökning av medianöverlevnaden från 4,9 till 8,8 månader och CR uppnåddes i 2,3 % resp 17 %. Biverkningsfrekvensen var låg, med f.f.a. högre frekvens fatigue (14 % >grad 3) i glasdegibarmen. Denna studie ledde till ett FDA-godkännande för kombinationen. Resultat av en fas III-studie av äldre AML-patienter ej lämpliga för intensiv kemoterapi har nyligen presenterats. I denna jämfördes lågdos cytararabin + glasdegib med lågdos cytarabin enbart, varvid en förbättrad överlevnad 8,3 vs 4,3 månader sågs i experimentarmen [46].

Studier av värdet av glasdegib i tillägg till induktionsbehandling pågår [47].

QUAZAR AML-001 är är en fas III-studie där underhållsbehandling med CC-486 jämfördes med placebo [48]. Patienterna var ≥55 år med AML i första remission efter induktions-behandling. 91 % hade de novo AML och 86 % och 14 % hade intermediärrisk- respektive högriskcytogenetik. 80 % av patienterna hade fått konsolideringsbehandling innan underhållsbehandling. CC-486 300 mg gavs en gång dagligen dag 1-14 i 28-dagarscykler. Om stigande blastandel (5-15 %) under behandlingen kunde det ges i 21-dagarscykler.

472 patienter med en medianålder på 68 år (55-86) randomiserades. Median OS i CC-386-armen var signifikant längre 24,7 månader jmf med 14,8 månader i placeboarmen. Även RFS var bättre i CC-486-armen 10,2 månader jmf med 4,8 månader i placeboarmen. Biverkningarna liknade mycket det man ser vid injektionsbehandling med azacitidin dvs de vanligaste var grad 3-4 neutropeni, trombocytopeni och anemi. Det var få SAE:er och då främst i form av infektioner. CC-486 är godkänt av EMA och säljs under namnet Onureg. Den tilltänkta indikationen är AML där man med induktion, med eller utan konsolidering, uppnått CR eller CRi och där patienten inte är aktuell för allo-hSCT. Läkemedlet har ännu inte värderats med avseende på kostnadseffektivitet av TLV.

Tagraxofusp är ett CD123 (IL-3 receptor subunit alpha)-inriktat cytotoxin där IL-3 fusionerats med ett trunkerat difteritoxin (11). I en icke-randomiserad fas 1/2-prövning fick en grupp på 15 tidigare behandlade och 32 tidigare obehandlade patienter med BPDCN tagraxofusp som monoterapi (11). I den tidigare obehandlade gruppen fick 90 % fick ett behandlingssvar och 45 % gick vidare till konsoliderande auto-/allotransplantation (11). I den tidigare behandlade gruppen var svarsfrekvensen 67 % men duration på responserna korta (11). Läkemedlet är godkänt både av FDA och av EMA på indikationen BPDCN. Kostnaden för läkemedlet är dock mycket hög, cirka 1 miljon kr per kur som ges var fjärde vecka. Mot bakgrund av kostnad, goda alternativa behandlingar upfront och endast kortvariga responser vid återfall, kan läkemedlet i nuläget inte rekommenderas.

1. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Kell J, Cavenagh J, Kjeldsen L, et al. A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 in AML induction: results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients. Blood. 2015;125(25):3878-85.
2. Teuffel O, Leibundgut K, Lehrnbecher T, Alonzo TA, Beyene J, Sung L. Anthracyclines during induction therapy in acute myeloid leukaemia: a systematic review and meta-analysis. British journal of haematology. 2013;161(2):192-203.
3. Wang J, Yang YG, Zhou M, Xu JY, Zhang QG, Zhou RF, et al. Meta-analysis of randomised clinical trials comparing idarubicin + cytarabine with daunorubicin + cytarabine as the induction chemotherapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. PloS one. 2013;8(4):e60699.
4. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kremer LC. Different dosage schedules for reducing cardiotoxicity in people with cancer receiving anthracycline chemotherapy. The Cochrane database of systematic reviews. 2016;3:Cd005008.
5. Kane RC, McGuinn WD, Jr., Dagher R, Justice R, Pazdur R. Dexrazoxane (Totect): FDA review and approval for the treatment of accidental extravasation following intravenous anthracycline chemotherapy. The oncologist. 2008;13(4):445-50.
6. Mouridsen HT, Langer SW, Buter J, Eidtmann H, Rosti G, de Wit M, et al. Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2007;18(3):546-50.
7. Kern W, Estey EH. High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia: Review of three randomized trials. Cancer. 2006;107(1):116-24.
8. Juliusson G, Hoglund M, Karlsson K, Lofgren C, Mollgard L, Paul C, et al. Increased remissions from one course for intermediate-dose cytosine arabinoside and idarubicin in elderly acute myeloid leukaemia when combined with cladribine. A randomized population-based phase II study. British journal of haematology. 2003;123(5):810-8.
9. Smith GA, Damon LE, Rugo HS, Ries CA, Linker CA. High-dose cytarabine dose modification reduces the incidence of neurotoxicity in patients with renal insufficiency. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997;15(2):833-9.
10. Kintzel PE, Dorr RT. Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing guidelines for altered renal function. Cancer treatment reviews. 1995;21(1):33-64.
11. Wahlin A. Amsacrine, cytarabine and etoposide in the treatment of bad prognosis acute myeloid leukemia. Medical oncology and tumor pharmacotherapy. 1989;6(3):199-205.
12. Farag SS, Ruppert AS, Mrozek K, Mayer RJ, Stone RM, Carroll AJ, et al. Outcome of induction and postremission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype: a cancer and leukemia group B study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(3):482-93.
13. Russo D, Malagola M, Martinelli G, Damiani D, Isidori A, De Vivo A, et al. Efficacy and Toxicity of FLAI vs ICE for Induction Treatment of Newly Diagnosed AML Patients, Younger Than 60 Years. Blood. 2004;104(11 supp 1):250a; abstract #878.
14. Robak T. Purine nucleoside analogues in the treatment of myleoid leukemias. Leuk Lymphoma. 2003;44(3):391-409.
15. Holowiecki J, Grosicki S, Giebel S, Robak T, Kyrcz-Krzemien S, Kuliczkowski K, et al. Cladribine, but not fludarabine, added to daunorubicin and cytarabine during induction prolongs survival of patients with acute myeloid leukemia: a multicenter, randomized phase III study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(20):2441-8.
16. Faderl S, Gandhi V, O'Brien S, Bonate P, Cortes J, Estey E, et al. Results of a phase 1-2 study of clofarabine in combination with cytarabine (ara-C) in relapsed and refractory acute leukemias. Blood. 2005;105(3):940-7.
17. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Gattermann N, Germing U, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(4):562-9.
18. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, Wierzbowska A, Selleslag D, Jang JH, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126(3):291-9.
19. Huls G, Chitu DA, Havelange V, Jongen-Lavrencic M, van de Loosdrecht AA, Biemond BJ, et al. Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients. Blood. 2019;133(13):1457-64.
20. European Hematology Association. Comparative Results of Azacitidine (AZA) and Decitabine (DEC) from a Large Prospective Phase 3 Study in Treatment Naive (TN) AML Not Eligible for Intensive Chemotherapy 2020 [Cited 2020-10-19]. Available from: https://astx.com/wp-content/uploads/2020/06/2020_SGI-110_Oral_EHA-virtual_abst-S142_Zeidan-final.pdf.

21. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, Wierzbowska A, Mazur G, Mayer J, et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(21):2670-7.
22. Godwin CD, Gale RP, Walter RB. Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2017;31(9):1855-68.
23. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, Delaunay J, Petersdorf S, Othus M, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. The lancet oncology. 2014;15(9):986-96.
24. Petersdorf SH, Kopecky KJ, Slovak M, Willman C, Nevill T, Brandwein J, et al. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121(24):4854-60.
25. Castaigne S, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie J-N, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2012;379(9825):1508-16.
26. Lambert J, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Turlure P, Caillot D, et al. Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial. Haematologica. 2019;104(1):113-9.
27. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Hunter AE, Kjeldsen L, Yin J, et al. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(27):3360-8.
28. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Kell J, Freeman S, Kjeldsen L, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012;30(32):3924-31.
29. Delaunay J, Pigneux A, Witz F, Vey N, Blanchet O, Lefebvre P, et al. Addition of Gemtuzumab Ozogamycin to Chemotherapy Improves Event-Free Survival but Not Overall Survival of AML Patients with Intermediate Cytogenetics Not Eligible for Allogeneic Transplantation. Results of the GOELAMS AML 2006 IR Study. Abstract 79. Blood  2011;118(21):37-8.
30. HemaSphere A SINGLE VERSUS FRACTIONATED SCHEDULE OF GEMTUZUMAB OZOGAMICIN IN COMBINATION WITH DAUNORUBICIN / ARA-C AS INDUCTION THERAPY IN OLDER PATIENTS WITH AML: RESULTS FROM THE UK NCRI AML18 TRIAL: HemaSphere 2020 [
31. Levis MJ, Chen YB, Hamadani M, Horowitz MM, Jones RJ. FLT3 Inhibitor Maintenance After Allogeneic Transplantation: Is a Placebo-Controlled, Randomized Trial Ethical? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2019;37(19):1604-7.
32. Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, Perl AE, Ganguly S, Russell N, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The lancet oncology. 2019;20(7):984-97.
33. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. The New England journal of medicine. 2019;381(18):1728-40.
34. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, Newell LF, Lin TL, Ritchie EK, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(26):2684-92.
35. Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, DiNardo CD, Novak J, Laribi K, et al. Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood. 2020;135(24):2137-45.
36. DiNardo CD, Lachowiez CA, Takahashi K, Loghavi S, Xiao L, Kadia T, et al. Venetoclax Combined With FLAG-IDA Induction and Consolidation in Newly Diagnosed and Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2021;39(25):2768-78.
37. DiNardo CD, Rausch CR, Benton C, Kadia T, Jain N, Pemmaraju N, et al. Clinical experience with the BCL2-inhibitor venetoclax in combination therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia and related myeloid malignancies. Am J Hematol. 2018;93(3):401-7.
38. DiNardo CD, Tiong IS, Quaglieri A, MacRaild S, Loghavi S, Brown FC, et al. Molecular patterns of response and treatment failure after frontline venetoclax combinations in older patients with AML. Blood. 2020;135(11):791-803.
39. Chua CC, Hammond D, Kent A, Tiong IS, Konopleva MY, Pollyea DA, et al. Treatment-free remission after ceasing venetoclax-based therapy in patients with acute myeloid leukemia. Blood Adv. 2022.
40. Dhillon S. Ivosidenib: First Global Approval. Drugs. 2018;78(14):1509-16.
41. Reed DR, Elsarrag RZ, Morris AL, Keng MK. Enasidenib in acute myeloid leukemia: clinical development and perspectives on treatment. Cancer management and research. 2019;11:8073-80.
42. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, Roboz GJ, Altman JK, Mims AS, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. New England Journal of Medicine. 2018;378(25):2386-98.
43. Roboz GJ, DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, Mims AS, Prince GT, et al. Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH1-mutant acute myeloid leukemia. Blood. 2020;135(7):463-71.
44. Montesinos P, Recher C, Vives S, Zarzycka E, Wang J, Bertani G, et al. Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. The New England journal of medicine. 2022;386(16):1519-31.
45. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, Fathi AT, Roboz GJ, Altman JK, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017;130(6):722-31.
46. Heuser M, Robak T, Montesinos P, Leber B, Fiedler WM, Pollyea DA, et al. Glasdegib (GLAS) plus low-dose cytarabine (LDAC) in AML or MDS: BRIGHT AML 1003 final report and four-year overall survival (OS) follow-up. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(15_suppl):7509-.
47. Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A, Fiedler W, Smith BD, Robak T, et al. Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2019;33(2):379-89.
48. Wei AH, Döhner H, Pocock C, Montesinos P, Afanasyev B, Dombret H, et al. Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. The New England journal of medicine. 2020;383(26):2526-37.