Ärftlighet
AML kan förekomma i ärftliga former, såväl inom ramen för syndrom vilka predisponerar för utveckling av myeloisk malignitet, som i familjer med ansamling av hematologiska maligniteter 2021.
Handläggning vid misstanke på ärftlig predisposition
Rekommendation
Patienter med misstanke om ärftlig form av leukemi bör diskuteras med och vid behov remitteras till en klinisk genetisk verksamhet för ytterligare utredning samt genetisk vägledning 22232425 (++). Det är viktigt att patienten är fullt införstådd med utredningens syfte och samtycker till ärftlighetsutredning. Den kliniska handläggningen bör ske i samråd med hematologisk expertis som är förtrogen med handläggning av ärftliga former av leukemi.
Ärftliga former av myeloiska maligniteter har tidigare ansetts vara sällsynta, men under senare år har allt fler former beskrivits, framför allt hos yngre patienter 2026. Som framgår av den nya WHO-klassifikationen och de senaste rekommendationerna från ELN kan AML förekomma inom ramen för medfödda tillstånd som predisponerar för utveckling av myeloisk malignitet 8. I sådana fall kan AML uppträda antingen med eller utan tidigare cytopenier alternativt vara en manifestation av ett syndrom där flera organ kan vara drabbade, t.ex. Fanconis syndrom, GATA2-relaterade sjukdomar eller telomerassjukdom 27. Tabellen i Bilaga 7 Hereditära myeloiska maligniteter listar de gener som mest frekvent är kopplade till ärftliga former av AML eller annan myeloisk malignitet samt motsvarande syndrom eller sjukdomsbild. Vissa av dessa mutationer har nedsatt penetrans. Medfödda mutationer kan också uppkomma de novo, d.v.s. under embryots utveckling. Frånvaro av positiv familjeanamnes utesluter alltså inte att patientens AML är led i ett syndrom med genetisk predisposition för myeloisk malignitet [28].
Av flera skäl är det viktigt att identifiera patienter med ärftlig form av AML. Dessa patienter bör i regel genomgå allo-hSCT som ett led i primärbehandlingen. Påvisandet av ärftlig predisposition blir då viktigt vid valet av donator inför allo-hSCT, eftersom man måste utesluta att donatorn bär på anlaget alternativt välja en obesläktad registergivare. Vissa syndrom (t.ex. Fanconis och telomerassjukdom) är förknippade med ökad känslighet för cytostatika och dessa patienter bör ges mildare konditionering inför allo-hSCT. Därutöver kan kunskapen om viss ärftlig predisposition vara viktig för patientens släkt.
Utredning avseende ärftliga former av AML bör övervägas hos:
- en patient med AML (den s.k. probanden) med tecken/symptom som indikerar för ett ärftligt tillstånd som predisponerar för myeloid neoplasi (se Bilaga 7 Hereditära myeloiska maligniteter)
- en patient med AML som har positiv familjeanamnes definierat som:
-
- två nära släktingar (första generationssläkting (FGS)* eller andra generationssläkting (AGS)**) har AML, MDS eller trombocytopeni (inklusive probanden), varav en är yngre än 50 år vid diagnos.
- en FGS eller AGS till probanden har symtom som tyder på ett tillstånd som predisponerar för hematologiska maligneteter. Detta gäller främst ”bone marrow failure (BMF) syndromes” och GATA2-relaterade sjukdomar (Bilaga 7 Hereditära myeloiska maligniteter).
- två FGS eller AGS till probanden har invasiv cancer, varav en är yngre än 50 år vid diagnos.
- tre eller flera släktingar (inklusive probanden) har AML, MDS eller trombocytopeni oberoende av ålder.
3. en patient med AML där misstänkta germlinemutationer upptäckts under utredning för somatiska varianter. Det gäller främst sådana mutationer i DDX41, RUNX1, GATA2, ETV6 och CEBPA som tolkas vara heterozygota (40–60 % variantallelfrekvens, VAF) eller homozygota (90–99 % VAF).
4. en patient med AML med monosomi 7 eller der(1;7) som är yngre än 50 år vid diagnos.
*FGS: helsyskon, föräldrar, barn
**AGS: barnbarn, far- och morföräldrar, fastrar och farbröder, mostrar och morbröder, halvsyskon
Utredning av AML-patienter som uppfyller de ovan nämnda kriterierna bör diskuteras med klinisk genetisk expertis och utredas genetiskt förutsatt att patienten samtycker till ärftlighetsutredning.
Det är viktigt att patienten själv är införstådd med utredningens syfte. I de fall utredningen även leder till att en släktundersökning initieras bör sådan ske via en klinisk genetisk avdelning.
Svenska AML-gruppen har i samarbete med svenska MDS-gruppen och kliniska genetiker skapat en nationell, regelbundet återkommande, telemedicinsk MDK där man kan diskutera utredning (typ av analys, provmaterial och ev. familjeutredning) och behandling av patienter som har AML eller MDS med misstänkt ärftlig predisposition (kontakt: Panagiotis Baliakas, Klinisk genetik Uppsala).
Mer utförligt om utredning av ärftlig predisposition vid AML – se Nordiska riktlinjer 22.