Primär behandling
Primärbehandling av AML sammanfattande rekommendationer
Detta kapitel behandlar alla typer av vuxen-AML utom APL som avhandlas i Kapitel 13 Akut promyelocytleukemi (APL). För en översikt av rekommenderad behandling, se flödesschemat i avsnitt 12.2. Rekommenderade cytostatikakurer. Observera att det vid flera hematologiska kliniker i Sverige pågår kliniska studier där nya terapialternativ testas.
Rekommendationer
- Flera nya läkemedel och behandlingsprotokoll vid AML finns tillgängliga och patienter bör om möjligt erbjudas inklusion i en lämplig klinisk studie.
- Patienter där APL kan misstänkas ska omgående starta behandling med ATRA, vilken ska fortgå tills APL har uteslutits.
- Hos majoriteten av AML-patienterna upp till 75 års ålder bör man överväga remissionssyftande behandling (evidensstyrka för patienter ≤ 65 år: (++++), för patienter > 65 år: (+++).
- Hypometylerande behandling med azacitidin, med eller utan venetoklax, är ett alternativ för patienter ej aktuella för induktionsbehandling. Äldre patienter med samsjuklighet och högriskcytogenetik, eller leukemi sekundär till annan hematologisk sjukdom, bör i första hand erbjudas sådan behandling.
- För äldre patienter med högriskgenetik, som inte uppnår CR/nära CR på en induktionskur med kombinationscytostatika, bör man i regel övergå till palliativ alternativt hypometylerande behandling, med eller utan venetoklax (+).
- Hypometylerande behandling med azacitidin, med eller utan venetoklax, kan övervägas som fortsatt behandling efter inledande induktionsbehandling om patienten inte bedöms tåla ytterligare intensiv cytostatikaterapi.
- För patienter upp till cirka 70 år med FLT3-ITD eller FLT3-TKD-mutation och indikation för intensiv kombinationscytostatikaterapi, bör tillägg av midostaurin ges dag 8–21 under induktion och konsolidering. För dosering av cytostatika och kinashämmare, åldersgränser och rapportering, se avsnitt 12.3.2 Generellt om val av cytostatika i primärbehandlingen och utförlig diskussion i Bilaga 6 AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen.
- För patienter med CBF-AML, dvs. t(8;21)(q22;q22) [RUNX1::RUNX1T1] eller inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13q22) [CBFB::MYH11], bör man lägga till gemtuzumab ozogamicin (GO) dag 1 i första induktionskuren (++++). Detta förutsätter snabbt svar på FISH- alt RT-PCR-analys för ovanstående mutationer. GO bör ges först när LPK < 30x109/L, (kan ibland kräva förbehandling med hydroxyurea alternativt att GO ges några dagar efter start av DA-kuren).
- Rutinmässig dosreduktion vid induktionsbehandling av äldre bör undvikas (+).
- Tidig andra induktionsbehandling rekommenderas inte rutinmässigt, men vid uppenbara tecken på primär behandlingssvikt kan en benmärgsundersökning dag 15 vara motiverad. (+).
- Hos patienter med FLT3-positiv AML som är refraktära mot standardbehandling med kemoterapi (+vanligen midostaurin) bör monoterapi med FLT3-hämmaren gilteritinib (Xospata) övervägas. Detta gäller främst patienter där konsolidering med allo-hSCT planeras.
Rekommenderade cytostatikakurer
Primärbehandling med cytostatika sammanfattas i figur 8. OBS! Överväg inklusion i klinisk studie, se Cancercentrum.
Figur 8. Flödesschema för cytostatikabehandling av nydiagnostiserad AML (fulldos)
Induktions- och konsolideringsbehandling
Alla kurer som ges innan CR har uppnåtts benämns ”induktionsbehandling” och alla kurer som ges efter CR benämns ”konsolideringsbehandling”. Dock blir terminologin tydligare om man anger kurens ordningsföljd från början, med uppgift om antal kurer som krävts för att uppnå CR.
Tabell 4. Kur nr 1 och 2 (DA 3 + 5)
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Daunorubicin |
60 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2, 3 |
|
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Om CBF-AML, d.v.s. t(8;21) eller inv(16)/t(16;16): Tillägg av GO (Mylotarg) 3 mg/m2 (till vuxna ges som regel fast dos 5 mg) dag 1 i kur nr 1.
Om FLT3-pos AML (patient ≤70 år): Tillägg midostaurin (T Rydapt) 50 mg x 2 dag 8-21 i kurerna 1 och 2.
Tabell 5. Kur nr 3 (DA 2 + 5)
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Daunorubicin |
60 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2 |
|
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Om FLT3-pos AML (patient ≤ 70 år): Tillägg midostaurin (T Rydapt) dag 8-21 i kur 3.
Tabell 6. Kur nr 4 (A5)
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Om FLT3-pos AML (patient ≤70 år): Tillägg midostaurin (T Rydapt) dag 8-21 i kur 4.
Cytostatikakurer när dosreduktion anses nödvändigt vid behandlingsstart
Se även avsnitt 12.3.1 Vilka patienter bör erbjudas remissionssyftande cytostatikabehandling?
Tabell 7. Kur nr 1 och 2 (DA 3 + 4-REDUCERAD)
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Daunorubicin |
45 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2, 3 |
|
Cytarabin |
1 g/m2 x 2 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4 |
Tabell 8. Kur nr 3 (DA 2 + 5-REDUCERAD)
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Daunorubicin |
45 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2 |
|
Cytarabin* |
200 mg x 2 (fix dos)* |
s.c. injektion |
1, 2, 3, 4, 5 |
Tabell 9. Kur nr 4 (A5-REDUCERAD)
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Cytarabin |
200 mg x 2 (fix dos)* |
s.c. injektion |
1, 2, 3, 4, 5 |
*Alternativt motsvarande dos cytarabin givet som kontinuerlig iv infusion i infusionspump.
Sviktbehandlingar – cytostatika kurer
Hos patienter med FLT3-positiv AML kan monoterapi med gilteritinib (Xospata) övervägas. Se avsnitt 12.3.6 Sviktbehandling.
Tabell 10. ACE
OBS! S/P-Kalium ska kontrolleras före behandlingen samt dagligen under kuren! Kaliumvärdet bör då ligga inom normalintervallet med god marginal.
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Amsakrin |
150 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
|
Cytarabin |
100 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 20–24 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
|
Etoposid |
110 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 1 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
Tabell 11. FA-Ida
OBS! Cytarabin ska ges fyra timmar efter start av fludarabin.
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Fludarabin |
30 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 30 min. |
1, 2, 3, 4, 5 |
|
Cytarabin |
2 g/m2 x 1 |
i.v. infusion 2 tim. |
1, 2, 3, 4, 5 |
|
Idarubicin |
10 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim. |
1, 2, 3 |
Ovanstående två regimer har sedan många år använts vid bl.a. svenska centra som andra linjens cytostatikabehandling. Senaste åren finns viss, om än begränsad, erfarenhet av FAV-Ida som är en variant av FA-Ida men med tillägg av 7-14 dagars venetoklax – se nedan! Detta för att utnyttja den synergistiska effekten mellan BCL2-hämmare och cytostatika.
Internationellt finns erfarenhet av att i utvalda fall kombinera intensiv kemoterapi med venetoklax vid primärt refraktär AML (se nedan). Observera att att venetoklax givet på denna indikation inte är godkänt av TLV.
Tabell 12. FAV-Ida* induktion
OBS! Cytarabin ska ges fyra timmar efter start av fludarabin.
|
Läkemedel |
Dos |
Administrering |
Dag |
|
Fludarabin |
30 mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 30 min |
1-5 |
|
Cytarabin |
1,5 g/m2 x 1 |
i.v. infusion 2 tim |
1-5 |
|
Venetoklax |
400** mg x1 |
p.o. |
1-7 (alt 1-14)* |
|
Idarubicin |
6-10*** mg/m2 x 1 |
i.v. infusion 8 tim |
3, 4, 5 |
|
G-CSF eller Pegfilgrastim bör övervägas |
s.c. |
Från dag 7 |
|
*För detaljer och ev. dosreduktion av enskilda cytostatika och venetoklax var god se avsnitt 19.2.1 Nya regimer.
** Undvik användning av posakonazol under kuren.
***Dosen anpassas efter kumulativ dos av antracykliner, komorbiditet, om det är induktion eller konsolidering etc, se avsnitt 19.2.1 Nya regimer.
Cytostatikabehandling vid AML – bakgrund och allmänna överväganden
Vilka patienter bör erbjudas remissionssyftande cytostatikbehandling?
AML-registerdata talar för att en majoritet av patienterna under 70 år är lämpliga för intensivbehandling. Med stigande ålder och ökande samsjuklighet blir dock andelen mindre, och endast ett fåtal patienter över 80 år bedöms vara lämpliga för intensivbehandling 4. Svenska registerdata visar även att hos patienter >70 år med AML är överlevnaden likartad när man jämför induktionsbehandling och hypometylerande behandling 91.
Behandlingsutfallet med intensiv kombinationscytostatikaterapi blir tydligt sämre för patienter med AML som är sekundär till MDS eller MPN och/eller vid högriskgenetik, speciellt TP53-mutation. I dessa fall tycks hypometylerande behandling med eller utan venetoklax ge jämförbar överlevnad på kort och medellång sikt men med mindre toxicitet, och utgör således ett alternativ.
Generellt om val av cytostatika i primärbehandling
Rekommendationer
- Hypometylerande behandling med azacitidin med eller utan venetoklax är ett alternativ för patienter som ej är aktuella för induktionsbehandling, främst p.g.a. hög ålder i kombination med högriskcytogenetik och samsjuklighet. Även för äldre med sekundär AML bör azacitidin med eller utan venetoklax övervägas.
- Midostarurin (Rydapt) 50 mg x 2 bör ges dag 8–21 i tillägg till vårdprogrammets induktions- och konsolideringskurer hos patienter upp till cirka 70 år med FLT3-ITD eller FLT3-TKD. Vi rekommenderar inte underhållsbehandling med midostaurin utanför en klinisk studie (se Bilaga 6 AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen, Kinasinhibitorer). Observera i FASS de dosjusteringar/dosuppehåll som kan behöva göras under induktions- och konsolideringsfas, som främst gäller vid lunginfiltrat, förlängt QTc-intervall och vid annan grad 3/4 icke-hematologisk toxicitet. Det finns inga rapporter om erfarenheter av midostaurin tillsammans med DA doserat enligt svenska riktlinjer varför vi rekommenderar att man rapporterar toxicitet i INCA:s behandlingsblankett.
Det finns många randomiserade studier av olika cytostatikaregimer vid primärbehandling av AML, de flesta utan tydliga skillnader i långtidsöverlevnad (MRC10, MRC12, EORTC, ECOG, CALGB m.fl.). Prognostiska variabler, framför allt ålder och genetiska fynd, har stort genomslag.
Tillägg av gemtuzumab ozagomicin (GO eller kladribin till standardbehandling med cytarabin och antracyklinpreparat har i vissa studier gett bättre långtidsresultat 9293. Vissa behandlingsprotokoll inkluderar alternerande behandlingskombinationer, men data som styrker detta förfarande saknas 94. I de svenska riktlinjerna har vi därför sedan 2005 valt att inte inkludera många läkemedel, utan i stället försökt utnyttja de sannolikt mest effektiva medlen på bästa sätt.
Resultat från flera studier talar för att intensivbehandling kan ge bättre resultat genom tillägg av målinriktade behandlingar. Det gäller främst patienter med FLT3-ITD eller -TKD där tillägg av midostaurin mellan cytostatikabehandlingscyklerna bör övervägas.
Vid CBF-AML har GO visat sig ha ett tilläggsvärde. Vid de novo CBF-AML rekommenderas därför GO 3 mg/m2 (till vuxna ges som regel 5 mg (fast dos)) behandlingsdag 1, eller så snart som möjligt under induktionskuren (GO endast givet under konsolidering saknar dokumenterad nytta).
För mer detaljerad information (och nyckelreferenser) om olika antileukemiska läkemedel i primärbehandlingen, inkluderande azacitidin, decitabin, GO, kinashämmare, venetoklax och Vyxeos, hänvisas till Bilaga 6 AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen.
Hur bråttom är det att starta behandling?
Induktionsbehandling bör i regel startas så snart diagnosen AML är säkerställd. Hos äldre patienter med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att avvakta med behandlingsbeslutet till det att svar på de viktigaste genetiska analyserna föreligger, se även avsnitt 12.4 Primärbehandling av äldre-AML – speciella överväganden. Resultat av genetisk snabbdiagnostik med behandlingsimplikationer kan i regel fås inom 2-5 arbetsdagar. Nyligen publicerade data talar för att det i de flesta fall är rimligt att invänta dessa resultat före terapistart 95. Möjligheten att under väntetiden behandla med hydroxyurea kan i sådana fall utnyttjas.
Dosreduktion vid remissionssyftande cytostatikabehandling
Dosreduktion minskar sannolikt chansen till snabb remission. Långdragen cytopeni vid utebliven remission medför stor risk för svår toxicitet. De cytostatikadoser som rekommenderas i vårdprogrammet tolereras i regel relativt väl även av äldre 96 och den tidiga behandlingsrelaterade mortaliteten hos intensivbehandlade äldre är generellt lägre jämfört med den direkt sjukdomsorsakade mortaliteten vid primär palliativ behandling 4. Vi rekommenderar därför ingen dosreduktion av de inledande cytostatikakurerna hos äldre patienter som genomgår remissionssyftande behandling, såvida det inte finns starka skäl till detta utöver åldern.
Höga doser cytarabin kan ge cerebellär toxicitet, speciellt hos äldre och patienter med nedsatt njurfunktion 97 varvid dosjustering rekommenderas. Det gäller även vid toxicitet av tidigare kurer (se avsnitt 12.3.7 Cytostatikabehandling vid nedsatt hjärt- och njurfunktion).
Tidig reinduktion
Vad gäller ”tidig reinduktion”, dvs att redan dag 15–21, utan att invänta benmärgens återhämtning, återstarta cytostatikabehandlingen hos patienter som inte fått svår icke-hematologisk toxicitet av föregående behandling) 98 saknas evidens för att prognosen verkligen förbättras. Strategin kan även innebära en risk för ökad toxicitet och kan därför i normalfallet inte rekommenderas . Benmärgsprov behöver alltså inte regelmässigt tas dag 15 utan endast hos den begränsade grupp av patienter som har stationär eller ökande LPK med blaster dag 15, liksom hos dem som aldrig uppvisade leukopeni (LPK < 1,0 x 109/L) efter kur 1. Om benmärgsundersökningen då bekräftar misstanken om dåligt initialt behandlingssvar bör man ge tidig reinduktion med byte av cytostatikaregim, se avsnitt 12.2.3 Sviktbehandlingar.
Sviktbehandling
Rekommendationer
- Hos patienter med FLT3-positiv AML som är refraktära mot standard-behandling med kemoterapi +/- midostaurin bör monoterapi med FLT3-hämmaren gilteritinib (Xospata) övervägas. Detta gäller främst de patienter där konsolidering med allo-hSCT planeras. Gilteritinib ges per oralt en gång dagligen i standarddos 120 mg x 1. Behandlingen ges så länge god effekt med acceptabel toxicitet och fram till ev allo-hSCT. Vanligaste biverkningar är cytopeni, men även differentieringssyndrom (initialt) och förlängd QTc-tid förekommer. Mer utförligt om biverkningar, risk för läkemedelsinteraktioner, ex med CYP3A-hämmare, samt möjligheten att dos öka vid uteblivet svar, se FASS.
- Vid AML som visar sig vara refraktär mot första och andra linjens cytostatika har även experimentell terapi med icke-cytostatiska läkemedel använts. Diskussion av detta ligger dock utanför ramen för detta vårdprogram. Diskutera gärna dessa fall med sjukvårdsregional representant i svenska AML-gruppen.
Om induktionsbehandling med cytarabin och daunorubicin inte leder till komplett eller nästan komplett remission går det inte att identifiera något självklart val av andra linjens behandling. Utifrån litteraturen och teoretiska överväganden finns skäl att välja en behandling med högdoscytarabin eller alternativa läkemedel, såsom amsakrin, etoposid, idarubicin och purinanaloger. Exempel på sviktregimer som använts med viss framgång är ACE 99, FA-Ida 100 och FAV-Ida, se avsnitt 12.2.3 Sviktbehandlingar. För patienter med högriskgenetik, främst komplex och/eller monosomal karyotyp, del(5q), monosomi 7 eller TP53-mutation, kan byte till en hypometylerande behandling övervägas.
Cytostatikabehandling vid nedsatt hjärt- och njurfunktion
För patienter med nedsatt hjärt- och njurfunktion gäller följande:
- Förlängd infusionstid (8 timmar) av antracykliner, som är standard i vårdprogrammet, minskar risken för hjärttoxicitet och rekommenderas till alla patienter (++++).
- För patienter med hjärtsjukdom kan det, främst. vid nedsatt vänsterkammarfunktion, vara olämpligt att ge antracykliner i de doser som vårdprogrammet föreskriver. Detsamma gäller för dem som tidigare fått nära maximalt tolererad dos antracykliner. I dessa fall bör man i första hand välja ACE som induktionsbehandling (++), i andra hand ge daunorubicin som 24‑timmarsinfusion (se Bilaga 6 AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen).
- För patienter med ökad risk för hjärttoxicitet av antracykliner bör man minimera användningen av dessa preparat i de fortsatta konsolideringskurerna.
- Dosreduktion av cytarabin bör göras till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) p.g.a. ökad risk för neurotoxiska biverkningar, främst cerebellopati (++).
- För patienter som utvecklar cerebellopati i samband med hög-/intermediärdoscytarabin ska cytarabin i pågående kur avbrytas. Vid senare behov av ytterligare cytarabin kan detta ges som kontinuerlig infusion i standarddos 200 mg/m2/dag, dag 1–7 (++) (se även Bilaga 6 AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen, Cytarabin.
Primärbehandling av äldre med AML – speciella överväganden
Följande faktorer ska beaktas när man tar ställning till induktionsbehandling hos äldre patienter (OBS ej rankade utifrån relevans):
- Ålder (en 65-åring har bättre förutsättningar att tåla intensiv behandling jämfört med en 85-åring).
- Komorbiditet som innebär ökad risk för behandlingsrelaterad mortalitet. Detta gäller speciellt vid klart nedsatt hjärt-, lung-, njur- eller leverfunktion.
- Sekundär AML hos äldre patient utan möjlighet till konsolidering med allo-hSCT har mycket små chanser till bot ens med intensiv kombinationskemoterapi.
- Funktionsstatus kan vara avgörande för hur patienten kommer att klara av en mer intensiv behandling. Notera dock att nedsatt funktionsstatus kan vara orsakat av leukemisjukdomen, inklusive infektioner och grav anemi, och därmed vara reversibelt.
- Sjukdomskaraktäristika. Patienter med lågriskgenetik har större chans såväl att uppnå CR som att bli långtidsöverlevare med intensiv induktionsbehandling.
- Patientens egen inställning.
- Möjlighet att inkludera patienten i en klinisk studie.
Grundregeln är att patienter upp till cirka 75 år med de novo-AML och icke-högriskgenetik som har gott funktionsstatus och ingen svår samsjuklighet bör erbjudas induktionsbehandling. Hos äldre med lågproliferativ AML finns dock ofta skäl att avvakta cytogenetiksvar före behandlings-beslutet. Hypometylerande behandling med azacitidin med eller utan venetoklax är ett alternativ för äldre patienter med högriskgenetik, väsentlig samsjuklighet eller sekundär AML, se även Bilaga 6 AML-specifik behandling – de viktigaste läkemedlen.
Hos äldre som efter induktionsbehandling uppnått CR bör antalet konsolideringar anpassas med hänsyn till samsjuklighet, funktionsstatus och toxicitet efter tidigare kurer. Maximalt två konsolideringar ges till äldre med intermediär- eller högriskgenetik (+).
Hos äldre patienter som inte uppnår CR eller god PR på en kur, speciellt om de har högriskgenetik, bör man överväga att växla över till palliativ eller eventuellt hypometylerande behandling.