Allo-hSCT vid AML
Inledning
Inför en allo-hSCT ges patienten en kombination av cytostatika och immunsuppression (konditionering) som kan vara myeloablativ (MAC) eller reducerad (RIC). Det potentiellt kurativa resultatet av en allo-hSCT bygger på kombinationen av konditionering och den immunologiska graft-versus-leukemia-effekten (GvL-effekten) medierad av donatorns vita blodkroppar. Donatorns immunaktiva celler kan också ge upphov graft versus host disease (GvHD), som i värsta fall kan medföra behandlingsrelaterad mortalitet eller kroniska symtom.
Donatorn kan vara ett HLA-matchat syskon, en matchad obesläktad registerdonator (MUD) eller en haplo-identisk donator.
Det vetenskapliga underlaget är starkt för att allo-hSCT förbättrar överlevnaden vid högrisk-AML men svagare vid intermediär risk. Det är inte heller visat i någon randomiserad studie att allo-hSCT med reducerad konditionering är bättre än konventionell cytostatikabehandling. Det finns alltså skäl att kontinuerligt utvärdera inte bara den aktuella litteraturen, utan också egna och nationella resultat. En sådan utvärdering förutsätter gemensamma rutiner och fortsatt rapportering till det europeiska benmärgstransplantationsregistret.
Donator
Konklusion
Trots att moderna prospektiva studier fortfarande saknas innebär resultaten från de refererade studierna att allo-hSCT från matchade donatorer (syskon såväl som obesläktade) med all sannolikhet förbättrar den sjukdomsfria och totala överlevnaden hos yngre patienter med AML, framför allt vid högrisksjukdom (+++). Det är mer osäkert huruvida prognosen förbättras för äldre patienter som genomgår allo-hSCT med reducerad konditionering.
Tidiga studier visade att allo-hSCT med MAC minskar risken för återfall av AML om donatorn är ett syskon . Rapporten från en fjärde studie innehöll även en metaanalys i vilken man kunde visa att återfallsrisken minskade signifikant från 59 % (enbart cytostatika) till 36 % (allo-hSCT) . Långtidsöverlevnaden befanns vara 12 % bättre i allo-hSCT-gruppen. Man noterade dessutom dels högre NRM efter allo-hSCT (21 %) jämfört med cytostatikabehandling (4 %), dels att prognosen för patienter över 40 år inte förbättrades av allo-hSCT med MAC. Två ytterligare fynd var att den relativa ökningen av leukemifri överlevnad var störst i gruppen med högrisk-AML, och att patienter med lågrisk-AML inte drog nytta av allo-hSCT. Senare studier har bekräftat dessa fynd och allo-hSCT med MAC används numera till patienter upp till 55 års ålder utan någon ökning av NRM. En aktuell retrospektiv studie visar att en välmatchad MUD (HLA-A, -B, -C, DRB1-, DQB1-) ger samma resultat som ett HLA-identiskt syskon. En haplo-identisk donator gav något sämre resultat i den studien .
Benmärg eller perifera blodstamceller
Sedan introduktionen av blodstamceller (PBSC) som stamcellskälla vid allo-hSCT har andelen transplantationer med stamceller skördade från benmärg minskat. Flera randomiserade studier har jämfört och utvärderat effekterna av denna utveckling . Blodstamceller ger snabbare märganslag och möjligen mindre risk för rejektion än benmärgsstamceller men har samma incidens av akut GvHD, NRM, återfall samt leukemifri och total överlevnad. Dock är svår kronisk GvHD vanligare efter allo-hSCT med blodstamceller .
Myeloablativ eller reducerad konditionering
Reducerad konditionering (RIC) före allo-hSCT introducerades i slutet av 90-talet som ett sätt att hos äldre patienter utnyttja GvL-effekten utan svår akut toxicitet . De lovande tidiga resultaten har inneburit att RIC nu används vid var tredje allo-hSCT för AML i Europa. Äldre patienter (över ≈55 år) transplanteras oftast med RIC. Tidig behandlingsrelaterad död minskar jämfört med MAC men risken för återfall ökar . Resultat från retrospektiva studier tyder på att RIC har en plats vid behandlingen av äldre AML-patienter, speciellt om samsjuklighet föreligger . RIC-konceptets utbredda användning problematiseras av resultaten från den första (och enda) randomiserade studien av RIC kontra MAC påvisade en signifikant förbättring av leukemifri överlevnad efter MAC även för dem över 55 år . Patienter med högrisk-AML hade särskild fördel av MAC. Resultaten från den internationella Sverigebaserade studien där RIC prospektivt jämfördes med cytostatikabehandling hos äldre patienter med AML CR1 förväntas bli publicerad under det närmaste året.
HLA-typning och donatorsökning
Rekommendation
I de fall där allo-hSCT övervägs – och särskilt vid högrisksjukdom då risken för tidigt återfall är stor – bör HLA-typning av syskon liksom sökning efter MUD initieras tidigt, senast när man utvärderar induktionsbehandlingen. HLA-typning av syskon eller annan släkting bör alltid föregås av kontakt med ett SCT-centrum.
Patienter med nyupptäckt AML där konsolidering med allo-hSCT är en tänkbar möjlighet bör HLA-typas redan vid diagnos. Det är viktigt att allo-hSCT diskuteras tidigt i sjukdomsförloppet, lämpligen så snart patientens bakgrund och sjukdomsrelaterade riskfaktorer är kända. Datum för start av donatorssökning bör dokumenteras.
Redan när man fått svar på de cytogenetiska och molekylärgenetiska analyserna samt utvärderat svaret på första kuren kan man få en uppfattning om det finns indikation för allo-hSCT. Ytterligare underlag för beslut kan också komma i samband med MRD-analysen efter andra kuren.
Indikationer för allo-hSCT
Allo-hSCT i första remission
Faktorer av särskild vikt för beslut om allo-SCT
- Ålder. Högre ålder ökar risken för NRM efter allo-hSCT. Faktorn ålder per se är dock inte lika viktig som samsjuklighet och funktionsnivå.
- Förekomst av andra sjukdomar eller nedsatt organfunktion. Ett samsjuklighetsscore, t.ex. HCT-CI (”Sorror score”), kan ge uppfattning om den risk som patienten löper efter en allo-hSCT och bör användas i beslutsprocessen . Behandlingsrelaterad död ökar vid hög komorbiditet, särskilt i kombination med sänkt funktionsstatus. Möjligen spelar HCT-CI mindre roll vid RIC . HCT-CI är enkelt att beräkna (http://www.hctci.org/), journalföra och registrera i AML-registret.
- EBMT-score (”Gratwohl score”) score är ett annat hjälpmedel för att få en ungefärlig uppfattning om förväntad behandlingsrelaterad död efter allo-hSCT (https://www.siematologia.it/LG/EBMT/EBMT.htm, vilket finns även i INCA och rapporteras i AML-registret.
- HLA-matchning. En stor amerikansk registerstudie visade att överlevnaden minskar med 10 % för varje mismatch (gen eller allel) för HLA-A, -B, -C och DRB1. .
Vid beslut om allo-hSCT i CR1 finns två grundläggande frågor: Hur stark är indikationen för allo-hSCT? Går det att genomföra behandlingen utan orimligt risktagande? Flera faktorer ska tas med i beslutet om att en AML-patient i CR1 ska gå till allo-hSCT, inklusive patientens eget önskemål och villighet till risktagande.
Leukemirelaterade (avsnitt 9.1, 9.2 och 9.3) och responsrelaterade riskfaktorer (avsnitt 9.4) definierar de principiella indikationerna för allo-hSCT i CR1. Vi utgår från ett grundläggande antagande: ju större risk för återfall efter cytostatikabehandling, desto starkare indikation för allo-hSCT. Nedan följer en mer detaljerad beskrivning av den samlade bedömningen av genetisk riskklassificering och resultat av MRD-analys.
AML med lågriskgenetik (gäller ej APL)
Rekommendationer
Muterad NPM1
MRD bör vägas in i bedömningen avseende transplantation hos patienter med mutation i NPM1. Patienter med NPM1-mutation och FLT3-ITDlow hanteras på samma sätt som är NPM1-positiva utan samtidig FLT3-ITD-mutation.
Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (även i frånvaro av FLT3-ITD-mutation):
- Förekomst av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i blod (++)
- <3 log10-reduktion av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
- ≥0,1 % muterat NPM1 DNA i benmärg (analyserat med qPCR) eller ≥0,05 % muterat NPM1 VAF (analyserat med digital-PCR) (om analysen är gjord på DNA-nivå) (+)
Core-binding factor leukemia (CBF); t(8;21) och inv(16)/t(16;16)
Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (oberoende av förekomst av mutation i KIT):
- Vid AML med t(8;21): <3 log10-reduktion av RUNX1::RUNX1T1 i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
- Vid AML med inv(16)/t(16;16): <3 log10-reduktion av CBFB::MYH11 i benmärg eller förekomst av CBFB::MYH11 i blod (definierat som 10 kopior CBFB::MYH11 per 100 000 kopior ABL1, d.v.s. 0,01 %) (++)
Om något av ovanstående hittas bör man redan vid denna tidpunkt identifiera en donator för allo-hSCT genom att undersöka syskon och/eller göra en donatorsökning. Snar allo-hSCT kan då genomföras om indicerat redan efter kur 3 eller vid molekylärt återfall (se avsnitt 10.4 MRD-monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi).
Hos patienter som har AML med lågriskgenetik finns goda chanser att uppnå långvarig remission med enbart cytostatikabehandling och de ska i normalfallet inte transplanteras. Förekomst av MRD (beroende av nivå enligt ovan) efter kur 2 hos dessa patienter ökar återfallsrisken till ungefär samma nivå som för patienter i intermediärriskgruppen, och hos dessa bör därför allo-hSCT i CR1 övervägas. MRD-analys bör i sådana fall göras på nytt redan efter kur 3. Om det då föreligger kvarstående höggradig MRD är detta en varningsflagga. Varje patient måste bedömas individuellt och diskuteras med transplantationsansvarig läkare och regional AML-expertis för beslut om strategi avseende snar allo-hSCT eller fortsatt monitorering (se avsnitt 10.4 MRD-monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi).
AML med intermediärriskgenetik
Rekommendation
- Intermediärriskpatienter med AML utan NPM1-mutation bör i normalfallet genomgå allo-hSCT oavsett MRD-svar. Detsamma gäller patienter med NPM1-mutation och FLT3-ITDhigh-positiv AML (+)
- Om man överväger att avstå från allo-hSCT i CR1 kan två oberoende MRD-analysmetoder vara av värde för att identifiera patienter med lägre risk för återfall (+)
Patienter med intermediärriskgenetik utan NPM1-mutation följs i normalfallet med flödescytometrisk MRD-analys. Dessa patienter har en betydande återfallsrisk även utan påvisbar MRD och vår rekommendation är att dessa patienter i normalfallet bör genomgå allo-hSCT. Ett flertal studier har dock visat att det i denna med flödescytometri undersökta MRD-negativa grupp finns patienter med lägre recidivrisk . Dessa patienter kan identifieras genom samtidig MRD-negativitet analyserad med NGS-baserad MRD-metod (beskrivet i kapitel 10 MRD – measurable residual disease). Särskilt i fall där TRM bedöms betydande kan detta vara till hjälp för att bedöma nytta mot risk av ev. allo-hSCT i CR1. I dessa fall rekommenderas kontakt med transplantationsansvarig läkare och regional AML-/MRD- expertis för att undersöka möjligheterna till att bekräfta MRD-negativitet med molekylärgenetisk metod. Ett slutgiltigt beslut om att avstå transplantation bör dock fattas först sedan MRD-negativitet har bekräftats även efter avslutad cytostatikabehandling. Om MRD då i stället är positiv på en signifikant nivå finns en klar indikation för transplantation.
Hos patienter med AML med NPM1-mutation och FLT3-ITD-mutation är transplantationsindikationen baserad dels på FLT3-ITD-AR vid diagnos, dels på MRD-svar. Grundregeln är att patienter med NPM1-mutation och FLT3-ITDhigh, vilka tillhör intermediärriskgruppen, bör transplanteras oavsett MRD-svar. För patienter med NPM1-mutation och FLT3-ITDlow, vilka tillhör lågriskgruppen, är indikation för allo-hSCT i CR1 kontroversiell i litteraturen. Vi förväntar oss inte att resultat från prospektiva randomiserade studier kommer att ge oss svar på frågan om allo-hSCT, auto-hSCT eller enbart monitorering av MRD är att föredra. Man bör i första hand avstå allo-hSCT hos patienter med NPM1-mutation och FLT3-ITDlow som har uppfyllt behandlingsmålen ovan efter två kurer. Hänsyn bör tas till nivå av FLT3-ITD-AR, patientens egen inställning och övriga faktorer av vikt för transplantationsbeslut. Tveksamma fall bör diskuteras med transplantationsansvarig läkare i samråd med lokal/regional AML-expertis och i vissa fall kan alternativ MRD-metod vara av värde för kompletterande information .
Om en patient av någon anledning inte transplanteras i CR1 (men kan bli aktuell för allo-hSCT vid uppseglande eller overt recidiv) rekommenderas uppföljning med upprepade MRD-analyser, se avsnitt 10.4 Monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi.
AML vid högriskgenetik
Rekommendationer
- Patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-SCT, förutsatt att ålder, samsjuklighet och donatortillgång tillåter det (+++).
- Det är angeläget att allo-SCT utförs snarast möjligt efter uppnådd CR.
Grundregeln är att patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-hSCT snarast möjligt efter uppnådd CR, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter det.
Resultat från MRD-analysen efter 2 kurer och efter avslutad konsolidering (inför allo-hSCT) påverkar inte beslutet om allo-hSCT, men däremot eventuellt handläggningen efter transplantation. Intervention efter allo-hSCT (snabb reduktion av immunsuppression och infusion av donatorlymfocyter) kan i dessa fall övervägas.
Om man hos en högriskpatient till följd av patientrelaterade faktorer beslutat att avstå från allo-hSCT rekommenderas inte fortsatta MRD-kontroller.
Allo-hSCT i CR2 hos tidigare ej allogentransplanterade
Återfall av AML innebär dålig prognos avseende chans till bot. Det är särskilt illa ställt för patienter med kort CR1 (<12 månader), högriskgenetik och proliferativ sjukdom. En minoritet (cirka en tredjedel) av patienterna med återfall uppnår ny remission, och för dessa patienter kan allo-hSCT innebära en chans till långtidsöverlevnad.
Vid AML med lågriskgenetik är resultaten av allo-hSCT i CR2 relativt goda , och även vid intermediär- eller högrisk-AML blir minst 20 % patienterna långtidsöverlevande. Indikationen för allo-hSCT för patienter i CR2 är alltså stark, men hög ålder eller andra sjukdomar kan utgöra kontraindikationer. Se även kapitel 20_Behandling av återfall.
Allo-hSCT vid refraktär AML (tidigare ej allogentransplanterade)
Rekommendation
Hos tidigare icke-allogentransplanterade patienter med refraktär sjukdom bör man i samråd med sitt allo-hSCT-centrum överväga snar allo-hSCT med FLAMSA-RIC. Det gäller under förutsättning att patienten har
- acceptabel sjukdomskontroll, d.v.s. ej proliferativ sjukdom.
- gott funktionsstatus.
- inga andra uppenbara kontraindikationer såsom allvarlig samsjuklighet eller pågående infektion.
Refraktär AML definieras som
- utebliven CR1 efter två induktionskurer (primärt refraktär sjukdom)
- återfall inom 6 månader efter uppnådd CR1
- första återfall som inte svarar med CR efter en cytostatikakur
- andra eller tredje (obehandlat eller behandlat) återfall .
Patienter med refraktär sjukdom har mycket dålig prognos. Med konventionell behandling är 1-årsöverlevnaden mindre än 10 %, och efter allo-hSCT finns såväl en betydande återfallsrisk som hög behandlingsrelaterad mortalitet. Allo-hSCT kan därför inte generellt rekommenderas vid refraktär AML. Möjligheten till inklusion i klinisk läkemedelsstudie bör övervägas.
På senare år har en rad retrospektiva studier publicerats med vars hjälp man kan urskilja grupper av patienter med refraktär sjukdom där allo-hSCT har kurativ potential, även med reducerad konditionering . Goda resultat har presenterats av Schmid och medarbetare med FLAMSA-RIC – en sekventiell behandling där man först ger cytostatika (fludarabin + amsakrin + högdos cytarabin) och tre dagar senare konditionerar med helkroppsstrålning (TBI) 4 Gy, cyklofosfamid och antitymocytglobulin (ATG) . Sannolikt kan busulfan 8 mg/kg och ytterligare en dos fludarabin ersätta strålbehandling och cyklofosfamid.
Chansen till bestående remission minskar väsentligt vid högriskgenetik. Resultaten blir sämre ju mer cytostatikabehandling patienten har fått . Därutöver är tidsfaktorn viktig. HLA-typning och donatorsökning bör därför påbörjas senast efter den första induktionskuren. Haplo-transplantation erbjuder här en möjlighet att snabbt kunna identifiera en donator för allo-hSCT.
Underhållsbehandling med sorafenib vid FLT3-ITD+ AML post-allo hSCT
Rekommendation
Underhållsbehandling med sorafenib, med start dag 30-100, bör ges till patienter med FLT3-ITD positiv AML som genomgått allo-hSCT.
Enligt två randomiserade studier ses med sorafenibunderhåll en signifikant förbättrad relapsfri överlevnad och total överlevnad, med en tydligt positiv trend även i subgrupper stratifierade på MRD-status respektive FLT3-ITD AR allel ratio. Sorafenib-behandling minskade framför allt risken för tidigt återfall markant. Underhåll med sorafenib har nyligen rekommenderats av EBMT enligt nedan . Sorafenib på denna indikation är inte godkänd av EMA, men rekommenderas ändock då resultaten i ovan nämnda studier är så pass tydliga. NTrådet ställer sig bakom denna användning av sorafenib även om indikation för preparatet saknas för denna begränsade patientgrupp.
Behandlingsrekommendation
- Start snarast möjligt dag 30-100
- Startkriterier: aGVHD 0-1, ECOG 0-1, ingen okontrollerad infektion/svårt akut tillstånd, leverenzymer < 2x övre normalvärdesgränsen, glomerulär filtration >30 ml/min, full oral nutrition, Hb >100 g/L
- Rekommenderad måldos är sorafenib 400 mg x2 men många patienter kommer inte att tolerera denna dos pga biverkningar
- Titrera upp dosen, utifrån tolerans enl följande schema:
- v1-2: 200 + 200 mg, v3-4: 200 + 400 mg, v5-: 400 + 400 mg
- Vid biverkningar ges lägsta vältolerabla dos
- OBS: Bör tas med mat med lågt fettinnehåll alternativt på fastande mage
- Få signifikanta interaktioner, CYP3A-inducerare minskar AUC, CYP3A-hämmare ger dock ingen tydlig ökad koncentration
- Behandlingslängd 12-(24) månader
- I de randomiserade studierna var planerad behandlingsduration 6 till 24 månader, men medianexponeringen var 4,5 respektive 8 månader. Största vinsten är en betydligt minskad risk för tidig relaps varvid behandling längre än 6 månader post allo får vägas mot tolerans och riskfaktorer för återfall.
- Vanliga biverkningar
- I de två randomiserade studierna var hudbiverkningar vanligare i sorafenib-armen. GI-biverkningar skiljde sig inte signifikant från placebo.
- Beskrivna biverkningar att vara observant på
- GI
- Hud (hand-fot-hudreaktion, hudutslag)(vanlig biverkan)
- Cytopenier (sorafenib hämmar även KIT)
- Elektrolytstörningar (brist på fosfat, Ca, Mg, K, Na, glukos)
- PRES (posteriort reversibelt encefalopatisyndrom)
- GVHD
- Två randomiserade studier har indikerat en något ökad risk för akut och kronisk GVHD. Biverkningar av sorafenib överlappar delvis med tecken på GVHD, varför individuell bedömning krävs.
- Förslag till handläggning
- Grad 1 aGVHD: Behandla GVHD på sedvanligt sätt, överväg dossänkning alt tillfällig utsättning av sorafenib vid uteblivet svar
- Grad >1 aGVHD: Sätt ut sorafenib, behandla GVH, återinsättning av sorafenib i lägre/upptitrerad dos när patient är bättre
- Vid cGVHD görs individuell bedömning
Återfall efter allo-hSCT
Återfall efter föregående allo-hSCT innebär dålig prognos och bör handläggas individuellt. Recidiv på MRD-nivå har dock en bättre prognos. Faktorer som motiverar särskild återhållsamhet med aktiv remissionssyftande behandling är hög ålder, återfall inom 6 månader och proliferativ sjukdom med blaster >35 % i benmärgen. En tänkbar handläggning av återfall efter allo-hSCT skisseras nedan.
- Palliation är ett rimligt förhållningssätt vid kort CR-duration, proliferativ sjukdom eller vid högriskgenetik.
- Infusion av donatorlymfocyter (DLI) utan föregående cytostatikabehandling har sällan eller aldrig effekt vid ett manifest hematologiskt återfall och kan inte rekommenderas i ett sådant läge . DLI ensamt kan dock övervägas vid återfall på MRD-nivå.
- Induktionsbehandling med cytostatika följt av DLI, antingen i aplastisk fas eller vid uppnådd CR, är det alternativ som tycks ge bäst chans till längre tids överlevnad, men det är en procedur som innebär stora risker för lång sjukhusvård, infektioner och akut och kronisk GvHD.
- DLI i kombination med azacitidin har med viss framgång prövats av flera grupper .
- Patienter med återfall i form av myelosarkom bör behandlas både lokalt (strålning) och med generell cytostatikabehandling för att förhindra ett sannolikt systemiskt återfall. Infusion av DLI kan ges som konsolidering.
- En andra allo-hSCT med reducerad eller full konditionering innebär hög risk för behandlingsrelaterad död, men kan bli aktuell hos patienter med gott funktionsstatus och utan svår samsjuklighet som uppnått ny CR efter cytostatikabehandling.