Riskgruppering och indikationer för ALLO-hSCT i CR1
Indelningens syfte
Inledningen av AML i riskgrupper syftar i första hand till att identifiera grupper som skiljer sig åt beträffande chansen att uppnå komplett remission (CR) och risken för återfall efter standardbehandling. Genetiska fynd kan även vara vägledande vid behandling av äldre patienter, se avsnitt 12.4 Primärbehandling av äldre med AML – speciella överväganden 16.
Cytogenetiska och molekylärgenetiska fynd
En majoritet av AML-fallen går att inordna i ett antal subtyper som kännetecknas av en viss cytogenetisk eller molekylärgenetisk avvikelse i leukemicellerna 40. Några av de prognostiskt viktiga kromosomavvikelserna är subtila och kan missas vid en rutinmässig cytogenetisk analys.
Resultat från stora kliniska studiegrupper, inte minst MRC, har haft stor betydelse för att bekräfta tidigare kända eller förmodade samband mellan AML-cytogenetik och prognos 41. De stora skillnaderna i behandlingsresultat och långtidsöverlevnad mellan subtyperna har lett fram till konceptet ”riskanpassad behandling”. I åldersgruppen 60 år och yngre bedömer vi att mindre än 15 % av patienterna finns i lågriskgruppen (inklusive APL), medan cirka 50 % finns i intermediärriskgruppen och cirka 35 % i högriskgruppen 7. Riskprofilen är sämre i åldersgruppen över 60 år.
Gruppen patienter med normal eller icke-riskgrupperande karyotyp är mycket heterogen vad gäller risken för återfall och chansen till långtidsöverlevnad. Genom förekomst eller avsaknad av FLT3-ITD och mutationer i NPM1- och CEBPA-generna går det att särskilja undergrupper med bättre prognos (NPM1pos/FLT3-ITDneg; bialleliskt muterad CEBPA) respektive sämre prognos (NPM1neg/FLT3-ITDhög) 40se Figur 2.
Figur 2. Överlevnad i olika genetiska riskgrupper, patienter < 60 år. (Svenska AML-registret).
De senaste årens snabba teknikutveckling inom diagnostiken har medfört att en rad andra mutationer har upptäckts för vilka värdet som oberoende prognostisk faktor ännu inte klarlagts 42. Data talar dock för att påvisande av mutationer i generna TP53, ASXL1 och RUNX1 ger prognostiskt värdefull information då de identifierar grupper med sämre prognos 1640. Förekomst av tre eller fler så kallade driver-mutationer ger sämre prognos 18. Mutationsmönstret vid insjuknandet i AML kan även vara av värde för att bedöma om sjukdomen föregåtts av subklinisk MDS eller MPN 43. För att få rätt bedömning av genetiska utredningsfynd bör man, i samråd med klinisk genetiker, bedöma varje fall för sig utifrån den senaste litteraturen, gärna i samband med en MDK, se Kapitel 11 Multidisciplinär konferens.
Indelningen i genetiska riskgrupper utnyttjas främst vid ställningstagandet till allo-hSCT. Syftet är att urskilja de patienter som har relativt god chans till bestående remission med enbart cytostatikabehandling (”låg risk”) samt de som har hög respektive mycket hög risk för återfall efter konventionell behandling (”intermediär risk” respektive ”hög risk”). Riskgrupperingen utifrån genetiska fynd utgår från ELN:s riktlinjer 8. Högriskgenetik, t.ex. komplex karyotyp, eller/och TP53-mutation innebär även högre risk för primärt refraktär sjukdom, se Figur 3.
Figur 3. Andel patienter som uppnår komplett remission i olika genetiska riskgrupper (Sv. AML-registret). NK= normal karyotyp.
Genetisk låg risk enligt ELN 2022
Lågriskgruppen karaktäriseras av följande fynd:
- APL med t(15;17)(q24;q21) alternativt molekylärt påvisad PML::RARA-fusion. I sällsynta fall förekommer varianttranslokationer av RARA. APL med t(15;17) eller annan RARA-translokation klassas som lågrisktyp även vid förekomst av sekundära kromosom-avvikelser.
- inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) alternativt molekylärt påvisad CBFB::MYH11-fusion eller CBFB-rearrangemang. Klassas som lågrisktyp även vid förekomst av sekundära kromosomavvikelser.##
- t(8;21)(q22;q22) alternativt molekylärt påvisad RUNX1::RUNX1T1- Klassas som lågrisktyp även vid förekomst av sekundära kromosomavvikelser. ##
- NPM1-mutation i frånvaro av FLT3-ITD mutationer (bara vid samtidig genetisk högrisk karyotyp är detta inte lågrisk)
- b-ZIP inframe CEBPA-mutation €€
__________________
##Samtidig mutation i KIT och/eller FLT3 gener ändrar inte riskkategorin
€€ Bara in-frame mutationer i basic leucine zipper (bZIP) regionen av CEBPA, oavsett om dessa är mono eller bialleliska mutationer, har blivit associerade med god prognos.
Genetisk intermediär risk
Gruppen med intermediär risk karaktäriseras av följande fynd:
- NPM1-mutation och samtidigt FLT3-ITD.
- NPM1-wt och FLT-ITD (om det inte finns kromosomförändringar av högrisktyp).
- t(9;11)(p21;q23); KMT2A::MLLT3 (förekomst av t(9;11) har företräde över sällsynta, samtidiga högriskmutationer).
- Cytogenetisk avvikelse (karyotyp) som varken medför låg eller hög risk.
Genetisk hög risk
Högriskgruppen karaktäriseras av följande fynd:
- inv(3)(q21q26) eller t(3;3)(q21;q26); GATA2::MECOM (tidigare EVI1).
- t(6;9)(p22;q34); DEK::NUP214.
- der(11q23); KMT2A-rearrangemang (tidigare MLL-rearrangemang) undantag KMT2A-PTD-partiell tandem duplikation) och t(9;11)(p21;q23)(se intermediär risk)
- del(5q) eller -5 som enda avvikelse eller tillsammans med andra avvikelser.
- -7 som enda avvikelse eller tillsammans med andra avvikelser.
- -17/del(17p).
- Komplex karyotyp, d.v.s. tre eller fler skilda kromosomavvikelser, i frånvaro av t(15;17)(q24;q21), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) och t(9;11)(p21;q23).^^
- Monosomal karyotyp**.
- t(9;22)(q34;q11)]; BCR::ABL1.
- t(8;16)(p11.2 ; p13.3)/KAT6A::CREBBP
- Muterad ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1,SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 och/eller ZRSR2&&
- Muterad TP53°°
_________________________________
^^Komplex karyotyp: ≥3 orelaterade kromosom avvikelser i frånvaro av andra klass-definierade återkommande genetiska avvikelser; exkluderas hyperdiploid karyotyp med ≥3trisomies (eller polysomier) utan strukturella avvikelser.
** Monosomal karyotyp definieras som ”klonalt bortfall av två eller fler kromosomer alt. bortfall av en kromosom (avsaknad av X- eller Y-kromosom räknas ej) förenat med minst en strukturell avvikelse (markör- eller ring-kromosom räknas inte)”. Följande strukturella avvikelser är undantagna i definitionen av monosomal karyotyp: t(15;17)(q24;q21), t(8;21)(q22;q22) och inv(16)(p13q22)/t16;(p16;16)(p13:q22). Det är omdiskuterat huruvida monosomal karyotyp är en oberoende riskfaktor (stor samvariation med komplex karyotyp och förlust av 5q, 7q och 17p).
&&För närvarande, dessa markörer bör inte användas som högrisk prognostiska markörer om de samtidigt förekommer med låg-risk AML subtyper.
°°TP53 mutation med en variant allel fraktion av minst 10 %, oberoende av TP53 allelisk status (mono- eller biallelisk mutation); TP53 mutationer är signifikant associerade med AML med komplex och monosomal karyotyp.
Standardmetoden för att identifiera FLT3-ITD bygger på amplifierade produkter som analyseras med kapillärelektrofores (fragmentanalys). Analysen görs på genomiskt DNA. Allelisk ratio (AR) enligt tidigare publikationer är en semikvantitativ bedömning baserad på uträkningen av FLT3-ITD allelisk ratio med DNA-fragmentanalys, som är bestämt som ratio av ”area under the curve FLT3-ITD” delad med ”area under the curve FLT3-wt”. ITD-storleken kan påverka AR på så sätt att större ITD kan ge en lägre nivå än förväntat. Vid mer än en ITD beräknas AR som summan av alla AR av de funna ITD. Även om ELN 2022 har tagit bort AR från risk-klassifikationen svenska AML gruppen har bestämt att fortsätta analysera AR som ger en viss vägledning i prognosen. Analysen finns tillgänglig vid de flesta av landets universitetssjukhuslaboratorier.
Andra leukemirelaterade prognosfaktorer
Vid sidan av de cytogenetiskt och molekylärgenetiskt definierade subtyperna finns några andra leukemirelaterade prognosfaktorer:
- AML som är sekundär till kronisk hematologisk stamcellssjukdom, vanligen MDS eller MPN, är en väl belagd negativ prognostisk faktor 1213 (Figur 4).
- Behandlingsrelaterad AML (t-AML), d.v.s. AML hos en patient som tidigare exponerats för cytostatika och/eller strålbehandlats för annan sjukdom än AML, har generellt en sämre prognos jämfört med patienter med de novo-AML. Även inom denna patientgrupp har dock cytogenetiska fynd stor betydelse för prognosen 12.
- Hyperleukocytos, d.v.s. högt antal blaster i blodet (LPK >100 x 109/L), är p.g.a. leukostas förenat med hög tidig morbiditet och mortalitet (se även avsnitt 15.3 Hyperleukocytos). Resultat från vissa studier talar för att hyperleukocytos är en oberoende riskfaktor för återfall, men detta har ifrågasatts i andra arbeten 7.
- Extramedullär leukemi, d.v.s. sjukdom på annan lokal än benmärg och blod ses hos 3–10 % av alla patienter med nyupptäckt AML och är vanligare vid vissa cytogenetiska subgrupper, t.ex. vid t(8;21(q22;q22) och vid KMT2A-rearrangemang. De vanligaste lokalerna är hud, lunga och lever. CNS-leukemi, främst meningealt engagemang, förekommer hos 0,5–2 % av alla nydiagnostiserade AML-patienter. Extramedullär sjukdom är sannolikt en negativ prognosfaktor, men dess status som oberoende prognosmarkör har inte kunnat visas tydligt 44.
Figur 4. Total överlevnad för patienter < 80 år med de novo-AML, behandlingsrelaterad AML (tAML) och sekundär AML (sAML). Från svenska AML-registret där diagnos ställdes 2012–2022 (n=3868).
Patientrelaterade prognosfaktorer – ålder, funktionsstatus och samsjuklighet
Rekommendationer
- Hög ålder innebär både mindre chans att uppnå CR och större risk att få återfall.
- Nedsatt funktionsstatus (performance status) är en riskfaktor för tidig död.
- Samtidig förekomst av andra allvarliga sjukdomar (samsjuklighet) är en riskfaktor för tidig död.
Vi rekommenderar att man värderar samsjuklighet enligt HCT-CI inför beslut om allo-hSCT. Denna parameter registreras även i AML-registret. Patientens poäng får i dessa fall ses som ett hjälpmedel i beslutsfattandet. Kliniska beslut bör alltså inte baseras på enbart ett samsjuklighetsindex, se även Kapitel 16 Allo-hSCT vid AML.
Resultaten vid behandling av äldre patienter med AML är betydligt sämre än hos yngre. Detta beror på flera faktorer, bl.a. på att gruppen äldre har en högre andel patienter med högriskgenetik 45. AML hos äldre föregås också oftare av MDS och är generellt mer cytostatikaresistent med relativt frekvent förekomst av multidrogresistens 46. Sjukdomen är alltså svårare att få i remission.
Till ovanstående kommer en högre behandlingsassocierad sjuklighet och dödlighet, se Figur 5 4. Totalt ger dessa faktorer en remissionsfrekvens på drygt 50 % och i internationella material en långtidsöverlevnad på cirka 10 % hos denna patientkategori (patienter > 70 år) , vilket ska jämföras med en remissionsfrekvens på 70–90 % och 50 % långtidsöverlevnad hos yngre med AML.
Figur 5. Andel av intensivbehandlade patienter < 75 år med AML (exklusive APL och AUL) som avlider inom 30 dagar respektive 30–55 dagar från diagnos efter ålder (> 65 år respektive 65–74 år), kön, funktionsstatus enligt WHO och cytogenetisk risk. Från svenska AML-registret 2012–2022 (n=2768).
Uppdaterade svenska AML-registerdata visar att 3-årsöverlevnaden har förbättrats till cirka 25 % för åldern 65–69 år, men kvarstår kring 10 % för åldern 70–74 år, 7 % för åldern 75–79 år och nära 0 % för åldern 80 år och äldre (se Figur 6 nedan).
Figur 6. Överlevnad vid AML (exklusive APL och AUL) utifrån ålder vid diagnos. Från svenska AML-registret för patienter där diagnosen ställdes 2012–2022 (n=4551).
Nedsatt funktionsstatus korrelerar med ökad risk för tidig död och därmed sämre prognos. Observera dock att nedsatt funktionsstatus kan sammanhänga med själva leukemisjukdomen, inklusive infektioner och grav anemi, och därmed vara reversibelt. Väsentlig samsjuklighet, såsom svår hjärt-, lung- och njursjukdom, ökar risken för behandlingskomplikationer och tidig död. Samsjuklighet kan värderas med hjälp av ”Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index” (HCT-CI), ibland även kallat Sorror score 47: http://www.hctci.org/. Det finns dock begränsad klinisk erfarenhet av AML-behandlingsbeslut som är baserade på HCT-CI och andra samsjuklighetsindex.
Responsrelaterade riskfaktorer
Rekommendationer
- Patienter med AML (utom APL) som har mer än 15 % blaster vid konventionell utvärdering efter första cytostatikakuren och patienter som behövt fler än två kurer för att uppnå CR bör betraktas som högriskpatienter även om det föreligger genetiska fynd förenliga med god eller intermediär prognos. (+++)
- MRD (mätt med flödescytometri eller molekylärgenetiska metoder) bör användas för att identifiera patienter med hög återfallsrisk, se Kapitel 10 MRD – measurable residual disease. (++)
Tidig responsevaluering (”dag 15-märg”)
En rutinmässig kontroll av dag 15-märg är inte indicerad eftersom tidig reinduktion inte längre generellt rekommenderas.
Responsrelaterade högriskfaktorer i samband med remissionsbedömning
Behandlingsval efter induktionsbehandlingen påverkas även av svaret på den inledande cytostatikabehandlingen. Låg- och intermediärriskpatienter (förutom de med APL) med trögt eller dåligt svar på induktionsbehandlingen bör handläggas som högrisk-AML. Nedan beskrivs responsrelaterade högriskfaktorer och deras värde som oberoende riskfaktorer för återfall.
Dåligt eller långsamt svar på given cytostatikabehandling enligt ovan är väl validerade högriskfaktorer 4849. Utöver dessa kan MRD användas för att identifiera patienter med hög återfallsrisk, se Kapitel 10 MRD – measurable residual disease.
Observera att riskklassifikationen i AML-registret endast avser genetiska fynd vid diagnos och inte inkluderar responsrelaterade kriterier. Vid en remissionsbedömning räknas följande som högriskfaktorer:
- > 15 % blaster ses vid konventionell utvärdering efter första cytostatikakuren (ca dag 25).
- > 2 kurer har krävts för att uppnå CR (d.v.s. om patienten har < 15 % blaster efter första kuren och uppnår CR efter den andra kuren klassas sjukdomen inte som högrisktyp).