Primär behandling

När man beslutar om den primära neurokirurgiska handläggningen av en tumör inom CNS utgår man från en sammanvägd bild av en sannolikhetsdiagnos och därmed en sannolik prognos, som också ska ställas i relation till patientens biologiska ålder, funktionsnivå och önskemål.

Sannolikhetsdiagnosen grundar sig på en sammanvägning av olika fynd i den radiologiska utredningen, eventuellt kompletterad med isotopundersökningar, funktionella undersökningar och tumörens lokalisation.

Patientens funktionsgrad, den sannolika tumördiagnosens prognos, riskerna för neurologiska komplikationer och patientens biologiska ålder är viktiga faktorer som ska vägas in i den helhetliga bedömningen inför ett ställningstagande till en neurokirurgisk intervention.

Det neurokirurgiska ingreppet har tre mål:

• säkra tumörmaterial för en patologiskanatomisk diagnos
• lindra eventuella symtom
• få maximal tumörreduktion utifrån tumörens misstänkta art, förmodade prognos och belägenhet, med hänsyn tagen till maximalt funktionsbevarande för patienten.

Den basala diagnostiska undersökningen av intrakraniellt belägna expansiviteter utgörs oftast av DT hjärna. Utredningen ska, om det inte är medicinskt kontraindicerat, kompletteras med en MRT-undersökning för mer exakt information om tumörens utbredning, spridning och karaktär. Om tumören är belägen i eller nära funktionsbärande kortex/bansystem kan man överväga kompletterande radiologiska eller neurofysiologiska undersökningar. Ur ett neurokirurgiskt perspektiv är det i första hand förekomsten av högmaligna karakteristika, såsom kontrastupptag i tumören, som styr skyndsamheten i handläggningen. Även tumörer som genom sin belägenhet eller utbredning utgör ett akut hot mot patientens liv eller neurologiska funktionsnivå ska givetvis handläggas skyndsamt.

Vid misstanke om ependymom eller medulloblastom bör utredningen även omfatta MRT spinalkanal.

Kontrastuppladdning under utredningsfasen indikerar ofta en mer malign tumör och därför en mer brådskande handläggning. Då högmaligna tumörer är snabbväxande och aggressiva bör tiden från radiologisk diagnos till operation vara kort, och målet bör vara operation inom 2 veckor från radiologisk diagnos.

Icke kontrastladdande tumörer – lågmaligna tumörer – växer i regel långsamt men kontinuerligt och det finns risk för att de malignifierar. Målet bör vara att dessa tumörer opereras inom 6 veckor från behandlingsbeslut. Detta kan anses särskilt viktigt för äldre patienter, vars tumörer ofta uppvisar snabbare progress.

Tumörer i bakre skallgropen är hos vuxna, till skillnad från hos barn, oftast metastaser, varför detta alltid måste tas i beaktning vid utredningen.

Vid misstanke om primär bakreskallgropstumör bör man överväga att komplettera utredningen med MRT spinalkanal, då både ependymom och medulloblastom kan förekomma i båda lokalisationerna.

Tumörer i bakre skallgropen kan orsaka likvorcirkulationsstörningar, vilket kan ge upphov till ökat intrakraniellt tryck, med symtom såsom huvudvärk, illamående, kräkning, dimsyn och medvetandepåverkan (som mest framträdande symtom). Detta kan leda till behov av operation med både likvoravlastande kirurgi och tumörkirurgi, subakut eller akut.

Tumörer i medellinjen (pineal region, suprasellärt, 3:e och 4:e ventrikel, talamus och basala ganglier) kan ibland utgöras av germinalcellstumörer. På grund av sin lokalisation har de stor risk att orsaka likvorcirkulationsstörningar (som ovan nämnt), då det blir nödvändigt med operation med ventrikeldränage eller endoskopisk tredje ventrikulocisternostomi (VCS), akut eller subakut. Vid operation kan likvorprover säkras och vid endoskopi kan man om möjligt även ta ett vävnadsprov för histologisk diagnos. VCS är att föredra som behandling av obstruktiv hydrocefalus som är orsakad av tumör, där kirurgi av tumören för att återställa likvorcirkulationeninte är möjlig. Ett ventrikeldrän kan vara aktuellt i en akut situation om endoskopi inte är möjlig. Ventrikuloperitoneal shunt är andrahandsalternativet för kvarstående likvorcirkulationsstörning på grund av risk för att sprida tumörceller (Fetcko et al., 2018; Thakkar et al., 2013).     

Valet av operationsmetod och operationens målsättning är beroende av tumörens misstänkta art (till exempel högmalign eller lågmalign), läge och utbredning (tillgänglighet och närheten till funktionsbärande områden eller bansystem) och patientens allmänna tillstånd. Operationsmetoderna är principiellt sett resektion av olika grad och biopsi.

Vid supratentoriell tumörkirurgi kan vakenkirurgi övervägas, vilket innebär att patienten under delar av operationen är vaken för att möjliggöra monitorering av specifika funktioner såsom tal.

Inför operation av alla typer av tumörer i hjärnan, ryggmärg och spinalkanal, ska patientens koagulation optimeras och blodförtunnande medicinering ska sättas ut. Patienter kan vid behov peroperativt behandlas med lågmolekylärt heparin. I förekommande fall kan en utredning av patientens hjärt-lungstatus vara nödvändig.

Ibland kan tiden till operation bli förlängd på grund av optimering av kardiovaskulär status, utsättning av antitrombotisk behandling, oklarheter kring radiologisk diagnos och patientens egna önskemål.

När det gäller kortisonbehandling, se avsnitt 12.1 Behandling av tumörödem och avnsintt 12.1.2 Kortisonbehandling i anslutning till operation.

Den kirurgiska behandlingen syftar till att uppnå maximal tumörresektion, dekompression och histopatologisk diagnos med bibehållen funktionsgrad hos patienten. Graden av resektion bedöms med postoperativ MRT-undersökning.

Ibland begränsas operationen till biopsi, så att endast ett vävnadsprov tas, utan försök att reducera tumörvolymen.

För att nå maximal säker tumörresektion finns flera hjälpmedel, till exempel neuronavigation, intraoperativt ultraljud, neurofysiologisk monitorering och intraoperativ magnetresonanstomografi. Om tumören befinner sig i eller intill funktionsbärande områden i hjärnan kan operationen ske i lokalbedövning eller specialnarkos med intraoperativ neurofysiologisk stimulering. Man kan då kartlägga dessa strukturers läge, för att på så sätt undvika att skada dem.

Biopsi är i första hand avsedd för att ge diagnos när nyttan med resektiv kirurgi sammantaget inte bedöms överstiga riskerna, till exempel när patienten är äldre, har andra begränsande sjukdomar eller har en tumör med multifokalt och övergripande växtsätt. Biopsi kan också vara ett alternativ vid en känslig tumörlokalisation (t.ex. hjärnstam, basala ganglier, talamus och funktionsbärande områden) Denna kan göras med hjälp av ultraljudslokalisering, neuronavigation, stereotaktisk teknik eller endoskopisk teknik. Biopsiteknik får styras av lokalisationen, för att minimera risker för komplikation. Biopsi är inte ett komplikationsfritt ingrepp och bör endast göras om resultatet bedöms vara väsentligt för valet av behandling.

Det finns inga prospektiva randomiserade studier som visar att radikal operation förlänger patienternas överlevnad, men flera retrospektiva studier talar för en signifikant förlängd överlevnad om den kontrastladdande delen av tumören avlägsnas (F. K. Albert et al., 1994; Lacroix et al., 2001; Vuorinen et al., 2003). Vid operation används i dag ofta neuronavigation och ultraljud för att öka precision och säkerhet. Fluorescensförstärkt teknik med hjälp av 5-aminolevulinsyra (5-ALA) kan vara av värde för att uppnå radikalitet, även vid operation av återfall (Pichlmeier et al., 2008; Stummer et al., 2000). I vissa fall kan operationen genomföras på så sätt att neurofysiologisk monitorering är möjlig.

Det finns inga prospektiva randomiserade studier som rör tidpunkt för och omfattning av operation för lågmalignt gliom, men flera studier har visat stöd för att tidig kirurgi (framför allt av tumörer av astrocytär typ) i kombination med onkologisk behandling ger en påtagligt förlängd överlevnad (Jakola et al., 2012; Mandonnet et al., 2003; Pallud et al., 2012; Roelz et al., 2016; J. S. Smith et al., 2008). Konsensus i dag är tidig kirurgi med maximal resektion av den på MRT-sekvenserna FLAIR/T2 synliga tumören, förutsatt att man samtidigt kan bevara patientens funktionsförmåga. Neuronavigation och ultraljud kan användas för precision och intraoperativ radikalitetsbedömning. Intraoperativ MRT-kamera är också ett hjälpmedel avseende intraoperativ radikalitetsbedömning. De lågmaligna tumörernas diffusa växtsätt och successiva övergång i normal hjärnvävnad gör att intraoperativ monitorering och operation i lokalbedövning (vakenkirurgi) används i större utsträckning än vid operation av andra tumörformer.

Makroskopisk radikal resektion av låggradiga gliom kan vara omöjlig om tumören ligger nära elokventa kortikala och subkortikala hjärnområden, så att endast initial subtotal resektion är möjlig. Reoperation med resektion av den tidigare resttumören kan i vissa fall göras en tid (ofta efter minst 6–12 månader) efter en förnyad funktionell undersökning då reorganisation av funktionsområden kan ha skett.

Vid behov av likvoravlastning kan man i första hand överväga ventrikulocisternostomi framför shuntbehandling med ventrikuloperitoneal shunt, i synnerhet när den misstänkta tumörtypen befaras kunna ge tumörspridning via slangsystemet.

Tumörresektionen syftar i första hand till att uppnå makroskopisk radikalitet, om det är möjligt. Intraoperativt kan i bakre skallgropen även neurofysiologisk monitorering, neuronavigation, intraoperativt ultraljud och intraoperativ MRT användas för att maximera säkerhet och radikalitet.

Eftersom germinalcellstumörer i regel svarar väldigt bra på cytostatika- och strålbehandling begränsas det kirurgiska ingreppet till biopsi. Biopsi är också nödvändigt för patienter som inte debuterar med hydrocefalus och när diagnosen inte kan säkerställas med analys av tumörmarkörer i serum och CSF. Då den radiologiska diagnosen inte alltid är given och vissa tumörer på dessa lokalisationer kan vara sådana som bör opereras radikalt om möjligt, kan öppen operation med fryssnitt vara att föredra i sådana fall.

Hos patienter med resttumör efter första linjens cytostatikabehandling, bör en second-look-operation utföras för att avlägsna resterande vävnad och tillåta en förnyad histologisk bedömning. Den återstående vävnaden kan innehålla maligna komponenter, och den kan också bestå av fibros, nekros eller ett moget teratom.

Kvarvarande teratom kan ge upphov till ett så kallade växande teratomsyndrom. Det kännetecknas av att tumörmassan förstoras under eller efter cytostatikabehandling i närvaro av normala eller minskande tumörmarkörer. Kirurgisk resektion av tumören rekommenderas i sådana fall i potentiellt kurativt syfte (Fetcko et al., 2018; Thakkar et al., 2013).

Postoperativt bör MRT utföras inom 48 timmar för att värdera mängd av eventuell resttumör (F. K. Albert et al., 1994). Betydande tumörrester vid denna undersökning kan i vissa fall, där radikal kirurgi varit målet, föranleda ny kirurgi i nära anslutning till den första. Postoperativ MRT fungerar också som utgångsstatus inför den fortsatta onkologiska behandlingen.

Vid misstanke om en process som påverkar medulla görs i första hand MRT-undersökning, om det inte finns någon absolut kontraindikation. Beroende på den radiologiska utredningens resultat bör man överväga att komplettera utredningen med MRT hjärna då t.ex. ependymom kan ha sitt ursprung i hjärnan.

Majoriteten av misstänkta gliala tumörer i ryggmärgen är långsamväxande, och den preoperativa handläggningstiden är i regel densamma som för lågmaligna gliom intrakraniellt, men eftersom vissa tumörer ger symtom först när ryggmärgen är utsatt för kraftig kompression kan operation behöva göras akut eller subakut beroende på symtomutvecklingen. Om en tumör upptäcks som bifynd och inte ger symtom kan man överväga en konservativ handläggning med upprepade MRT-undersökningar.

Vid misstanke om ependymom eller medulloblastom ska handläggningen vara mer skyndsam.

Vanligen används bakre kirurgi för att komma åt intramedullära tumörer. Nivåindikering sker med röntgengenomlysning, och intraoperativt ultraljud kan användas för att lokalisera tumören innan hårda ryggmärgshinnan öppnas. Neurofysiologisk övervakning med SEP och MEP (D‑vågor) är mycket viktigt vid operation av intramedullära tumörer för ökad säkerhet. Vid all intramedullär kirurgi är det vanligt med en viss neurologisk försämring under första tiden postoperativt (> 50 %), men med neurofysiologisk övervakning och modern neurokirurgisk teknik beräknas risken för signifikant och bestående neurologiskt bortfall vara mindre än 10 %.

Den kirurgiska behandlingen syftar även här till maximal tumörresektion om möjligt, dekompression och histopatologisk diagnos. Makroskopisk radikal kirurgi är möjlig vid tumörer med tydlig avgränsning från omgivande ryggmärg vilket oftast är fallet för Ependymom som utgör majoriteten av intramedullära tumörer (70%). (ref O. Persson) Makroskopisk radikal kirurgi vid astrocytom (5-10% av intramedullära tumörer) är sällan möjlig, utan kirurgin syftar till att fastställa diagnosen och om möjligt minska tumörbördan. Associerade cystor eller fjättring av ryggmärgen kan dock behöva åtgärdas kirurgiskt, då med dränering eller shuntning av cystor eller lösning av adherenser.

Postoperativ resektionskontroll. För intrakraniella CNS tumörer bör postoperativt MRT utföras inom 48 timmar för att värdera mängd av eventuell resttumör (Persson et al., 2019). Betydande tumörrester vid denna undersökning kan i vissa fall, där radikal kirurgi varit målet, föranleda ny kirurgi i nära anslutning till den första. Postoperativ MRT fungerar också som utgångsstatus inför den fortsatta onkologiska behandlingen. För intramedullära tumörer har en tidig postoperativ MRT inte samma roll och en individualiserad bedömning avseende tid för postoperativ kontroll bör rekommenderas. MRT kontroll 3 månader från resektion är ofta rimlig.

Vid misstanke om komplikation bör man tidigt ta kontakt med behandlande neurokirurg.

Perioperativa komplikationer (inom 30 dagar från operation) förekommer. Litteraturen anger en perioperativ dödlighet på 0–2,5 %, och perioperativa komplikationer, oberoende av typ och svårighetsgrad, i 4–20 % av fallen.

Tidiga postoperativa komplikationer är i första hand nya neurologiska bortfall och postoperativa blödningar. Nya neurologiska bortfall är oftast relaterade till tumörens läge, förhållande och närhet till funktionsbärande strukturer. Hos många patienter går dessa under de närmaste veckorna i viss eller total regress (men kvarstående neurologiska bortfall hör till de komplikationer som kan uppträda). Postoperativa blödningar kan vara så svåra att de kräver operation och uttömning av hematomet, men det är sällsynt. Postoperativa blödningar ökar dock risken för nya neurologiska bortfall.

Sår och lambåinfektioner hör till de vanligaste direkt kirurgiskt relaterade komplikationerna. De klassiska tecknen på infektion – rodnad, svullnad, värmeökning och smärta – är inte svåra att identifiera. Infektionskomplikationer i sår och benlambå är dock ofta orsakade av lågpatogena bakterier såsom koagulasnegativa stafylokocker och Cutibacterium (tidigare Propionebacterium) acnes. Dessa infektioner behöver inte orsaka de klassiska infektionstecknen och inte heller en påtaglig stegring av CRP, så det är viktigt att vara uppmärksam på denna komplikation.

Djupa infektioner som komplikation till gliomkirurgi, såsom epi- eller subdurala empyem eller intracerebrala abscesser, är ofta kliniskt och laboratoriemässigt relativt tysta. Det innebär att de inte nödvändigtvis presenterar med feber och stegrande CRP, utan ger inte sällan neurologiska symtom, eller endast huvudvärk, svullnad och eventuellt allmän sjukdomskänsla.

Vid djupa infektioner är det aktuellt med antibiotikabehandling, men ofta även en kirurgisk intervention för att tömma empyem eller abscess och inte sällan ta bort benlambån. När infektionen sedan läkt ut (3–6 månader efter operationen) bör man överväga att ersätta den borttagna benlambån med en kranioplastik av konstgjort material. En kvarstående kraniedefekt har negativ påverkan på många patienters funktionsnivå och kognition, förutom att de kan utgöra ett kosmetiskt problem. Av dessa skäl bör således kranioplastik övervägas. Genomförandet måste vägas mot patientens allmäntillstånd och tumörprognos, då plastiken innebär ytterligare ett kirurgiskt ingrepp med den återhämtningstid detta innebär.

Vid misstanke om infektion hos en opererad patient rekommenderas kontakt med den behandlande neurokirurgen.

Likvorläckage genom såret kan uppträda och är en komplikation som man måste vara uppmärksam på. Misstanke om likvorläckage bör leda till skyndsam handläggning, med provtagning för att verifiera att det rör sig om likvor (b-trace). Den traditionella metoden, att påvisa socker i vätskan med hjälp av sticka, är osäkrare. Det är av största vikt att ett läckage genom såret stoppas, och detta görs lämpligast med genomgripande suturer. Man bör vid misstanke om likvorläckage ta kontakt med behandlande neurokirurg och överväga antibiotikabehandling och eller dränagebehandling. Frikostig konsultation med infektionsspecialist bör övervägas.

Likvor kan även läcka ut under huden och skapa en ”likvorbulle”. Sådan kan i samråd med neurokirurg behandlas med kompressionsförband och/eller punktion.

Perioperativa komplikationer i form av lunginflammation, urinvägsinfektion och tromboembolism förekommer också, och man måste vara uppmärksam på dessa även när patienten skrivits ut från den omedelbara neurokirurgiska vården.

Epileptiska anfall kan uppträda efter neurokirurgiska ingrepp. Epileptiska anfall inom en vecka från operationen, hos en person som tidigare inte haft anfall, skall betraktas som akutsymptomatiska anfall och inte förorsaka diagnosen epilepsi. Anfall som uppträder senare än en vecka efter operationen är att betrakta som epilepsi och skall behandlas som sådan. För behandling, se avsnitt 12.2 Epilepsibehandling.

I samband med att suturer tas måste man vara uppmärksam på läkningssvårigheter, det rekommenderas starkt att ta kontakt med neurokirurg innan man lokalt inleder sårbehandling. Detsamma gäller om det senare i förloppet uppträder sår i ärret eller i lambån.

Det är viktigt att följa patientens neurologiska status genom att regelbundet kontrollera pupillreaktion, vakenhet, orienteringsgrad, motorik och sensorik i det postoperativa skedet. För att skatta medvetandegrad hos patienten kan RLS-85, GCS eller ACVPU användas https://www.vardhandboken.se/vard-och-behandling/akut-bedomning-och-skattning/bedomning-enligt-abcde/d--medvetandegrad/.

Andningen bör optimeras för att förebygga lungkomplikationer, och ofta behövs syrgas. Vitalparametrar bör kontrolleras regelbundet och blodtrycket hållas inom ordinerade gränser. Viktigt med tidig mobilisering för att stimulera andning och cirkulation och minska risken för postoperativa komplikationer.

Postoperativt illamående och matleda kan uppkomma till följd av narkos, smärtlindring med opiater och påverkan på balansnerven. Kräkning postoperativt bör i bästa möjliga mån undvikas eftersom det kan öka det intrakraniella trycket. Antiemetika är i många fall nödvändigt. 

Efter operation av tumör i hjärnan eller ryggmärgen är det inte ovanligt med rubbningar i vätskebalansen och stora urinmängder, varför det är viktigt att kontrollera vätskebalansen. Behandling med opiater och antiemetika samt inaktivitet ger en ökad risk för obstipation. Förebyggande åtgärder är tidig mobilisering, laxantia och uppföljning av avföringsmönster. Kvarliggande kateter via urinröret (KAD) bör avlägsnas så snart som möjligt efter operation för att minska risken för urinvägsinfektion.

Förband bör inspekteras regelbundet postoperativt för att upptäcka eventuell blödning eller likvorläckage. Operationsförband som lossnat, inte sitter tätt förslutet eller har blött igenom ska bytas. Innan såret synligen har slutit sig, eller medan det läcker sårvätska, bör det läggas om enligt steril metod. Därefter kan ren metod användas. Läs mer om såromläggning med ren och steril metod i Vårdhandboken. Patienten och de närstående bör få muntlig och skriftlig information om egenvård av operationssåret och om hur en lokal infektion ter sig. Riskbedömning och förebyggande åtgärder för trycksår bör göras på alla patienter.

God smärtlindring är viktigt för patientens välbefinnande och återhämtning. Postoperativ smärta kan orsakas av manipulerade hjärnhinnor, ökat intrakraniellt tryck och sårsmärtor. Smärtan kan även påverkas av andra faktorer såsom stress och oro. Stigande puls,blodtryck och andningsfrekvens kan indikera smärta på en patient som själv inte kan kommunicera. Behovet av analgetika är individuellt och känsla av tryck i huvudet kan upplevas även hos smärtfria patienter. Notera att opiater kan ha en sederande effekt och kamouflera tecken på intrakraniell blödning eller hjärnödem. 

Vanligtvis ordineras sängläge under de första timmarna efter operation, och därefter kan patienten mobiliseras fritt. Mobilisering är avgörande för välbefinnandet men även för att förebygga sänglägeskomplikationer. 

Nedsatt rörlighet på grund av pareser, nedsatt känsel, neglekt och kognition kan påverka patientens förmåga att själv medverka till lägesändringar och förflyttningar. Använd lämpliga hjälpmedel, till exempel draglakan eller vårdarbälte, för att undvika ledluxation.

Efter tillförsel av Gliolan kan patienten vara ljusskygg i 24 timmar. Ögon och hud ska skyddas mot starkt ljus, det vill säga direkt solljus eller starkt fokuserat inomhusljus ("FASS, Vårdpersonal,").

Om operationen påverkat hjärnans språkområden kan patienten ha svårt att uttrycka sig och/eller förstå vad som sägs. Påverkan kan vara permanent eller övergående. 

Kognitiv påverkan såsom nedsatt närminne, nedsatt förståelse och bristande sjukdomsinsikt är inte ovanligt hos patienter som genomgått en hjärntumöroperation. Patienten kan verka pigg och ge intrycket av att vara adekvat, men kan ha svårt att ta till sig information. Närstående bör närvara vid alla viktiga informationstillfällen, särskilt vid utskrivning. 

Patienter och närstående i kris kan reagera på mycket olika sätt. Nedstämdhet, rädsla och sorg kan till exempel ta sig uttryck som ilska eller överdriven lättsinthet. Högdos kortisonbehandling kan göra patienten uppjagad och rastlös. Det är viktigt med ett lugnt och metodiskt bemötande, och att ge patienten och de närstående tillgång till enskilda samtal. 

Sömnsvårigheter postoperativt är vanligt eftersom oro, ångest och kortisonbehandling ofta påverkar sömnen negativt. Efter den första postoperativa natten kan patienten erbjudas läkemedel vid behov (Blommengren et al., 2007).

Diffust medellinjesgliom, H3-K27M-muterat, WHO-grad IV är en ny tumörentitet i WHO-klassifikationen 2016, beläget i medellinjen och med dålig prognos. Enligt rekommendation från cIMPACT-NOW ska diagnosen endast användas för tumörer i medellinjen, då man funnit att histonmutationer kan finnas i många olika tumörer och sannolikt inte har samma betydelse i olika tumörgrupper (D. N. Louis, Giannini, et al., 2018).

Det finns inga publicerade överlevnadsdata för behandling, vare sig med strålbehandling eller med cytostatika. Data för barn med diffuse intrinsic midline glioma (DIPG) talar för att dessa tumörer är aggressiva, med dålig prognos. Data för vuxna patienter är inte entydiga gällande prognos (Meyronet et al., 2017; Schreck et al., 2019). Behandling som vid glioblastom rekommenderas (Weller et al., 2017). Man bör göra en individuell bedömning av patienten inför behandlingsbeslut.

Patienter upp till 30 års ålder kan vara aktuella för inklusion i Biomede-studien, och kontakt kan i så fall tas med respektive barnonkologiskt center.

För evidens för strålbehandling, se avsnitt 10.2.1.1 Glioblastom, IDH-wt eller IDH-mut; WHO-grad IV. De flesta äldre studier som refereras där omfattar höggradiga gliom grad III–IV.

Data för tillägg av cytostatika till patienter med anaplastiska astrocytom är inte lika starka som för oligodendrogliom. Evidensen för adjuvant temozolomid har stärkts med publikation av CATNON-studiens interimsresultat (van den Bent et al., 2017; Wick et al., 2016). I denna studie gavs temozolomid i 12 cykler. För konkomitant temozolomid finns ännu ingen evidens. MGMT-promotormetylering verkar vara prediktivt för nytta av alkylerande cytostatikabehandling i astrocytom IDHwt, och indikationen för temozolomid är sannolikt starkare vid dessa tumörer (Wick et al., 2013). NOA-4 visar att enbart alkylerande cytostatika (PCV eller temozolomid) är jämförbart med enbart strålbehandling (Wick et al., 2016).

Protonstrålbehandling på den nationella Skandionkliniken i Uppsala bör övervägas för samtliga patienter med grad I–II-tumörer, och patienter med grad III-tumörer med goda prognostiska faktorer (codeletion av 1p19q och/eller IDH-mutation), både intrakraniella och intrapinala. Även patienter med behov av kraniospinal strålbehandling (t.ex. medulloblastom) bör erbjudas protonbehandling, för att förhoppningsvis minska risken för både akuta och sena biverkningar och förbättra förutsättningarna för systemisk behandling.

Protoner växelverkar på ett annat sätt med materia än traditionell fotonstrålning. Energin i en protonstråle kan varieras så att stråldosen i stort sett helt och hållet hamnar på ett visst förutbestämt djup. Därför kan strålningen bättre koncentreras till själva tumören, och onödig stråldos till frisk vävnad kan reduceras. På så sätt minskas sannolikt risken för biverkningar både på kort och på lång sikt. Stråldosen till tumören och tumöreffekten är likvärdig den som ges vid konventionell strålbehandling.

När man bedömer att protonstrålbehandling kan vara ett bättre alternativ än konventionell strålbehandling, och patienten önskar genomgå sådan behandling, remitteras patienten till onkologkliniken på närmaste universitetssjukhus för jämförande dosplanering och slutligt ställningstagande till protonstrålbehandling. Man bör även diskutera eventuell indikation för protonstrålbehandling på en lokal MDK. Alla patienter som kan vara aktuella för behandling på Skandionkliniken diskuteras på en nationell videokonferens för protonbehandling där samtliga universitetskliniker deltar.

Om möjligt bör patienter som ska få strålbehandling postoperativt diskuteras multidisciplinärt före operation, speciellt när de kommer att behöva metallimplantat (t.ex. titannät, skruvar och stag) då metall i operationsområdet kan försämra fördelningen av stråldosen. I patientens journal bör det framgå exakt vilket material som använts (material, tjocklek och fabrikationsnummer).

Protonstrålbehandling ges med samma fraktioneringsmönster och slutdos (biologisk dos) som konventionell strålbehandling.

Denna rekommendation omfattar samtliga oligodendrogliom och astrocytom av WHO-grad II, dvs. oligodendrogliom, IDH-mut och deletion av 1p/19q eller NOS; oligoastrocytom, NOS; diffust astrocytom, IDH-mut; gemistocytärt astrocytom, IDH-mut; diffust astrocytom, IDH-wt, samt diffust astrocytom NOS.

Patienter med gliom grad II behandlas utifrån den bedömda risken för snabb tumörprogress eller återfall (Capelle et al., 2013; Daniels et al., 2011; Gorlia et al., 2013; Pignatti et al., 2002; Shields et al., 2014; Soffietti et al., 2010; Weller et al., 2017). 

Lågriskpatienter är patienter under 40 år som genomgått

• makroskopiskt radikal resektion av oligodendrogliom
• partiell tumörresektion av oligodendrogliom men saknar neurologiska symtom förutom kontrollerad epilepsi 
• makroskopiskt radikal resektion av astrocytom med IDH-mut (Weller et al., 2017). 

Dessa patienter rekommenderas aktiv uppföljning. Behandling (inkluderande kirurgi, strålbehandling och cytostatikabehandling enligt nedan och enligt kapitel 12) ges vid progress, vid återfall eller vid klinisk försämring.

För övriga patienter med gliom grad II, som alltså inte tillhör lågriskgruppen, bör man överväga direkt postoperativ behandling eftersom det kan finnas risk för snabb tumörtillväxt eller återfall. Inför behandlingsbeslut görs en individuell bedömning av patientens prognos som vägs mot eventuella biverkningar av behandling (Gorlia et al., 2013). En sammanvägning av nedanstående riskfaktorer och även möjligheterna för ytterligare kirurgi bör göras. För vissa patienter kan man också avvakta med behandling. Observera att enligt cIMPACT-NOW 3 ska patienter med diffust astrocytom, IDH-wt med molekylära drag av glioblastom (EGFR-amplifiering eller förvärv av kromosom 7 + förlust av kromosom 10 eller TERT-mutation) klassificeras som WHO-grad IV (Brat et al., 2018; Kaloshi et al., 2009; Leu et al., 2013; Pallud et al., 2013; Reuss, Kratz, et al., 2015; Ribom et al., 2001; Wick et al., 2013).

Preoperativa kliniska parametrar som talar för en mer aggressiv tumör:

• ålder 40 år eller äldre (vissa studier anger en högre gräns, cirka 55 år) och särskilt patienter över 60 år (Kaloshi et al., 2009)
• neurologiskt bortfall som debutsymtom (i stället för epileptiska anfall)
• nedsatt kognitiv status (MMSE ≤ 26)
• nedsatt allmäntillstånd (KPS ≤ 80).

Preoperativa radiologiska parametrar som talar för en mer aggressiv tumör:

• tumör > 5 cm i diameter 
• tillväxthastighet (velocity of diametric expansion, VDE) > 4,2 mm/år (Pallud et al., 2013)
• växt över medellinjen/central lokalisation
• lokalisation i parietalloben (Capelle et al., 2013)
• relativt högt upptag på aminosyre-PET (Ribom et al., 2001), eller hög CBV och låg diffusion på MRT.

Prognostiskt ogynnsamma faktorer postoperativt:

• partiell resektion
• avsaknad av IDH-mutation (observera att detta är en heterogen grupp, kan vara glioblastom)
• avsaknad av deletion av 1p/19q
• avsaknad av MGMT-promotormetylering i kombination med avsaknad av IDH1/2-mutation (Leu et al., 2013; Wick et al., 2013).

Svårbehandlad epilepsi kan också vara en behandlingsindikation (se avsnitt 12.2 Epilepsibehandling).

Se även avsnitt 10.1.8 protonstrålbehandling, avseende indikationer för protonbehandling.

Många patienter med lågmaligna gliom har lång överlevnad vilket gör att det är viktigt att ta hänsyn till sena biverkningar av strålbehandling (Alattar et al., 2017; Baumert et al., 2016; Blonski et al., 2012; Buckner et al., 2003; Buckner et al., 2016; Douw et al., 2009; Karim et al., 1996; Lebrun et al., 2007; Levin et al., 2004; R. Liu et al., 2009; Peyre et al., 2010; Prabhu et al., 2015; Ricard et al., 2007; E. Shaw et al., 2002; Shields et al., 2014; Soffietti et al., 2010; van den Bent et al., 2005). En randomiserad studie (van den Bent et al., 2005) visade att tidig postoperativ strålbehandling till 54 Gy gav längre tid till progress men det ökade inte den totala överlevnaden jämfört med om strålbehandling gavs vid progress. Tidig strålbehandling kunde däremot ge förbättrad symtomkontroll (Soffietti et al., 2010). Två randomiserade studier har jämfört lägre stråldos (45–50,4 Gy) med högre dos (59,4–64,8 Gy), givet med 1,8 Gy/fraktion. Båda visar att strålbehandling till högre dos inte ger bättre progressionsfri överlevnad eller total överlevnad än vid lägre slutdos (Karim et al., 1996; E. Shaw et al., 2002). När strålbehandling ges rekommenderas därför 50,4–54 Gy med 1,8 Gy/fraktion mot tumörområdet med 1,5 cm marginal (E. Shaw et al., 2002; van den Bent et al., 2005). 

Strålbehandling har jämförts med enbart temozolomid i en annan randomiserad studie, och för codeleterade tumörer är behandlingarna likvärdiga, medan för icke-codeleterade tumörer ses längre tid till progression med strålbehandling (Baumert et al., 2016). Data för total överlevnad finns ännu inte.

Publicerade data från en randomiserad fas III-studie (Buckner et al., 2016; E. Shaw et al., 2002) visar att en sekventiell behandling med strålbehandling följt av 6 cykler PCV ger, jämfört med enbart strålbehandling, både längre progressionsfri överlevnad (51 respektive 21 % vid 10 år) och total överlevnad (13,3 respektive 7,8 år) hos patienter med minst en högriskfaktor (ålder över 40 år eller inkomplett resektion) (Prabhu et al., 2015; E. Shaw et al., 2002). I studien fick patienterna i genomsnitt 3–4 cykler PCV (3 av prokarbazin, 4 av lomustin och vinkristin). Man kunde inte se någon påverkan på kognitiv funktion under de första fem åren, mätt med Mini Mental Status Examination (MMSE). Detta är dock ett relativt okänsligt sätt för att testa subtila funktioner. På SNO 2017 presenterades data för molekylära subgrupper (Bell SNO 2017) där man visade signifikant vinst med tillägg av PCV till strålbehandling för oligodendrogliom och IDH-muterat astrocytom, men inte för astrocytom IDHwt. Ökad risk för kognitiv påverkan och livskvalitetspåverkan av kombinerad behandling gör att det finns patienter, t.ex. med stor tumörvolym, där detta inte kan rekommenderas som standardbehandling.

I RTOG 0424 (singelarm fas II) behandlades patienter med mellan- och högrisk låggradigt gliom med strålbehandling till 54 Gy med konkomitant och adjuvant temozolomid. Den visar lovande progressionsfri och total överlevnad, men man har inte särredovisat data för astrocytom respektive oligodendrogliom, eller utifrån molekylära markörer såsom IDH-mutation (B. J. Fisher et al., 2015). MGMT-promotormetylering är en positiv prognostisk faktor (Bell et al., 2018). Några randomiserade data med tillägg av temozolomid finns inte. 

Enbart cytostatikabehandling, med temozolomid eller PCV, är ett alternativ till strålbehandling (Baumert et al., 2016; Blonski et al., 2012; Lebrun et al., 2007; R. Liu et al., 2009). Det finns data som talar för att temozolomidbehandling behöver fortgå under längre tid (Ricard et al., 2007), medan PCV kan ha en längre tid av både tumörregress och stabil sjukdom efter avslutad behandling (Peyre et al., 2010). Cytostatikabehandling kan vara att föredra för patienter med oligodendrogliom med stor tumör (Alattar et al., 2017; Shields et al., 2014; Soffietti et al., 2010). Temozolomidbehandling kan vara ett alternativ till PCV för patienter med MGMT-promotormetylering (Shields et al., 2014). 

För patienter med lågmaligna gliom finns många faktorer som påverkar neurokognitiv förmåga: tumören i sig, epilepsi, antiepileptisk medicinering, kirurgi, strålbehandling och cytostatika. Både kirurgi, strålbehandling och cytostatikabehandling kan minska epileptisk aktivitet, och all behandling som påverkar tumörbördan gynnar patientens livskvalitet och neurokognitiva förmåga (Shields et al., 2014). 

Det finns god evidens för strålbehandling för denna patientgrupp (Karim et al., 1996; E. Shaw et al., 2002; van den Bent et al., 2005). En randomiserad fas III-studie visar att tillägg av cytostatikabehandling med PCV förlängde överlevnaden för patienter med oligodendrogliom och tumörer med IDH-mutation (Buckner et al., 2016). I studien fick patienterna i genomsnitt 3–4 cykler PCV (3 av prokarbazin, 4 av lomustin och vinkristin). Strålbehandling kombinerat med adjuvant temozolomid har använts för stora patientgrupper (Haque et al., 2017; Weller et al., 2017) men evidensen är svag. Det finns ingen evidens för hur många cykler TMZ som skulle rekommenderas, och ingen evidens för konkomitant TMZ-behandling. För patienter med astrocytom IDH-wt (Brat et al., 2018) finns starkare skäl för att överväga TMZ, i analogi med anaplastiska astrocytom IDH-wt och glioblastom IDH-wt (Weller et al., 2017).

Enbart cytostatikabehandling med temozolomid verkar ge kortare progressionsfri överlevnad för denna grupp, jämfört med enbart strålbehandling (Baumert et al., 2016). 

Pilocytiska astrocytom är benigna till sin histopatologi men kan vara lokalisationsmaligna. Med det menas att de kan vara lokaliserade i mycket känsliga strukturer. Detta gäller för både barn och vuxna. Man finner vanligen dessa tumörer i eller nära CNS medellinje, vilket ofta innebär nära anslutning till eller i hjärnstammen eller centrala delar av hjärnan. De förekommer också i både de cerebrala och de cerebellära hemisfärerna och är då betydligt lättare att avlägsna. Makroskopisk komplett resektion rekommenderas (Bond et al., 2018; Ishkanian et al., 2011; Johnson et al., 2012; K. J. Lee et al., 2018; Theeler et al., 2014). Differentialdiagnostiskt kan de likna hemangioblastom men oftast med en kontrastuppladdande kapsel. Till skillnad från hemangioblastom måste även kapseln avlägsnas för att uppnå radikalitet. I de senare fallen uppstår dock ibland problem med långsamt tillväxande cystor som kan behöva åtgärdas.

Sammanfattningsvis är kirurgisk behandling att föredra, om det är möjligt, eftersom den innebär bot för patienten.

Postoperativ strålbehandling ges inte, men strålbehandling kan däremot vara aktuellt för patienter med symtomgivande tumör som inte är tillgänglig för resektion. Vid små, välavgränsade inoperabla tumörer kan stereotaktisk strålbehandling övervägas (Trifiletti et al., 2017).

Evidensen för strålbehandling vid intramedullära gliom är svag. För patienter med intramedullära gliom WHO-grad II verkar strålbehandling framför allt kunna förlänga tiden till progress (Chamberlain et al., 2011; Fakhreddine et al., 2013; Harrop et al., 2009; Isaacson, 2000; Kirkpatrick et al., 2010). Strålbehandling rekommenderas framför allt vid symtomgivande tumör, postoperativt eller i ett senare skede. För patienter med intramedullära högmaligna gliom verkar postoperativ behandling med strålbehandling kunna öka överlevnaden och kanske även fördröja symtomprogress (Chamberlain et al., 2011). Stråldos begränsas av medullatolerans (Isaacson, 2000; Kirkpatrick et al., 2010). För medicinsk behandling finns inga data som talar för särskilda riktlinjer, utan man utgår från den histologiska diagnosen (Fakhreddine et al., 2013; Harrop et al., 2009; Soffietti et al., 2010). Det finns åtminstone anekdotiska fall som visar att man även kan ge konkomitant temozolomid under strålbehandlingen, men risken för sensitisering i samband med strålbehandling måste beaktas.

Ependymom är en tumör av neuroektodermalt ursprung. Intrakraniella ependymom är en ovanlig tumörform och utgör bara cirka 2 % av intrakraniella tumörer hos vuxna (Metellus et al., 2010). De histopatologiska typer som definieras enligt WHO är subependymom (grad I), ependymom (grad II), ependymom RELA fusion-positiv (grad II eller III) och anaplastiskt ependymom (grad III) (Louis D. N., 2016). Ependymom kan förekomma såväl supratentoriellt, infratentoriellt/i bakre skallgrop som spinalt. Klassificering efter lokalisation i kombination med molekylära markörer har sannolikt större prognostisk betydelse än histopatologisk grad (Pajtler et al., 2015), se även kapitel 8.

För att utesluta spridd sjukdom bör utredning med MRT hjärna och ryggmärg alltid utföras. Även likvorcytologi bör utföras med tanke på risken för likvorspridning. Postoperativt bör man vänta i minst 2 veckor för att inte riskera falskt positivt svar (Ruda et al., 2018).

Tillägg av postoperativ strålbehandling har visats förbättra prognosen för vissa patientgrupper (Metellus et al., 2010; Ruda et al., 2018). På grund av sjukdomens låga incidens saknas prospektiva randomiserade studier för vuxna, och dagens riktlinjer (E. L. Chang et al., 2018; "NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Central Nervous System Cancers, Version 1, 2018 "; Ruda et al., 2018) bygger i stället huvudsakligen på registerstudier, retrospektiva kohortstudier och data från pediatriska studier. I flera studier analyseras även data från vuxna och barn samt tumörer med olika egenskaper (malignitetsgrad, lokalisation, omfattning av kirurgisk resektion osv.) utan att man separerar grupperna. 

Flera studier har visat god effekt av lokal strålbehandling, med få spinala återfalln (Merchant et al., 2009; Oya et al., 2002), vilket gjort att man frångått profylaktisk kraniospinal-bestrålning vilket tidigare ofta gavs. Detta ges i dag bara till patienter med spridning till spinalkanalen och/eller maligna celler i likvor (Ruda et al., 2018). Dagens behandling bygger på WHO:s histologiska gradering, där det i vissa fall dock kan vara svårt att avgöra klassificeringen mellan tumörer av grad II och grad III tumör. Nyare molekylära analyser har i stället delat in ependymom i 9 olika klasser beroende på lokalisation och genetiska förändringar, se kapitel 8. Dessa kommer sannolikt få en allt större roll för valet av behandling framöver (Pajtler et al., 2015). 

Postoperativ strålbehandling vid intrakraniella ependymom rekommenderas till samtliga patienter med ependymom av grad III (anaplastiskt) och till dem med grad II-tumör efter subtotal resektion (STR) (Mansur et al., 2004; Metellus et al., 2010; L. Rogers et al., 2005). Vid grad II-tumör med GTR (”gross total resection”, makroskopiskt radikal kirurgi) vid kirurgi verkar nyttan av strålbehandling vara mer tveksam (Metellus et al., 2010; Nuno et al., 2016). I EANO:s riktlinjer rekommenderas inte postoperativ strålbehandling till denna grupp (Ruda et al., 2018). Protonbestrålning bör övervägas till både grad II- och grad III-tumörer. Det vetenskapliga underlaget för postoperativ strålbehandling vid STR av subependymom grad I är svagt och inga generella rekommendationer kan ges.

Vad gäller stråldos finns vissa indikationer på en ökad effekt av högre doser (> 45 Gy är bättre än < 45 Gy och > 50 Gy är bättre än < 50 Gy) även om randomiserade data saknas (Ducassou et al., 2018; Oya et al., 2002; R. E. Taylor, 2004; Tensaouti et al., 2017). I EANO:s riktlinjer rekommenderas vid grad III-tumör en dos upp till 60 Gy/30–33 fraktioner (1,8–2 Gy/fraktion), och vid grad II-tumör med STR 54–59,4/30–33 fraktioner Gy (1,8 Gy/fraktion) (Ruda et al., 2018). Rekommenderat fraktioneringsmönster till barn (över 18 månader) och yngre vuxna, enligt EANO och pågående studieprotokoll (SIOP II), är 59.4 Gy/33 fraktioner (1.8 Gy/fraktion) ("An International Clinical Program for the Diagnosis and Treatment of Children With Ependymoma (SIOP-EP-II). NCT02265770.," 2019; Massimino et al., 2004; Merchant et al., 2009; Ruda et al., 2018; Thorp et al., 2019). 

Även vid spinala ependymom är möjlighet till GTR den viktigaste prognostiska faktorn (Oh et al., 2013). Postoperativ strålbehandling rekommenderas till samtliga grad III-tumörer och grad II-ependymom vid STR (Ruda et al., 2018). Efter GTR vid grad II-tumör förordas i stället aktiv exspektans. En metaanalys inkluderande 348 patienter med spinala ependymom av grad II och III visade att GTR uppnåddes hos 77 % vid kirurgi (Oh et al., 2013). Postoperativ strålbehandling ökade progressionsfri överlevnad och minskade antalet återfall, vilket även setts i andra studier (Akyurek et al., 2006; Oh et al., 2013; E. G. Shaw et al., 1986).

Vanligt använda stråldoser i litteraturen ligger på 45–54 Gy, vilket också är det dosintervall som rekommenderas i EANO:s riktlinjer (Ruda et al., 2018). I en studie på 22 patienter av Shaw et al. sågs färre återfall vid doser > 50 Gy (E. Shaw et al., 2002). I en större metaanalys av Oh et al. sågs dock inget säkert dos-responssamband (Oh et al., 2013). 

Strålbehandling rekommenderas även vid STR av myxopapillärt ependymom (grad I-tumör som typiskt är lokaliserad i conus medullaris, cauda equina och filum terminale) där man efter postoperativ strålbehandling, framför allt vid doser ≥ 50 Gy, sett god lokal kontroll och PFS utan allvarligare senbiverkningar (Schild et al., 1998; Schild et al., 2002). Spinala subependymom grad I är ovanliga och det saknas vetenskapligt underlag för eventuell nytta av postoperativ strålbehandling efter STR (Metellus et al., 2010). Protonbestrålning bör övervägas vid samtliga spinala ependymom.

I tidigare studier har ofta en CTV-marginal på 0,5–2 cm använts (R. E. Taylor, 2004; Tensaouti et al., 2017). I en studie från St Judes Children’s Research Hospital behandlades 153 pediatriska patienter med lokaliserat ependymom grad II eller III med postoperativ strålbehandling till ett CTV på 1 cm kring resektionshåla/resttumör (Merchant et al., 2009). Lokalåterfall sågs hos 14, distansåterfall hos 15 och kombinerat lokal-/distansåterfall hos 7 patienter. Samtliga lokalåterfall låg inom 95 %-isodosen för tidigare given behandling. I en protonstudie av pediatriska ependymom grad II och III sågs ungefär samma lokala kontroll som i tidigare fotonstudier, trots en CTV-marginal på enbart 0,5 mm (Indelicato et al., 2018). Därutöver har flera studier visat att majoriteten av återfall kommer inom det tidigare högdosområdet (Indelicato et al., 2018; Jung et al., 2012; Oya et al., 2002; Tensaouti et al., 2017). I den pågående pediatriska SIOP II-studien rekommenderas därför enbart en CTV-marginal på 0,5 cm ("An International Clinical Program for the Diagnosis and Treatment of Children With Ependymoma (SIOP-EP-II). NCT02265770.," 2019). För vuxna finns dock inte vetenskapligt underlag för att minska marginalen till 0,5 cm.

Publicerade data om CTV-marginal baseras huvudsakligen på pediatriska studier med intrakraniella ependymom (spinal lokalisation är vanligare hos vuxna än barn). I spinalkanalen innebär dessutom en utökad marginal inte samma risk för dos till intilliggande känsliga riskorgan som vid behandling intrakraniellt, samtidigt som operationshålan kan vara svårare att exakt avgränsa. Därför rekommenderas en något utökad CTV-marginal vid behandling av spinala ependymom.

Medulloblastom är en embryonal tumör som utgår från lillhjärnan och är cirka 10 gånger vanligare hos barn än vuxna. Incidensen hos vuxna brukar anges till cirka 0,6 per 1000 000 invånare (Smoll et al., 2012) och framför allt unga vuxna drabbas. Eftersom medulloblastom är en så ovanlig tumörform hos vuxna finns ingen tydlig konsensus om optimal behandling, då publicerade data framför allt utgörs av retrospektiva genomgångar och resultat från prospektiva pediatriska studier. Generellt har vuxna patienter med medulloblastom en sämre prognos än barn (Remke et al., 2011), med en mycket varierad rapporterad 5- och 10-årstotalöverlevnad på 63–86 % respektive 51–83 % (Atalar et al., 2018; Brandes et al., 2007; De et al., 2018; Kann et al., 2017). Det är vanligare med sena återfall hos vuxna än barn, varför det är viktigt att följa upp patienterna över lång tid (Abacioglu et al., 2002; A. W. Chan et al., 2000).

Ofta ses ett akut insjuknande med huvudvärk, kräkningar och medvetandepåverkan till följd av likvorcirkulationsstörning, hydrocefalusutveckling och intrakraniell tryckstegring då tumörens vanligaste lokalisation är bakre skallgropen. Ett mycket snabbt omhändertagande av patienten kan vara nödvändigt med akut eller subakut operation.

Utredning sker inledningsvis enligt SVF för primär malign hjärntumör. Vid klinisk och radiologisk misstanke om medulloblastom bör en kompletterande utredning med MRT av spinalkanalen och lumbalpunktion för likvorcytologi genomföras preoperativt. Om detta inte är möjligt och i stället görs postoperativt bör lumbalpunktion ske tidigast efter 2 veckor.

Kraniospinal strålbehandling (CSI) har i många år varit standardbehandling efter kirurgi, eftersom operation följt av enbart lokal strålbehandling leder till en hög återfallsfrekvens (Hubbard et al., 1989). Ingen prospektiv randomiserad studie har dock undersökt effekten av postoperativ strålbehandling för vuxna patienter, men flera randomiserade studier har genomförts hos barn (Deutsch et al., 1996; Lannering et al., 2012). I en liten prospektiv fas II-studie av Brandes et al. undersöktes effekten av postoperativ kraniospinal strålbehandling hos 36 vuxna patienter med medulloblastom. Lågriskpatienter (n = 10) fick enbart kraniospinal strålbehandling (36 Gy/20 fraktioner) följt av boost (18,8 Gy/10 fraktioner) mot bakre skallgropen till totalt 54,8 Gy. Högriskpatienter (n = 26) fick två kurer cytostatika före start av strålbehandling, följt av ytterligare cytostatikabehandling efter avslutad strålbehandling (Brandes et al., 2003). Långtidsuppföljning av studien visade en 5-års-överlevnad på 80 % för lågriskpatienter och 73 % för högriskpatienter (Brandes et al., 2007). Det finns en stor retrospektiv studie av Padovani et al. omfattande 253 vuxna patienter med en medianålder på 29 år. Strålbehandling gavs till 246 av patienterna i studien och 142 av patienterna fick även cytostatikabehandling. För standardriskpatienter fann man ingen skillnad i överlevnad mellan patienter som fick CSI till ≥ 34 Gy och patienter som fick CSI till < 34 Gy med tillägg av cytostatikabehandling. Studien visade en total 5-årsöverlevnad på 72 % och 10-årsöverlevnad på 55 % (Padovani et al., 2007). 

Kraniospinal strålbehandling medför en betydande toxicitet med risk för negativ påverkan på bland annat intellekt och kognition över tid, speciellt för små barn, men även vuxna drabbas (Harrison et al., 2019). Man har därför i pediatriska studier försökt minska den kraniospinala stråldosen. En tidig studie, som randomiserade 126 barn mellan standard-CSI med 36 Gy/20 fraktioner och en lägre kraniospinal stråldos av 23,4 Gy/13 fraktioner, avbröts i förtid på grund av ökad frekvens av tidiga återfall i gruppen som fick en lägre kraniospinal stråldos (Deutsch et al., 1996). Däremot visade en annan studie på barn att en lägre kraniospinal stråldos med 23,4 Gy/10 fraktioner med tillägg av cytostatikabehandling, gav en progressionsfri överlevnad som var jämförbar med tidigare resultat med högre kraniospinal stråldos (Packer et al., 1999). I en stor randomiserad studie av Packer et al. jämförs tillägg av två olika cytostatikaregimer till en lägre kraniospinal stråldos (23,4 Gy/10 fraktioner) med boost till totalt 55,8 Gy mot bakre skallgropen. I denna studie redovisades en 5-årsöverlevnad på 86 % för barn utan metastatisk sjukdom (Packer et al., 2006). Dessa studier har medfört att många rekommenderar en lägre kraniospinal stråldos till lågriskpatienter, under förutsättning att cytostatikabehandling kan ges. I den pågående pediatriska PNET 5-studien försöker man reducera den kraniospinala stråldosen ytterligare för unga lågriskpatienter ("An International Clinical Program for the Diagnosis and Treatment of Children With Ependymoma (SIOP-EP-II). NCT02265770.," 2019). En retrospektiv studie på 206 vuxna patienter har visat en förbättrad 5-årsöverlevnad på 74 % vid slutdos > 54 Gy mot bakre skallgropen jämfört med 25 % vid slutdos < 54 Gy, och studien visade även bättre överlevnad vid gott allmäntillstånd, kraniospinal strålbehandling samt adjuvant cytostatikabehandling (Atalar et al., 2018).

På senare år har evidensen för tillägg av cytostatikabehandling i den primära behandlingen av vuxna stärkts. I en metaanalys av Kocakaya et al. analyserades 227 publikationer från 1969–2013, omfattande totalt 907 vuxna patienter. Medianöverlevnaden (mOS) var 65 månader och 5-årsöverlevnaden 51 %. Inkomplett tumörresektion, tecken till infiltration i hjärnstam och avsaknad av postoperativ strålbehandling var prediktivt för sämre utfall. Man fann också att patienter som fick primär cytostatikabehandling i tillägg till strålbehandling överlevde signifikant längre än patienter som enbart fick strålbehandling (108 månader respektive 57 månader) (Kocakaya et al., 2016). Friedrich et al. har publicerat en subgruppsanalys av 70 patienter ≥ 21 år utan metastatisk sjukdom som behandlats inom ramen för HIT 2000-protokollet (Friedrich et al., 2013). Kraniospinal strålbehandling gavs till 35,2 Gy följt av boostbestrålning till totalt 55,2 Gy mot bakre skallgropen; de flesta patienter fick veckovis vinkristinbehandling under strålbehandlingen och 49 patienter fick efterföljande cytostatikabehandling med lomustin, vinkristin och cisplatin. Endast 28 patienter fick de enligt protokollet planerade 8 cytostatikacyklerna, och de flesta behandlingarna gavs med dosreduktion. Neurotoxicitet och hematologisk toxicitet var de vanligaste biverkningarna. Kombinerad cytostatika- och strålbehandling gav en 4-årsöverlevnad på 94 %, vilket är det bästa behandlingsresultat som hittills publicerats för vuxna (Friedrich et al., 2013). En tysk enarmad prospektiv studie av 30 vuxna patienter har också visat på betydande toxicitet och behov av dosreduktion vid cytostatikabehandling enligt ovan (Beier et al., 2018). En studie från National Cancer Data Base av 751 patienter över 18 år med diagnos av medulloblastom 2004–2012 visade också förbättrad överlevnad för patienter (n = 520, 69 %) som fick kombinerad cytostatikabehandling och kraniospinal strålbehandling (CSI med slutdoser på 23–36 Gy) jämfört med enbart CSI (n = 231, 31 %). Man fann en uppskattad 5-årsöverlevnad på 86,1 % med kombinationsbehandling jämfört med 71,6 % med enbart strålbehandling (Kann et al., 2017). 

Historiskt har de viktigaste faktorerna för prognos varit patientens ålder och tumörutbredning vid diagnos. Stadieindelning har ofta skett enligt modifierade Chang-kriterier, där hänsyn tas till tumörstorlek och lokal tumörinfiltration (T1–T4) samt grad av metastasering (M0–M4), där M1 innebär positiv likvorcytologi och M4-fjärrmetastasering (C. H. Chang et al., 1969; Gajjar et al., 2018). 

Tabell 13. Stadieindelning enligt Chang, endast M-delen (Gajjar et al., 2018). 

På senare år har kunskapen om hur histopatologi och molekylärpatologiska markörer påverkar prognosen ökat påtagligt, och i framtiden kommer sannolikt denna information bli alltmer avgörande för valet av behandling (Ramaswamy et al., 2016; Remke et al., 2011; M. D. Taylor et al., 2012). För adekvat riskindelning ska samtliga patienter utredas med MRT hjärna (pre- och postoperativt samt MRT helrygg och lumbalpunktion för cytologi (om det inte utförs preoperativt, ska cytologi tas tidigast 2 veckor efter kirurgi). PAD ska innehålla information om molekylär subgruppering (se kapitel 7 och kapitel 8).

I detta vårdprogram rekommenderas reducerad kraniospinal stråldos till en grupp av yngre patienter med lägre risk för återfall, förutsatt att adjuvant cytostatikabehandling kan ges, se ovan. Många patienter utan fjärrmetastastering och med vissa molekylärpatologiska drag hamnar i standardriskgruppen. För denna grupp finns ett angivet intervall för rekommenderad slutdos vid kraniospinal strålbehandling, där en sammanvägd bedömning av flera prognostiska faktorer måste göras i samband med valet av slutdos (se nedanstående punktlista).

Prognostiskt gynnsamma faktorer:

• M0-sjukdom
• Tumörstorlek ≤ 1,5 cm2 postoperativt
• Ingen tumörinfiltration i hjärnstam
• Gott allmäntillstånd
• WNT-subtyp
• Grupp 4-subtyp om förlust av hela kromosom 11
• p53 wt
• Avsaknad av MYC-amplifiering
• Klassisk eller desmoplastisk/nodulär histologi

Postoperativt rekommenderas strålbehandling mot hela hjärnan och ryggmärgen inklusive det cerebrospinala rummet (kraniospinal strålbehandling, CSI) samt efterföljande boostbestrålning mot primärtumörområdet. Eventuella spinala metastaser boostbestrålas också. För specifika doser, se bilaga 3. Strålbehandling bör starta inom 4–6 veckor efter operationen, eftersom både för tidig start, inom 3 veckor, och fördröjd start av strålbehandling är associerat med försämrad lokal kontroll och prognos (Abacioglu et al., 2002; Lannering et al., 2012). Behandlingsuppehåll bör som alltid undvikas vid strålbehandling då det är förknippat med sämre behandlingsresultat. 

Strålbehandling med protoner medför sannolikt att biverkningar kan minska på både kort (Barney et al., 2014) och lång sikt (Ho et al., 2017). Det medför att riskorgan i både torax och buk utsätts för mindre stråldos vid CSI med protoner, jämför med relativt stora doser vid fotonstrålbehandling. Även ryggkotorna utsätts för mindre stråldos vid protonstrålbehandling, vilket ger minskad benmärgstoxicitet och det leder sannolikt till bättre förutsättningar för cytostatikabehandling jämfört med efter konventionell fotonstrålbehandling (Barney et al., 2014). Konkomitant kemoterapi med vinkristin har tidigare rekommenderats för barn, men ingår inte i den pågående PNET-5-studien för barn. Vuxna drabbas av neurotoxicitet av vinkristin i högre utsträckning än barn och vårdprogramgruppen rekommenderar därför inte konkomitant vinkristin under strålbehandlingen (Beier et al., 2018; Friedrich et al., 2013). 

Adjuvant cytostatikabehandling rekommenderas oavsett riskgrupp, om det inte finns några kontraindikationer. Vanligen ges cytostatikabehandlingen sekventiellt, efter avslutad strålbehandling. Inga studier har hittills visat någon fördel av cytostatikabehandling given före start av strålbehandling jämfört med underhållsbehandling med cytostatika efter avslutad strålbehandling (Hoff et al., 2009; Kortmann et al., 2000). Det finns data som visar en trend (ej signifikant) till bättre total överlevnad efter cytostatikabehandling med fler än ett cytostatikum jämfört med enbart ett (Kann et al., 2017), och en studie har visat fler infektioner hos patienter som fick cyklofosfamid än hos de som fick lomustin (Packer et al., 2006). I första hand rekommenderas därför cytostatikaregimen CCV, som är en kombination av cisplatin, lomustin och vinkristin. 

Se kaptitel 17.

Germinalcellstumörer är en ovanlig diagnos som framför allt drabbar unga människor; 90 % diagnostiseras före 20 års ålder. Historiskt sett har incidensen för primära CNS-GCT varit högre i asiatiska länder jämfört med USA. I en nyare undersökning från Japan (McCarthy et al., 2012) har man dock ifrågasatt denna observation eftersom man funnit att incidensen liknar den som finns i andra länder, det vill säga 0,10 per 100 000 personår.

Germinom står för två tredjedelar av alla intrakraniella germinalcellstumörer. Resten består av blandade maligna germinalcellstumörer och mogna teratom.

Incidensen är nästan dubbelt så hög hos pojkar och män som hos flickor och kvinnor.

Germinalcellstumörer uppträder huvudsakligen i medellinjen: suprasellär eller infundibulär (49 %) och pineal (37 %) lokalisation. När båda dessa platser är involverade vid diagnos kallas det bifokal eller multifokal germinalcellstumör (cirka 8 % av alla germinom). Andra möjliga lokalisationer är tredje ventrikeln, basala ganglier, talamus, sidoventriklarna och fjärde ventrikeln. Ibland är tumören utbredd vid diagnos och det är svårt att bestämma den exakta primära lokalisationen.

Man har sett högre incidens av germinalcellstumörer vid Klinefelters, Noonans och Downs syndrom.

Typiska symtom vid pineal lokalisation är likvorcirkulationsrubbning med trycksymtom och Parinauds syndrom med konvergenspares, och vid suprasellär lokalisation är de typiska symtomen synpåverkan och hormonell påverkan, framför allt med diabetes insipidus.

För alla patienter med misstänkt eller bekräftad germinalcellstumör ska tumörmarkörer (alfafetoprotein, AFP, och beta-humant koriogonadotropin, HCG) tas i likvor och serum. Tumörmarkörerna ligger till grund för klassifikation och behandlingsbeslut och används i uppföljningen. Det är viktigt att likvorprover tas före kirurgiskt ingrepp, alternativt cirka 14 dagar postoperativt, om det inte kunnat tas preoperativt. Prover via lumbalpunktion är mest tillförlitligt. Likvor- och serumprover av tumörmarkörer bör tas samtidigt. Man bör dokumentera från vilken lokal likvorproverna tas (i samband med ventrikulostomi eller via lumbalpunktion).

För att utreda eventuell spridning tas även likvorcytologi, och detta prov bör också tas före kirurgisk åtgärd (se avsnitt 11.1.1). Patienten undersöks med MRT hjärna och helrygg, med och utan intravenös kontrast (om ingen kontraindikation finns), helst preoperativt. MRT-protokollet bör innehålla åtminstone T1 utan och med intravenöst kontrastmedel av hjärnan och sagittal T1 efter intravenöst kontrastmedel av hela spinalkanalen. DT hjärna kan vara av värde för att påvisa eventuella förkalkningar. PET med aminosyror (t.ex. MET eller FET PET) kan underlätta för att vid behov kartlägga det mest metaboliskt aktiva området inför biopsi.

Information om tumörklassifikation finns även i 8.2, inklusive immunhistokemiska fynd i de olika undergrupperna.

Tabell 14. Förhållande mellan tumörtyp, markörer och behandlingskänslighet (från SIOP CNS GCT II) ("Prospective Trial for the Diagnosis and Treatment of Intracranial Germ Cell Tumors (SIOPCNSGCTII),").

Kommentarer:

Germinom ska alltid ha normala AFP-nivåer i serum och likvor, men kan ha en lätt HCG-stegring.

Om serum- eller likvor-AFP > 25 ng/ml eller serum- eller likvor-HCG > 50 IU/l är det diagnostiskt för icke-germinom, men diagnosen bör bekräftas med PAD hos vuxna.

Se även patologikapitlet Kapitel 8.

Tumörerna indelas dels utifrån tumörmarkörer, dels utifrån förekomst av spridning.

Icke-germinom föreligger om

• S-AFP eller likvor-AFP > 25 ng/ml (eller 25 x 0,83 kIU/l)
• eller S-HCG eller likvor-HCG > 50 IU/l
• eller PAD visar embryonal cancer, gulesäckstumör eller koriokarcinom.

Germinom föreligger om

• PAD visar germinom
• tumörmarkörer är normala (beta-HCG kan vara lätt förhöjt, men under 50 IU/l).

Teratom föreligger om

• PAD visar teratom.

Icke-metastaserad sjukdom föreligger om

• kraniospinal MRT visar inga tumörfoci förutom primärtumör
• likvorcytologi är negativ.

Metastaserad sjukdom föreligger om

• MRT visar två eller fler foci intrakraniellt (observera att bifokal sjukdom med tumör i corpus pineale och suprasellärt inte räknas som metastatisk sjukdom, utan behandlas som icke-metastaserad sjukdom)
• MRT visar spinala foci
• likvorcytologi visar maligna celler.

Observera vikten av fertilitetsbevarande åtgärder innan onkologisk behandling startas.

Behandlingen av vuxna patienter med germinalcellstumör baserar sig i stor utsträckning på resultat från studier i pediatriska patientpopulationer. Ett konsensusdokument publicerades 2015 (Murray et al., 2015). Behandlingen är kurativt syftande. Germinom har mycket god prognos och där vill man också, om möjligt, minimera seneffekter av behandlingen. Maligna icke-germinom (embryonal cancer, gulesäckstumör och koriokarcinom) har sämre prognos, och rekommenderas mer omfattande behandling.

Behandlingsrekommendationerna nedan baserar sig på SIOP-protokoll (SIOP CNS GCT II) och konsensusartikeln.

För alla patienter bör man vid strålbehandling överväga protonstrålbehandling.

Patienter med germinom ska behandlas med strålbehandling. För att minska stråldosen kan man för icke-metastaserade tumörer inleda med cytostatika.

Behandlingen inleds med cytostatika Karbo-PEI 2 cykler (se bilaga 2).

Utvärdering med kraniospinal MRT görs för att bedöma remissionsgrad.

Vid signifikant resttumör (utan respons under cytostatikabehandling) eller redan känd teratomkomponent i tidigare biopsi bör man ta ställning till second look-operation (med tanke på risken för teratom).

Efter avslutad cytostatikabehandling, utan eller med kirurgi, ges efterföljande strålbehandling:

• Vid komplett och partiell remission: 24 Gy (1,6 Gy/fraktioner) mot intrakraniella ventrikelsystemet samt boost mot tumörlogen med ytterligare 16 Gy (1,6 Gy/fraktioner).
• Vid resttumör med teratomkomponent 24 Gy (1,6 Gy/fraktioner) mot intrakraniella ventrikelsystemet samt boost med ytterligare 30,4 Gy (1,6 Gy/fraktioner) mot tumörloge och resttumör intrakraniellt.

Vid germinom har strålbehandling utan föregående cytostatikabehandling använts i kurativt syfte, men det kräver högre doser och större fält än kombinerad cytostatika- och strålbehandling, vilket ökar risken för sena biverkningar/sequele, och rekommenderas därför inte i första hand.

Om singel RT ändå ska ges, på grund av att det finns kontraindikationer för cytostatikabehandling, rekommenderas för germinom följande för doser och volymer:

• CSI 30 Gy med 15 Gy boost på primärtumör.
• Rogers et al. har i en metaanalys jämfört risk för återfall med strålbehandling mot hela hjärnan (WB) eller hela intrakraniella ventrikelsystemet (WV) plus boost jämfört med CSI, och fann att en minskad strålningsvolym var motiverad eftersom det inte ökar risken för isolerat återfall i spinalkanalen (2,9 respektive 1,2 %).
• RT mot ventrikelsystemet (WV-RT) och tumörbädd, 24 Gy (1,6 Gy x 15) + boost tumörbädd, 16 Gy, 1,6 Gy x 10; total dos 40 Gy är den behandling som rekommenderas i första hand.

Patienter med metastaserande sjukdom vid diagnos behandlas inte med cytostatika enligt SIOP CNS GCT II-protokollet, utan får i stället enbart strålbehandling:

Kraniospinal strålbehandling ges till 24 Gy (1,6 Gy/fraktion), med boost 16 Gy/10 fraktioner mot tumörbädd samt alla intrakraniella och spinala metastaser. Vid samtidig teratomkomponent ges boost med ytterligare 30,4 Gy (1,6 Gy/fraktion) till samtliga lokaler med tumörengagemang. Vid spinalt belägna lokaler ges 25,6 Gy (1,6 Gy/fraktion) som boost.

Patienter med icke-germinom ska alltid behandlas med både cytostatika och strålbehandling för att öka chansen till bot (Murray et al., 2015).

Cytostatika ges med PEI 4-kurer. Tumörmarkörer kollas inför varje kur.

I de fall cisplatin är kontraindicerat på grund av ototoxicitet eller njurtoxicitet ersätts det med karboplatin AUC 7, se bilaga 2.

Utvärdering med MRT efter 3 kurer för remissionsbedömning och ställningstagande till second look-operation med försök till radikal kirurgi (mellan kur 3 och 4) om det finns resttumör (Murray et al., 2015).

Efter avslutad cytostatika ges strålbehandling till tumörbädd med marginal till 54 Gy (1,8 Gy/fraktion), vid spinal lokalisation 50,8 Gy (1,6 Gy/fraktion).

Observera att man i SIOP:s studieledning föreslår att överväga om strålbehandlingen även ska omfatta intrakraniella ventrikelsystemet, särskilt om det finns misstanke på germinomkomponent i en blandtumör. Vid protonstrålbehandling bör man vara särskilt uppmärksam på detta med tanke på lägre spridd stråldos.

Cytostatika ges med PEI 4-kurer. Tumörmarkörer kollas inför varje kur.

I de fall cisplatin är kontraindicerat på grund av ototoxicitet eller njurtoxicitet ersätts det med karboplatin AUC 7, se bilaga 2.

Utvärdering med MRT efter 3 kurer för remissionsbedömning och ställningstagande till second look-operation med försök till radikal kirurgi (mellan kur 3 och 4) om det finns resttumör (Murray et al., 2015).

Efter avslutad cytostatikabehandling med CSI 30 Gy (1,5 Gy/fraktion) + boost 24 Gy (1,6 Gy/fraktion) mot samtliga tumörsites (vid spinalt engagemang ges 20,8 Gy (1,6 Gy/fraktion) mot dessa lokaler). Vid omfattande spinal target måste en individuell bedömning göras i varje enskilt fall.

Patienter med rent teratom utan malign transformation rekommenderas endast radikal kirurgi (Murray et al., 2015).

Enbart cytostatikabehandling vid germinom har inte visat sig ge tillräcklig grad av kontroll (Balmaceda et al., 1996).

Tyska MAKEI 89 visade goda resultat med reducerad CSI-dos till 30 Gy + boost 15 Gy där dosen är endast tillräcklig för rena germinom (Bamberg et al., 1999).

I SFOP TGM-TC 90-92 behandlades lokaliserat germinom med cytostatika och begränsad fokal RT till tumörbädd utan CSI. Detta resulterade i att 8 av 10 patienter med återfall satt återfallet i ventriklarna i kanten eller utanför strålat område (Alapetite et al., 2010; Baranzelli et al., 1998). Likande resultat efter lokaliserad RT rapporterades av japanska (Matsutani, 2001).

Lägre doser (24 Gy) kraniospinalt (CSI) eller till intrakraniella ventrikelsystemet (WVI) följt av boost har rapporterats som effektiva i utvalda fall (Aoyama et al., 2002; Buckner et al., 1999). RT-dosen har rapporterats korrelera till tumörbörda (Shibamoto et al., 2001) och kan korreleras vidare till svaret på cytostatikabehandling.

SIOP CNS GCT 96 syftade till att för icke-metastaserat germinom utvärdera reducerad dos CSI 24 Gy (1,6 Gy/fraktion) + boost 16 Gy mot systemisk behandling följt av lokal RT till 40 Gy mot intrakraniella ventrikelsystemet (Calaminus et al., 2013). Med boost efter CSI ges WVI om patienten inte har komplett respons efter cytostatikabehandling. I annat fall kan volymen reduceras ytterligare. Vid avsaknad av tumörrespons efter cytostatika ökades CSI-dosen till 30 Gy. Om det fanns en teratom komponent gavs boost till slutdos på 54 Gy. SIOP CNS GCT 96 utvärderade för metastaserat germinom CSI 24 Gy (1,6 Gy/fraktion) + boost 16 Gy mot samtliga kvarvarande sjukdomslokaler.

Vid lokaliserad sjukdom rapporterades att WVI inte resulterar i en ökning av spinala återfall jämfört med CSI, men i förbättrad kognitiv funktion hos patienter (Mabbott et al., 2011; S. J. Rogers et al., 2005). 

SIOP CNS GCT II har i ljuset av ovanstående behållit CSI endast för metastatisk eller ofullständigt stadieindelat germinom.

CSI har generellt varit grundpelaren i behandlingen för spritt icke-germinom med doser på 30 Gy följt av boost till 53–54 Gy totalt (Calaminus et al., 1997; Calaminus et al., 2005). Försök med begränsad RT till endast lokal behandling har resulterat (i blandade material) i sämre tumörkontroll (Matsutani et al., 1997; Patte et al., 2002). 

Resultaten från SIOP CNS GCT 96 har visat god kontroll med endast fokal RT vid icke-metastatiskt icke-germinom, förutsatt att komplett stadieindelning har utförts. SIOP CNS GCT II behåller därför strategin att endast ge lokal strålbehandling vid icke-metastatisk sjukdom.

Protonstrålbehandling bör ses som förstahandsval vid CSI-behandling där det finns god evidens för dosreduktion i organ utanför kraniospinalaxeln.

Protonstrålbehandling har rapporterats innebära en reduktion av doser till intrakraniella riskorgan i simuleringar av WVI-behandlingar (J. Y. Kim et al., 2015) jämfört med konventionell fotonbehandling. Planjämförelser mellan VMAT och protonstrålbehandling bör utföras för att välja optimal metod.

God evidens och erfarenhet finns för protonstrålbehandling av lokaliserade intrakraniella targets med protoner. För patienter som ska genomgå lokaliserad strålbehandling (tumörbädd med marginal) bör planjämförelser mellan VMAT och protonstrålbehandling göras rutinmässigt.

Platinumbaserad cytostatikabehandling introducerades vid behandling för intrakraniell germinalcellstumör efter de goda resultaten vid extrakraniell germinalcellstumör (Allen et al., 1987), och dagens rekommendationer bygger på flera studier. 

Vid germinom har flera studier kunnat visa att en kombination av cytostatikabehandling och mer begränsad strålbehandling (lokal bestrålning eller ventrikelbestrålning i stället för kraniospinal bestrålning eller helhjärnsbestrålning) ger hög responsfrekvens och hög återfallsfri överlevnad (Aoyama et al., 2002; Baranzelli et al., 1998; Buckner et al., 1999; Matsutani, 2001). Enbart cytostatikabehandling resulterade däremot i hög återfallsfrekvens (Balmaceda et al., 1996). 

Även vid icke-germinom har flera studier visat värdet av att kombinera cytostatika och strålbehandling (Buckner et al., 1999; Calaminus et al., 1997; Calaminus et al., 2005; Matsutani et al., 1997) samt att enbart cytostatikabehandling inte leder till bestående remissioner (Balmaceda et al., 1996; Baranzelli et al., 1998). Man har också kunnat visa att kvarstående tumör efter cytostatikabehandling är prognostiskt ogynnsamt men att makroskopisk resektion då kan förbättra chansen till bot (Matsutani et al., 1997).

SIOP CNS GCT -96 kunde visa att patienter med metastaserat germinom, där kraniospinal strålbehandling ska ges, inte behöver cytostatikabehandling, att den kraniospinala dosen kunde reduceras utan risk, och att bifokalt germinom inte innebar ökad risk jämfört med unifokalt (Calaminus et al., 2013). Man visade också att inkomplett stadieindelning var en riskfaktor vid germinom. För icke-germinom var kraftigt förhöjt AFP (> 1 000 ng/ml) en tydlig riskfaktor för återfall. För icke-germinom var komplett remission efter avslutad behandling en positiv prognostisk faktor för överlevnad. 

Se kaptitel 17.

Både akuta och subakuta biverkningar av strålbehandling antas bero på skada på blod-hjärnbarriären, inflammation och svullnad. Akuta biverkningar är ovanliga, men kan uppträda inom ett par dygn efter strålbehandlingens start och yttrar sig kliniskt som symtom på ökat intrakraniellt tryck, såsom somnolens, huvudvärk, illamående och kräkningar.

Trötthet är den vanligaste biverkningen av strålbehandling och uppträder ofta efter 2–3 veckor. Ungefär samtidigt kan minskad aptit och illamående samt tryck och tyngdkänsla i huvudet förekomma, liksom håravfall och stråldermatit med fläckvis utbredning i bestrålade områden. Vid behandling av tumörer i temporalloben får man vara observant på risken för extern otit, och vid behandling av tumörer i närheten av ögonen kan strålkonjunktivit förekomma. De nämnda biverkningarna, förutom håravfall, börjar minska 10–14 dagar efter strålbehandlingens avslut och försvinner sedan över några veckors tid. Håret växer oftast ut igen, men det kan ta lång tid och håravfallet kan ibland bli permanent. Strålorsakad dermatit, extern otit och konjunktivit kan lokalbehandlas med topikal beredning av kortison.     

Om patienten till följd av tumörens utbredning har fokalneurologiska bortfall eller epilepsi finns risk att dessa symtom försämras eller återkommer under strålbehandlingsperioden, pga. den lokala svullnad som strålbehandlingen orsakar.

Efter strålbehandling med eller utan cytostatikabehandling kan man ofta se en övergående ospecifik kontrastuppladdning i tumörområdet (s.k. pseudoprogress). För att försöka skilja mellan aktiv tumörvävnad och pseudoprogress/radionekros, se avsnitt 7.2 om neuroradiologi. För MRT-uppföljning efter strålbehandling, se kapitel 17 Uppföljning.

Sena biverkningar kan uppträda från några månader till flera år efter avslutad strålbehandling, och till skillnad från de akuta och subakuta biverkningarna är de till största delen irreversibla. Beroende av vilka strukturer som har bestrålats kan vissa patienter drabbas av biverkningar såsom hörselnedsättning, grå starr, retinopati med synnedsättning, konjunktivit och hormonella rubbningar. Se även avsnitt om symtomatisk behandling, kapitel 12.

En del patienter drabbas också av nedsatt kognition, dvs. problem med inlärning och minne. Mekanismerna bakom försämrad kognition efter strålbehandling av hjärnan är ännu inte helt klarlagda men involverar försämrad neurogenes i hippocampus, förändrad neuronal funktion, neuroinflammation och förändringar i kärl och gliavävnad (Greene-Schloesser et al., 2013).

Radionekros är ovanligt, men kan ses senare i förloppet efter strålbehandling till höga doser. För information om hur man kan skilja mellan aktiv tumörvävnad och pseudoprogress/radionekros, se avsnitt 7.2 Utredning.

Tyngdkänsla och huvudvärk kan i första hand behandlas med paracetamol 2–3 gånger per dag under förutsättning att patientens allmäntillstånd inte är försämrat.

Om detta inte hjälper används kortison, t.ex. betametason, förslagsvis 2 mg x 1–2. Den andra dosen bör inte ges för sent på dagen pga. risk för sömnsvårigheter. Det är viktigt att försöka att hålla kortisondosen så låg som möjligt på grund av risk för biverkningar. Vid behov av dosökning under strålbehandlingen räcker ofta en tilläggsdos på 1–2 mg betametason åt gången. Efter avslutad strålbehandling behålls uppnådd kortisondos i cirka 7–14 dagar och trappas sedan vanligtvis ned försiktigt (Roth et al., 2015). Understrykas bör att kortison i höga doser under längre tid kan minska möjligheterna till en effektiv rehabilitering pga. risk för muskelhypotrofi, vilket medför minskad mobiliseringsgrad. Detta i sin tur medför ökad risk för infektioner och trombossjukdom, där tumörsjukdomen även i sig är en riskfaktor. Se även avsnitt 12.1 Behandling av tumörödem.

Strålbehandlingsorsakad trötthet kan ofta lindras med hjälp av lätt fysisk aktivitet, t.ex. promenader utomhus. Strålorsakad extern otit och konjunktivit lokalbehandlas med Terracortril-PolymyxinB-droppar.

Se även avsnitt 14.5.7. om fysisk aktivitet.

Cytostatika är en samlingsbeteckning på läkemedel som har förmåga att döda tumörceller eller hämma deras tillväxt. Vid behandling av tumörer i hjärna och ryggmärg kan cytostatika användas både samtidigt (konkomitant) med strålbehandling, före eller efter strålbehandling eller som enda behandling.

I likhet med andra läkemedel har cytostatika flera biverkningar. Behandling med cytostatika kan därför medföra negativa effekter på t.ex. benmärg, gastrointestinalkanal, njure och lever (Chabner et al., 2006; Cytostatikabehandling vid cancer Vol. 1, 2001)

För generell information om cytostatikabiverkningar hänvisas till https://www.1177.se/Tema/Cancer/Under-och-efter-behandling/Behandlingar/Cytostatikabehandling/

Nedan beskrivs vanliga biverkningar av de vanligaste cytostatika som används för att behandla tumörer i hjärna och ryggmärg. För dosering hänvisas till bilaga 2, Nationellt regimbibliotek för cancerläkemedel.

Temozolomid är en peroral behandling som ges konkomitant (samtidigt) med strålbehandling eller som singelbehandling. Vid framförallt konkomitant behandling finns risk för opportunistisk P. Jirovecii-pneumoni. Överväg profylax mot Pneumocystis jiroveci med trimetoprim/sulfa (Bactrim Forte 1 x 1, måndag, onsdag och fredag), framför allt om patienten har lymfocyter < 0,5 eller har fått högdos kortison under längre tid. Klinisk erfarenhet visar att få pneumocystisinfektioner inträffar, och vårdprogramgruppen bedömer inte att PCP-profylax är obligatoriskt, trots Fass-texten. Levertoxicitet kan förekomma, varför leverfunktionen bör monitoreras. Hudutslag är relativt vanligt. Vid singelbehandling inträffar nadir kring dag 21–22.

Lomustin är en peroral behandling vilken ges som singelbehandling eller i PCV-kuren. Illamående är vanligt och kan kräva förstärkt antiemetikabehandling. Benmärgsdepression är mycket vanlig med nadir efter cirka 4–6 veckor. Det finns risk för lung- och njurtoxicitet, framför allt vid ackumulerade doser över cirka 1 000 milligram per kvadratmeter kroppsyta, vilket bör beaktas. Levertoxicitet förekommer.

Vinkristin ges som intravenös behandling i PCV-kuren. Perifer neuropati är vanligt och kan vara dosbegränsande. Benmärgsdepression är mindre vanligt. Det finns risk för allvarlig vävnadstoxicitet vid extravasering.

Prokarbazin är en peroral behandling vilken ingår i PCV-kuren. Licenspreparat. Disulfiramliknande effekter förekommer om preparatet kombineras med alkohol. Allergisk hudreaktion är vanligt. Kombination med tricyklika eller tyraminrik föda (såsom banan, yoghurt eller mögelost) kan ge en hypertensiv kris. Det finns risk för neurotoxicitet, t.ex. parestesier, och leverpåverkan. Prokarbizin kan potentiera sedativ CNS-effekt av andra läkemedel.

Vanligaste biverkan av TTFields är rodnad av huden under de keramiska gelplattorna. Det rekommenderas att använda receptfri hydrokortisonkräm när man byter keramiska gelplattor. Man kan också flytta de keramiska gelplattorna 2 cm så att gelen hamnar bredvid rodnaden

Mer sällsynt är klåda, där rekommendationen är densamma som för rodnad.

Blåsor kan uppkomma, och rekommendationen är att kontakta läkare för att få antibakteriell kräm.

Vid smärta ska behandlingen avbrytas och läkare kontaktas.

I studien var psykiska störningar och biverkningar från nervsystemet mer vanliga än i kontrollgruppen.

Uppgifter finns om att patienter upplever behandlingen som begränsande i vardagslivet eftersom man är låst till apparat och vägguttag. Andra har en upplevelse av att bli utpekad med de keramiska gelplattorna på skalpen. Positiva effekter på socialt nätverk har också rapporterats.

Det finns ännu inga kända senbiverkningar av TTFields.