Allo-hSCT vid AML
Inledning
Inför en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) ges patienten en kombination av cytostatika och immunsuppression (konditionering) som kan vara myeloablativ (MAC) eller reducerad (RIC). Det potentiellt kurativa resultatet av en allo-HSCT bygger på kombinationen av konditionering och den immunologiska graft-versus-leukemia-effekten (GvL-effekten) medierad av donatorns vita blodkroppar. Donatorns immunaktiva celler kan också ge upphov graft-versus-host disease (GvHD), som i värsta fall kan medföra behandlingsrelaterad morbiditet, mortalitet och en risk för kronisk GVHD som kan ge långvarigt nedsatt livskvalitet. Det är därför av yttersta vikt att ge patienten en utförlig information om proceduren och redogöra för den individuella risk-nytto-kalkylen, så att patienten kan delta aktivt i transplantationsbeslutet och ge samtycke.
Tiden från diagnos till transplantation bör minimeras eftersom det har betydelse för utfallet. Man bör därför tidigt i samråd med sitt transplantationscentrum ta ställning till om transplantationsindikation föreligger och initiera processen att identifiera en möjlig donator.
Målet är att skräddarsy en individanpassad transplantationsstrategi som minimerar risker och optimerar utfallet för varje enskild patient. Landets transplantationscentra rapporterar och utvärderar varje år sina resultat. De är kvalitetscertifierade genom JACIE som är kopplat till den europeiska blod-och benmärg transplantationsorganisationen (EBMT). Allo-HSCT-fältet är under kontinuerlig utveckling varför justeringar av rekommendationerna kan komma att justeras även mellan uppdateringarna av detta vårdprogram.
HLA-typning och donatorsscreening
Rekommendation
Samtliga patienter där det bedöms att allo-HSCT kan bli aktuell bör HLA-typas tidigt efter diagnos. Förekomst av potentiella besläktade givare (syskon, halvsyskon, föräldrar/barn) bör efterhöras.
Patienter med nyupptäckt AML där konsolidering med allo-HSCT är en tänkbar möjlighet bör HLA-typas redan tidigt efter diagnos, innan patienten hunnit bli pancytopen efter kemoterapi. Potentiella besläktade donatorer bör efterhöras, inklusive uppgifter om ålder och hälsotillstånd. När patientens HLA-typning är klar kan screening i WMDAs databas över registergivare genomföras. Man kan på detta sätt tidigt få en överblick över potentiella donatorer till patienten. Tänk på att 5–10 % av patienter med AML har en predisposition/ärftlighet och en besläktad donator kan vara bärare av samma mutation och ska i detta fall inte användas som donator. Se guidelines från BSBMTCT 2022 150.
Donatorssökning
Rekommendation
Beslut om inriktning mot allo-HSCT bör tas så tidigt som möjligt för att möjliggöra snabb identifiering av donator. Donatorssökning ska styras från ett SCT-centrum. HLA-typning av potentiella besläktade givare ska inte ske innan kontakt tagits med SCT-centrum.
När man fått svar på de cytogenetiska och molekylärgenetiska analyserna samt utvärderat svaret på första kuren kan man få en uppfattning om det finns indikation för allo-HSCT och redan då starta donatorutredning. Ytterligare underlag för beslut kan erhållas av MRD-analysen efter andra kuren. Beslut om inriktning mot allo-HSCT tas gemensamt av behandlande läkare och SCT-centrum. Patienten ska alltid informeras när beslut tagits om inriktning mot allo-HSCT.
När inriktningsbeslut tagits bör donatorssökning inledas snarast. Donatorssökning ska alltid styras från ett SCT-centrum, och HLA-typning av potentiella besläktade givare ska föregås av kontakt med SCT-centrum.
Traditionellt har den prioriterade ordningen i donatorssökningen varit syskon-register-andra besläktade personer. Denna ordning är numera mindre självklar. Det finns data som talar för att en yngre (under ca 35 år) välmatchad registergivare är att föredra framför ett äldre (över ca 50 år) HLA-likt syskon 151152. Det har också föreslagits att haploidentisk donator skulle kunna vara likvärdig med registerdonator, men klara vetenskapliga belägg för detta saknas ännu.
Vid misstanke om ärftlig predisposition bör välmatchad registergivare eftersträvas. Vid avsaknad av möjlig HLA-likt syskon och matchad registergivare är haploidentisk transplantation en möjlighet.
Kort om transplantationsproceduren
Rekommendation
Det tekniska genomförandet av transplantationen i form av val av donator, stamcellskälla och konditionering och regleras ej av detta vårdprogram utan bestäms av transplantationsexpertis i samråd med patient och donator.
Val av stamcellskälla står mellan benmärg och perifera blodstamceller. I första hand är det donatorns val som avgör. Flera randomiserade studier har jämfört och utvärderat effekterna av de olika stamcellskällorna 153. Blodstamceller ger snabbare märganslag och möjligen mindre risk för rejektion än benmärgsstamceller men man ser inga skillnader i akut GvHD, NRM, återfall samt leukemifri och total överlevnad. Dock är svår kronisk GvHD vanligare efter allo-HSCT med blodstamceller 154.
Konditioneringsval görs på individuell bas med utgångspunkt från ålder, samsjuklighet och sjukdomskarakteristika. Svensk-norska BMT-gruppen har publicerat ett gemensamt beslutsstöd avseende konditioneringsval. I nuläget föreslås i första hand fludarabin i kombination med busulfan alternativt treosulfan.https://www.sfhem.se/riktlinjer.
Patienter med Fanconi anemi och telomersjukdomar ska konditioneras med en speciell regim som tar hänsyn till att dessa patienter har en ökad känslighet för toxiska effekter av cytostatika
Indikationer för allo-hSCT
Allo-HSCT i första remission
Faktorer av särskild vikt för beslut om allo-SCT
- Ålder. Högre ålder ökar risken för NRM efter allo-HSCT. Faktorn ålder per se är dock inte lika viktig som samsjuklighet och funktionsnivå.
- Förekomst av andra sjukdomar eller nedsatt organfunktion. Ett samsjuklighetsscore, t.ex. HCT-CI ("Sorror score"), kan ge uppfattning om den risk som patienten löper efter allo-HSCT och bör användas i beslutsprocessen 47. Behandlingsrelaterad död ökar vid hög komorbiditet, särskilt i kombination med nedsatt funktionsstatus. Möjligen spelar HCT-CI mindre roll vid RIC 156. HCT-CI är enkelt att beräkna, journalföra och registrera i AML-registret.
- EBMT-score ("Gratwohl score") score är ett annat hjälpmedel för att få en ungefärlig uppfattning om förväntad behandlingsrelaterad död efter allo-HSCT, vilket finns även i INCA och rapporteras i AML-registret.
- HLA-matchning. En stor amerikansk registerstudie visade att överlevnaden minskar med 10 % för varje mismatch (gen eller allel) för HLA-A, -B, -C och DRB1. 157.
Vid beslut om allo-HSCT i CR1 finns två grundläggande frågor: Hur stark är indikationen för allo-HSCT? Går det att genomföra behandlingen med rimligt risktagande? Flera faktorer ska tas med i beslutet om att en AML-patient i CR1 ska gå till allo-HSCT, inklusive patientens eget önskemål och villighet till risktagande.
Leukemirelaterade (avsnitt 9.2, 9.3 och 9.4) och responsrelaterade riskfaktorer (avsnitt 9.5) definierar de principiella indikationerna för allo-HSCT i CR1. Vi utgår från ett grundläggande antagande: ju större risk för återfall efter cytostatikabehandling, desto starkare indikation för allo-HSCT. Nedan följer en mer detaljerad beskrivning av den samlade bedömningen av genetisk riskklassificering och resultat av MRD-analys.
AML med lågriskgenetik (gäller ej APL)
Rekommendationer
MRD bör vägas in i bedömningen avseende transplantation hos patienter med mutation i NPM1 och CBF-AML.
Muterad NPM1
Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall:
- Förekomst av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i blod (++)
- <3 log10-reduktion av muterat NPM1-transkript (RT-qPCR) i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
- ≥0,1 % muterat NPM1 DNA i benmärg (analyserat med qPCR) eller ≥0,05 % muterat NPM1 VAF (analyserat med digital-PCR) (om analysen är gjord på DNA-nivå) (+)
Core-binding factor leukemia (CBF); t(8;21) och inv(16)/t(16;16)
Efter andra kuren är följande fynd associerade med hög risk för återfall (oberoende av förekomst av mutation i KIT):
- Vid AML med t(8;21): <3 log10-reduktion av RUNX1::RUNX1T1 i benmärg, d.v.s. nivån är högre än 0,1 % av nivån vid diagnos (++)
- Vid AML med inv(16)/t(16;16): <3 log10-reduktion av CBFB::MYH11 i benmärg eller förekomst av CBFB::MYH11 i blod (definierat som 10 kopior CBFB::MYH11 per 100 000 kopior ABL1, d.v.s. 0,01 %) (++)
Om något av ovanstående föreligger bör man redan vid denna tidpunkt identifiera en donator för allo-HSCT genom att undersöka syskon och/eller göra en donatorsökning. Snar allo-HSCT kan då genomföras redan efter kur 3 alternativt först vid molekylärt återfall (se avsnitt 10.4 MRD-monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi).
Patienter med lågriskgenetik ska i normalfallet inte transplanteras då det finns goda chanser att uppnå långvarig remission med enbart cytostatikabehandling. Förekomst av MRD (beroende av nivå enligt ovan) efter kur 2 hos dessa patienter ökar återfallsrisken till ungefär samma nivå som för patienter i intermediärriskgruppen, och hos dessa bör därför allo-HSCT i CR1 övervägas. MRD-analys bör i sådana fall göras på nytt redan efter kur 3. Om det då föreligger kvarstående höggradig MRD är detta en varningsflagga. Varje patient bör bedömas individuellt och diskuteras med transplantationsansvarig läkare och regional AML-expertis för beslut om strategi avseende snar allo-HSCT eller fortsatt monitorering (se avsnitt 10.4 MRD-monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi).
AML med intermediärriskgenetik
Rekommendation
- Intermediärriskpatienter med AML har i normalfallet indikation för allo-HSCT oavsett MRD-svar. (+)
- Om man överväger att avstå från allo-HSCT i CR1 kan två oberoende MRD-analysmetoder vara av värde för att identifiera patienter med lägre risk för återfall (+)
Patienter med intermediärriskgenetik utan NPM1-mutation följs i normalfallet med flödescytometrisk MRD-analys. Dessa patienter har en betydande återfallsrisk även utan påvisbar MRD 50 och rekommendationen är att dessa patienter i normalfallet bör genomgå allo-HSCT. Ett flertal studier har dock visat att det i denna flödescytometriskt MRD-negativa grupp finns patienter med lägre recidivrisk 7980. För att ytterligare säkerställa att restsjukdom inte föreligger kan man, där så är möjligt, komplettera med molekylärgenetisk MRD-metod, (beskrivet i Kapitel 10 MRD – measurable residual disease). Särskilt i fall där TRM-risken bedöms betydande kan detta vara till hjälp för att bedöma nytta mot risk av allo-HSCT i CR1 155, I dessa fall rekommenderas kontakt med transplantationsansvarig läkare och regional AML-/MRD- expertis för att undersöka möjligheterna till att bekräfta MRD-negativitet med molekylärgenetisk metod. Ett slutgiltigt beslut om att avstå transplantation bör dock fattas först sedan MRD-negativitet har bekräftats även efter avslutad cytostatikabehandling. Om MRD då i stället är positiv på en signifikant nivå finns en klar indikation för transplantation.
Om en patient av någon anledning inte transplanteras i CR1 (men kan bli aktuell för allo-HSCT vid uppseglande eller overt recidiv) rekommenderas uppföljning med upprepade MRD-analyser, se avsnitt 10.4 Monitorering efter avslutad primärbehandling med kemoterapi.
AML vid högriskgenetik
Rekommendationer
- Patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-HSCT, förutsatt att ålder, samsjuklighet och donatortillgång tillåter det (+++).
- Det är angeläget att allo-HSCT utförs snarast möjligt efter uppnådd CR.
- AML med biallelisk TP53-mutation och komplex karyotyp har extremt hög risk för återfall, även efter allo-HSCT, varför allo-HSCT bör utföras restriktivt och endast i väl selekterade fall.
Grundregeln är att patienter i högriskgruppen bör genomgå allo-HSCT snarast möjligt efter uppnådd CR, förutsatt att ålder och samsjuklighet tillåter det.
Resultat från MRD-analysen efter 2 kurer och efter avslutad konsolidering (inför allo-HSCT) påverkar inte beslutet om allo-HSCT, men däremot eventuellt handläggningen efter transplantation. Intervention efter allo-HSCT (snabb reduktion av immunsuppression och infusion av donatorlymfocyter) kan i dessa fall övervägas.
Om man hos en högriskpatient till följd av patientrelaterade faktorer beslutat att avstå från allo-HSCT rekommenderas inte fortsatta MRD-kontroller.
Allogen stamcelltransplantation för AML med bialleliska TP53 mutationer (speciellt i kombination med komplex karyotyp) är associerat med extremt hög risk för återfall och kort total överlevnad, i vissa studier under 10 % (3 år) för vissa undergrupper med andra samtidigt förekommande mutationer (RAS-mutationer, komplex, karyotyp, monosomi 17 mm) 151155156157158159.Allo-HSCT bör i dessa fall endast utföras på patienter som är väl medvetna om den höga återfallsrisken och vägas mot alternativ palliativ strategi såsom underhållsbehandling med t.ex. azacytidin. Där så är möjligt bör en kvarvarande MRD efter allo-HSCT i denna grupp föranleda tidig GVL-befrämjande åtgärd (nedtrappning av immunsuppression eller DLI) då preliminära data talar för att pat med GVHD har en större chans till långtidsöverlevnad i denna grupp. Dock bör varje GVL-befrämjande åtgärd, vid varje enskilt tillfälle, värderas mot den risk för morbiditet och mortalitet som är förknippad med allvarlig GVHD.
Allo-HSCT i CR2 hos tidigare ej allogentransplanterade
Återfall av AML innebär dålig prognos avseende chans till bot. Det är särskilt illa ställt för patienter med kort CR1 (<12 månader), högriskgenetik och proliferativ sjukdom. En minoritet (cirka en tredjedel) av patienterna med återfall uppnår ny remission, och för dessa patienter kan allo-HSCT innebära en chans till långtidsöverlevnad.
Vid AML med lågriskgenetik är resultaten av allo-HSCT i CR2 relativt goda 160, och även vid intermediär- eller högrisk-AML blir minst 20 % patienterna långtidsöverlevande. Indikationen för allo-HSCT för patienter i CR2 är alltså stark, men hög ålder eller andra sjukdomar kan utgöra kontraindikationer. Se även Kapitel 20 Behandling av återfall.
Allo-HSCT vid refraktär AML (tidigare ej allogentransplanterade)
Rekommendation
Hos tidigare icke-allogentransplanterade patienter med refraktär sjukdom bör man i samråd med sitt allo-HSCT-centrum överväga snar allo-HSCT med FLAMSA-RIC. Det gäller under förutsättning att patienten har
- acceptabel sjukdomskontroll, d.v.s. ej proliferativ, progressiv sjukdom.
- gott funktionsstatus.
- inga andra uppenbara kontraindikationer såsom allvarlig samsjuklighet eller pågående infektion.
Refraktär AML definieras som
- utebliven CR1 efter två induktionskurer (primärt refraktär sjukdom)
- återfall inom 6 månader efter uppnådd CR1
- första återfall som inte svarar med CR efter en cytostatikakur
- andra eller tredje (obehandlat eller behandlat) återfall 161.
Patienter med refraktär sjukdom har mycket dålig prognos. Med konventionell behandling är 1-årsöverlevnaden mindre än 10 %, och efter allo-HSCT finns såväl en betydande återfallsrisk som hög behandlingsrelaterad mortalitet. Allo-HSCT kan därför inte generellt rekommenderas vid refraktär AML. Möjligheten till inklusion i klinisk läkemedelsstudie bör övervägas.
På senare år har en rad retrospektiva studier publicerats med vars hjälp man kan urskilja grupper av patienter med refraktär sjukdom där allo-HSCT har kurativ potential, även med reducerad konditionering 162163. Goda resultat har presenterats av Schmid och medarbetare med FLAMSA-RIC – en sekventiell behandling där man först ger cytostatika (fludarabin + amsakrin + högdos cytarabin) och tre dagar senare konditionerar med helkroppsstrålning (TBI) 4 Gy, cyklofosfamid och antitymocytglobulin (ATG) 164. Sannolikt kan busulfan 8 mg/kg och ytterligare en dos fludarabin ersätta strålbehandling och cyklofosfamid.
Chansen till bestående remission minskar väsentligt vid högriskgenetik. Resultaten blir sämre ju mer cytostatikabehandling patienten har fått 161. Därutöver är tidsfaktorn viktig. HLA-typning och donatorsökning bör därför påbörjas senast efter den första induktionskuren. Haplo-transplantation erbjuder här en möjlighet att snabbt kunna identifiera en donator för allo-HSCT.
Post-allo uppföljning och profylax
Uppföljning efter allo-HSCT vid AML
Uppföljningen efter transplantationen kan individanpassas beroende på patientens grundförutsättningar, typ av transplantation, sjukdomens riskprofil och möjligheten att mäta restsjukdom. Då dessa olika faktorer kombineras på många sätt är det svårt att göra evidensgrundande randomiserade studier på varje enskild kombination. Strategierna bygger därför på kända generella transplantationsprinciper.
GVL-effekten är svag tidigt efter transplantationen och blir successivt starkare under de första 3–6 månaderna när immunsuppressionen trappas ut och immunförsvaret mognar ut. En sjukdom av högrisktyp, med aggressivare biologi, under dålig kontroll före transplantationen, är i remission >CR2 och riskerar att ha en snabb återfallsdynamik behöver mer intensiv övervakning och helst en profylaxstrategi (se FLT3+ AML nedan), medan en sjukdom av intermediärrisk-typ som är i en första god remission bör kunna följas mera glest.
Se rekommendationer för MRD-uppföljning, Kapitel 10.
Vid högrisksjukdom eller dokumenterad kvarvarande restsjukdom tidigt efter transplantationen kan GVL-effekten förstärkas genom att minska eller sätta ut immunsuppressionen och vid tidig upptäckt av MRD efter utsatt immunsuppression kan donatorlymfocytinfusioner ges om patienten inte redan har GVHD. Samtidigt bör man ha i åtanke att en snabb induktion av GVL också ökar risken för att orsaka en svår GVHD, så dessa åtgärder bör förbehållas patienter med marginaler att tåla viss GVHD, som har en sjukdom upptäckt på ett tidigt stadium (MRD-nivå) och en långsam återfallsdynamik. I dessa fall kan en successivt minskad immunsuppression eller en strategi med eskalerade DLI-doser hinna ge en GVL-effekt innan sjukdomsåterfall, med mindre risk för svår GVHD.
Underhållsbehandling med sorafenib vid FLT3-ITD+ AML post-allo hSCT
Rekommendation
Underhållsbehandling med sorafenib, med start dag 30–100, bör ges till patienter med FLT3-ITD positiv AML som genomgått allo-HSCT.
Enligt två randomiserade studier 165166167 ses med sorafenibunderhåll en signifikant förbättrad relapsfri överlevnad och total överlevnad, med en tydligt positiv trend även i subgrupper stratifierade på MRD-status respektive FLT3-ITD allelratio. Sorafenib-behandling minskade framför allt risken för tidigt återfall markant. Underhåll med sorafenib har nyligen rekommenderats av EBMT enligt nedan 168. Sorafenib på denna indikation är inte godkänd av EMA, men rekommenderas ändock då resultaten i ovan nämnda studier är så pass tydliga. NT rådet ställer sig bakom denna användning av sorafenib även om formell indikation för preparatet saknas för denna begränsade patientgrupp.
Behandlingsrekommendation
- Start snarast möjligt dag 30–100
- Startkriterier: aGVHD 0-1, ECOG 0-1, ingen okontrollerad infektion/svårt akut tillstånd, leverenzymer < 2x övre normalvärdesgränsen, glomerulär filtration >30 ml/min, full oral nutrition, Hb >100 g/L
- Rekommenderad måldos är sorafenib 400 mg x2 men många patienter kommer inte att tolerera denna dos pga biverkningar
- Titrera upp dosen, utifrån tolerans enl följande schema:
- v1-2: 200 + 200 mg, v3-4: 200 + 400 mg, v5-: 400 + 400 mg
- Vid biverkningar ges lägsta vältolerabla dos
- OBS: Bör tas med mat med lågt fettinnehåll alternativt på fastande mage
- Få signifikanta interaktioner, CYP3A-inducerare minskar AUC, CYP3A-hämmare ger dock ingen tydlig ökad koncentration
- Titrera upp dosen, utifrån tolerans enl följande schema:
- Behandlingslängd 12–(24) månader
- I de randomiserade studierna var planerad behandlingsduration 6 till 24 månader, men medianexponeringen var 4,5 respektive 8 månader. Största vinsten är en betydligt minskad risk för tidig relaps varvid behandling längre än 6 månader post allo får vägas mot tolerans och riskfaktorer för återfall.
- Vanliga biverkningar
- I de två randomiserade studierna var hudbiverkningar vanligare i sorafenib-armen. GI-biverkningar skiljde sig inte signifikant från placebo.
- Beskrivna biverkningar att vara observant på
- GI
- Hud (hand-fot-hudreaktion, hudutslag)(vanlig biverkan)
- Cytopenier (sorafenib hämmar även KIT)
- Elektrolytstörningar (brist på fosfat, Ca, Mg, K, Na, glukos)
- PRES (posteriort reversibelt encefalopatisyndrom)
- GVHD
- Två randomiserade studier har indikerat en något ökad risk för akut och kronisk GVHD. Biverkningar av sorafenib överlappar delvis med tecken på GVHD, varför individuell bedömning krävs.
- Förslag till handläggning
- Grad 1 aGVHD: Behandla GVHD på sedvanligt sätt, överväg dossänkning alternativt tillfällig utsättning av sorafenib vid uteblivet svar
- Grad >1 aGVHD: Sätt ut sorafenib, behandla GVH, återinsättning av sorafenib i lägre/upptitrerad dos när patient är bättre
- Vid cGVHD görs individuell bedömning
Återfall efter allo-HSCT
Återfall efter föregående allo-HSCT innebär dålig prognos och bör handläggas individuellt. Recidiv som sker med långsam dynamik och som upptäcks på MRD-nivå har dock en bättre prognos. Faktorer som motiverar särskild återhållsamhet med aktiv remissionssyftande behandling är hög ålder, återfall inom 6 månader och proliferativ sjukdom med blaster >35 % i benmärgen. En tänkbar handläggning av återfall efter allo-HSCT skisseras nedan.
- Palliation är ett rimligt förhållningssätt vid kort CR-duration, proliferativ sjukdom eller vid högriskgenetik
- Infusion av donatorlymfocyter (DLI) utan föregående cytostatikabehandling har sällan eller aldrig effekt vid ett manifest hematologiskt återfall och kan inte rekommenderas i ett sådant läge 169. DLI ensamt kan dock övervägas vid återfall på MRD-nivå.
- Olika typer av induktionsbehandling med cytostatika följt av DLI i eskalerande doser, antingen i aplastisk fas eller vid uppnådd CR, är det alternativ som tycks ge bäst chans till längre tids överlevnad, men det är en procedur som innebär stora risker för behandlingsorsakad mortalitet och morbiditet med lång sjukhusvård, infektioner och akut, kronisk GvHD och långvarigt nedsatt livskvalitet. Varje enskild åtgärd i varje enskilt tillfälle bör ha detta i beaktande.
- DLI i kombination med azacitidin har med viss framgång prövats av flera grupper 170.
- Patienter med återfall i form av myelosarkom bör behandlas både lokalt (strålning) och med generell cytostatikabehandling för att förhindra ett sannolikt systemiskt återfall. Infusion av DLI kan ges som konsolidering.
- En andra allo-HSCT med reducerad eller full konditionering innebär hög risk för behandlingsrelaterad död, men kan bli aktuell hos patienter med gott funktionsstatus och utan svår samsjuklighet som uppnått ny CR efter cytostatikabehandling. Återfall senare än ett år efter den första transplantationen har större chans till långvarigt positivt utfall.