Bilaga 15. Sekventiell instillation med gemcitabin och docetaxel

Det föreligger en nationell prospektiv studie (SECOND-studien) som inkluderar dessa patienter, varför studieinklusion vid inkluderande enheter rekommenderas.

Instillationsbehandling med gemcitabin + docetaxel (Gem/Doc) vid icke BCG-responsiv icke-muskelinvasiv urinblåsecancer kan övervägas i selekterade fall efter MDK för patienter som ej lämpar sig för eller vill genomgå radikal cystektomi.

Behandlingen har visats vara tolererbar med lindrig biverkningsprofil samt effektiv för att förebygga tumörrecidiv [1, 2]. I denna kraftigt förbehandlade patientgrupp som visat sig refraktär till BCG har sekventiell Gem/Doc visat på 24–50 % återfallsfrihet efter 2 år [3-5].

Behandlingen innebär instillation av två olika typer av cytostatikum med åtskild verkningsmekanism. Gemcitabin hämmar DNA-syntes och leder till cellapoptos, medan docetaxel hämmar celldelning genom att binda till tubulin. Teoretiskt skulle därför Docetaxel kunna hämma gemcitabinets effekt varför behandlingen alltid ges i samma sekvens med först gemcitabin och därefter docetaxel [3].

• Allergi mot gemcitabin eller docetaxel
• Kvarliggande kateter
• Blåsperforation
• Symptomgivande urinvägsinfektion eller bakteriuri, se nedan
• Makroskopisk hematuri

Inför behandlingsstart bör patienten få muntlig och skriftlig information om behandlingen. För att minska eventuella biverkningar av gemcitabin relaterat till lösningens låga pH-värde, bör patienten förskrivas T. Natriumbikarbonat 1 g med ordination 2 gram kvällen innan behandling och 2 g behandlingsdagens morgon [1].

Innan första behandlingen tas en urinodling. Bakteriuri ska behandlas och Gem/Doc kan ges efter 5–7 dagars antibiotikabehandling utan att ny urinodling behöver lämnas. Inför varje nytt behandlingstillfälle med Gem/Doc tas U-nitrit, vid symtom eller positiv nitrit ges ingen behandling. I stället tas en urinodling, bakteriuri ska behandlas och nästa behandling med Gem/Doc ges efter 5–7 dagar. Vid makroskopisk hematuri ges ingen behandling. Urinen ska vara klar i 2–3 dagar innan nästa behandling ges. Patienten informeras om vätskekarens fyra timmar inför behandling. Blåsan ska tömmas innan behandling ges.

Gem/Doc är gentoxiskt och därför ska både män och kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel för att förhindra graviditet under och 6 månader efter avslutad behandling (FASS). För vägledning se Kapitel 13 Omvårdnad och rehabilitering.

Cytostatika ska beredas och hanteras på ett arbetsmiljösäkert sätt [6]. För lämplig cytostatika godkänd skyddsutrustning se Cytostatika, cytotoxiska läkemedel (vardhandboken.se).

Läkemedel beställs/bereds enligt enhetens lokala rutin för cytostatikabeställning/beredning.

• Gemcitabin 1000 mg blandat i 50 ml NaCl
• Docetaxel 37.5 mg blandat i 55 ml NaCl

Läkemedlen instilleras intravesikalt, skonsam katetrisering eftersträvas. Då instillationskateter används avlägsnas katetern efter varje administrering. Alternativt kan en kvarkateter användas och proppas under behandlingstiden för att sedan avlägsnas efter att sista läkemedlet är givet.

Först instilleras gemcitabin, där inkubationstid 90 minuter eftersträvas. Därefter tappas lösningen ut och tas om hand som cytostatikaavfall [6, 7]. Urinblåsan bör inte sköljas innan nästa läkemedel administreras [1].

Direkt efter att gemcitabin tappats ut instilleras docetaxel, inkubationstid 90 minuter eftersträvas. Utanför sjukhus kan lösningen mikteras i toaletten utan vidare efterbehandling men patienten uppmanas spola två gånger med stängt toalettlock. På sjukhus omhändertas lösningen som cytostatikaavfall [6, 7] se Cytostatika, cytotoxiska läkemedel (vardhandboken.se).

Induktionsbehandlingen ges vanligen 1 g/vecka i 6 veckor med start tidigast 
2–4 veckor efter TUR-B.

Fyra till sex veckor efter avslutad induktionsbehandling kontrolleras urincytologi och cystoskopi utförs. Patienter som är recidivfria vid den första kontrollen erbjuds underhållsbehandling med Gem/Doc. Underhållsbehandling ges 1 gång/månaden till totalt 15 givna behandlingar. Fullständig behandling innefattar: 6 induktionsbehandlingar + 9 underhållsbehandlingar.

De flesta patienter tolererar behandlingen utan större symtom [1], dock är behandlingsregimen relativt ny och en pågående svensk prospektiv multicenterstudie är initierad (SECOND-studien (ISRCTN17499170)).

Inför instillation efterfrågas symtom och patienten ombeds fylla i biverkningsprotokoll.

Läkemedlen kan vara hudirriterande, vid spill på hud bör man tvätta med vatten i riklig mängd.

Biverkningarna som finns beskrivna är:

• Urinträngningar/frekventa miktioner
• Dysuri
• Hematuri
• Fatigue

Patienter som besväras av urinträngningar och/eller frekventa miktioner kan vara hjälpta av blåsdämpande medicinering såsom antikolinergika. Man kan även prova att ha en kvarkateter kopplad till en urinuppsamlingspåse som placeras ca ½–1 meter ovan urinblåsan. Vid blåsträngning kan läkemedel stiga upp i slangen och när blåsträngningen är över rinna tillbaka till urinblåsan. 
Vid dysuri kan NSAID/paracetamol eller annan analgetika rekommenderas [1].

1. Abou Chakra M, Moussa M, O'Donnell MA. Intravesical sequential gemcitabine/docetaxel for non-muscle invasive bladder cancer: tips and tricks for better efficacy and tolerability. J Chemother. 2024:1-4.
2. Pareek T, Parmar K, Sharma AP, Kumar S. Quality of Life, Efficacy, and Safety of Sequential Intravesical Gemcitabine + Docetaxel versus BCG for Non-Muscle Invasive Urinary Bladder Cancer: A Pilot Study. Urol Int. 2022;106(8):784-90.
3. McElree IM, Orzel J, Stubbee R, Steinberg RL, Mott SL, O'Donnell MA, et al. Sequential intravesical gemcitabine and docetaxel for treatment-naïve and previously treated intermediate-risk nonmuscle invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2023;41(12):485.e1-.e7.
4. Steinberg RL, Thomas LJ, Brooks N, Mott SL, Vitale A, Crump T, et al. Multi-Institution Evaluation of Sequential Gemcitabine and Docetaxel as Rescue Therapy for Nonmuscle Invasive Bladder Cancer. J Urol. 2020;203(5):902-9.
5. Yim K, Melnick K, Mott SL, Carvalho FLF, Zafar A, Clinton TN, et al. Sequential intravesical gemcitabine/docetaxel provides a durable remission in recurrent high-risk NMIBC following BCG therapy. Urol Oncol. 2023;41(11):458.e1-.e7.
6. Arbetsmiljöverket. Cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt 2005
7. FASS. Skyddsinformation: fakta för förskrivare 2020.