Till sidinnehåll

Behandling vid metastatisk sjukdom

Rekommendationer

För patienter som är cisplatin-fit rekommenderas i första linjen kombinationscytostatikabehandling med endera GC, MVAC eller GCP (⊕⊕⊕⊕). GC bör användas framför MVAC och GCP på grund av mildare biverkningsprofil.

För patienter som är cisplatin-unfit rekommenderas cytostatika med karboplatin-gemcitabine (⊕⊕⊕), eller en fördelning av dosen cisplatin på två dagar för patienter med GFR mellan 50 och 59 ml/min (⊕). För patienter som har högt uttryck av biomarkören PD-L1 är immunterapi med pembrolizumab eller atezolizumab godkända (⊕⊕) och kan övervägas. 

Patienter som utvecklar stabil sjukdom eller respons på första linjens cisplatin- eller karboplatin-innehållande kombinationsbehandling rekommenderas fortsatt underhållsbehandling med immunterapi, avelumab. Denna behandlingssekvens bör företrädesvis tillämpas i första linjen (⊕⊕⊕⊕).

För patienter som inte bedöms tåla platinum-kombinationskemoterapi i första linjen kan singelbehandling med gemcitabin övervägas (⊕), alternativt immunterapi med pembrolizumab eller atezolizumab om patienten är PD-L1 positiv (⊕⊕⊕).

Analys av biomarkören PD-L1 bör genomföras för patienter som är cisplatin-unfit och som kan vara aktuella för immunterapi (⊕⊕).

Som andra linjens behandling och vid progress efter cisplatin-baserad kombinationskemoterapi rekommenderas immunterapi med pembrolizumab (⊕⊕⊕⊕) eller kemoterapi med vinflunin (⊕⊕⊕).

Patienter med skelettmetastaserad urotelial cancer bör behandlas med zoledronsyra eller denosumab för att förebygga skelettrelaterade komplikationer (SRE) (⊕⊕⊕).

Palliativ strålbehandling i smärtlindrande syfte bör utnyttjas generöst.

12.1

Systemisk behandling

Generaliserad urinblåsecancer är känslig för konventionella cytostatika, immunterapier och målriktad onkologisk behandling. Innan introduktionen av nya systemiska cytostatikabehandlingsregimer var medianöverlevnaden begränsad till cirka 4–6 månader (1), men den har förbättrats till cirka 14-15 månader med modern terapi (2) och för patienter som ges primär cytostatika och efterföljande underhållsbehandling med immunterapi till knappt 2 år (3). Det finns ett flertal cytostatika som är verksamma vid metastaserad urotelial cancer, både som singeldrog och i kombinationer.

Under de senaste åren har det skett ett genombrott vad gäller utveckling av nya systemiska immunterapier för patienter med lokalt avancerad och metastaserad urotelial cancer, i flera sjukdomsfaser. Immunterapin utövar sin effekt genom s.k. checkpoint inhibition med hjälp av monoklonala antikroppar (MAbs). Det finns flera immunologiska checkpoints, t.ex. cytotoxiskt T-lymfocytiskt associerat protein 4 (CTLA-4) och PD1-PD-L1/PD-L2 som negativt reglerar T‑cellernas aktivitet. PD-1 (Programmerad celldöd-1) är en receptor som uttrycks på T‑celler. När någon av dess ligander PD-L1 eller PD-L2, som kan återfinnas på cancercellerna, och/eller tumörinfiltrerande immunceller binder till receptorn, nedregleras T-cellssvaret mot cancercellerna. De nya terapierna omfattar MAbs som blockerar PD1-PDL1/PDL2-interaktionen genom att endera binda till receptorn (anti-PD1-antikroppar) eller liganden PDL1 (anti-PDL1-antikroppar) och därigenom hämmas den blockerande signalen och immunsystemet kan re-aktiveras mot cancern.

Sammantaget finns fem FDA godkända MAbs för urotelcellscancer, i olika sjukdomssituationer, varav tre är rekommenderade av NT‑rådet (avelumab, atezolizumab, pembrolizumab). Det finns inga direkt jämförande studier av de godkända immunterapierna vid blåscancer. Behandling med immunterapi är godkänd oavsett nivå av uttryck av biomarkören PD-L1 efter progress på platinum-innehållande kemoterapi. För patienter som är cisplatin-unfit, kan immunterapi övervägas som första linjes alternativ om tumören är PL-L1 positiv. Grad av PD-L1 expression måste mätas med för den terapeutiska MAbs avsedd metod och diagnostiska plattform (4,5).

Även bisfosfonater, RANK-L-hämmare och strålbehandling är viktiga behandlingsmodaliteter vid metastaserad blåscancer.

Det finns flera etablerade kliniska faktorer som kan vara vägledande vid val av terapi, och prognostiskt negativa faktorer för respons och överlevnad vid första linjens cytostatikabehandling är Karnofsky index < 80 % och förekomst av viscerala metastaser (6). Vid andra linjens behandling är lågt blodvärde (Hb < 100 g/l), ECOG/WHO PS > 1, levermetastasering och tid från föregående kemoterapi prognostiskt ogynnsamma faktorer (7,8).

Vårdprogramsgruppen förordar generellt om möjligt att patienter inkluderas i kliniska studier.  Det finns ett pågående nationellt samarbete för kliniska prövningar inom Svensk Förening för Urologisk Onkologi (SFUO) respektive nordiskt samarbete inom Nordic Urothelial Cancer Oncology Group (NUCOG).

12.1.1

Bedömning av tolerans för platinum

Vid bedömning av en patients systemiska behandlingsalternativ är tolerans av platinum-baserad kemoterapi central och patienter delas in enligt följande; de som tål cisplatin-baserad kombinationskemoterapi, de som tål karboplatin-baserad kombinationskemoterapi (men inte tål cisplatin-baserad kemoterapi) samt de som inte tål varesig cisplatin- eller karboplatin-innehållande kombinationskemoterapi. Dessa tre kategorier benämns i klinisk praxis för ”cisplatin-fit”, ”cisplatin-unfit” respektive ”platinum-unfit”.  Patienter med gott allmäntillstånd (PS 0–1), bibehållen njurfunktion (GFR > 50–60 ml/min) och i övrigt utan komplicerande sjukdomstillstånd utgör cisplatin-fit gruppen, medan patienter som har en eller flera av följande karakteristiska: PS ≥ 2, nedsatt njurfunktion (GFR 30 - 50/60 ml/min), hörselnedsättning (> grad 1), perifer neuropati (> grad 1) och hjärtsvikt (NYHA klass III–IV) tillhör cisplatin-unfit gruppen och patienter med PS > 2, gravt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/min) eller kombination av PS 2 och GFR < 50-60 ml/min) kategoriseras till platinum-unfit (9,10).

12.1.2

Behandling i första linjen

12.1.2.1

Kemoterapi till patienter som är cisplatin-fit

I randomiserade studier har MVAC (metotrexat/vinblastin/doxorubicin/cisplatin) varit mer effektivt jämfört med t.ex. endast cisplatin, cisplatin/metotrexat, metotrexat/vinblastin, cisplatin/ifosfamid/doxorubicin och cisplatin/metotrexat/vinblastin (11-16). Kombinationen gemcitabin/cisplatin (GC) har jämförts med MVAC var fjärde vecka i en randomiserad fas III-studie med jämförbara resultat avseende response rate (RR) (49 respektive 46 procent) och total överlevnad (OS) (ca 14 månader respektive 15 månader), men med mindre toxicitet (17). För patienter med lätt till måttligt nedsatt GFR kan man överväga alternativet att ge cisplatindosen uppdelad på två dagar (18). Vidare har trippelbehandling med gemcitabin/cisplatin/paklitaxel (GCP) jämförts med gemcitabin/cisplatin. Man fann en signifikant förbättrad RR men ingen signifikant förbättrad OS i intention-to-treat-populationen jämfört med gemcitabin/cisplatin. Incidensen av neutropeni och neutropen feber var vidare högre för trippelbehandlingen (19).

Flera studier har visat att karboplatin i olika kombinationer också är effektivt vid metastaserad sjukdom med total överlevnad på ca 8–10 månader, men ingen studie har kunnat visa att dessa är likvärdiga eller bättre än regimer innehållande cisplatin (20-33). Real-world data studier indikerar att cisplatin är mer effektivt än karboplatin (34,35) Patienter som är cisplatin-fit bör således i första hand ges cisplatin-innehållande kombinationskemoterapi.

De vanligaste biverkningarna vid platinum-innehållande kombinationscytostatikabehandling är benmärgspåverkan, håravfall, och varierande grad av illamående och kräkningar. Slemhinnebesvär (mukosit) och trötthet är också vanligt förekommande, och vid framför allt cisplatin-innehållande regimer föreligger även risk för nedsättning av njurfunktion och hörsel liksom perifer neuropati. Kombinationen gemcitabin/cisplatin är på de flesta onkologkliniker i Sverige förstahandsval vid första linjens cytostatikabehandling till välmående patienter pga. dess gynnsammare biverkningsprofil jämfört med MVAC och GCP.

12.1.2.2

Kemoterapi till patienter som är cisplatin-unfit

I en randomiserad fas III-studie visades att kombinationen gemcitabin/karboplatin är att föredra framför trippelbehandling med metotrexat, karboplatin och vinblastin (M-CAVI) för patienter där man bedömer att cisplatin inte är lämpligt (26). Gemcitabine/karboplatin anses idag vara standardkemoterapi i denna kliniska situation.

12.1.2.3

Underhållsbehandling med immunterapi efter primärbehandling med platinum-innehållande kombinationsterapi

Underhållsbehandling med immunterapi utgör en helt ny behandlingsprincip och baseras på fas-III data med högsta evidensgrad (3). I denna studie randomiserades patienter som efter primärbehandling med 4-6 cykler cisplatin- eller karboplatin-baserad kombinationskemoterapi utvecklat stabil sjukdom eller behandlingsrespons, till vidare underhållsbehandling med avelumab eller bästa möjliga omvårdnad (BSC). Patienter som erhöll avelumab uppvisade en overall survival (OS) på ca 21 månader jämfört med ca 14 månader för patienter som randomiserades till BSC. Överlevnadsvinst för behandling med avelumab sågs överlag i de på förhand definierade subgrupperna inklusive cisplatin- eller karboplatin innehållande primärbehandling och respons eller stabil sjukdom efter primära kemoterapin. Mer än hälften av de patienter som avslutade BSC och som startade ny behandling, erhöll immunterapi (3).

12.1.2.4

Immunterapi till patienter som är cisplatin-unfit

Pembrolizumab och atezolizumab är godkända behandlingsalternativ i första linjen för patienter som är inte tål primär cisplatin-innehållande kombinationskemoterapi. För pembrolizumab redovisades en respons ratio (RR) på 29 % (varav 9 % CR) vid långtidsuppföljningen av patienterna i den registreringsgrundande Keynote 052-studien (36). Medianöverlevnaden var ca 11 månader. För atezolizumab sågs i IMvigor 210-studien, kohort 1, en objektiv RR på 23 % med 9 % CR och totalöverlevnad på knappt 16 månader (37). På grund av överensstämmande data från IMvigor 130 respektive Keynote 361 studierna har EMA senare reserverat godkännande för såväl pembrolizumab som atezolizumab till att i första linjen endast gälla patienter som är cisplatin-unfit och också har högt PD-L1 uttryck, analyserat med för respektive antikropp avsedd metod (4,5).

12.1.2.5

Behandling av patienter som är platinum-unfit

För patienter som inte tål primär platinum-kombinationskemoterapi kan gemcitabine i monoterapi vara ett ett symptomlindrande alternativ för patienter med nedsatt allmäntillstånd.  I fas II-studier har singel-behandling med gemcitabine genererat en RR på 23 - 28 %, medan randomiserade fas III data saknas (38-40).  Pembrolizumab eller atezolizumab kan övervägas i selekterade fall om patienten är PD-L1 positiv men randomiserade fas III studier saknas även för immunterapi i denna specifika subgrupp. FDA, men ännu inte EMA, har godkänt pembrolizumab och atezolizumab oberoende av PD-L1 status för denna patientgrupp. Behandlingsnaiva patienter som är platinum-unfit har historiskt haft dålig prognos och BSC är ibland den mest rimliga strategin. Inklusion i studier bör om möjligt prioriteras.

12.1.3

Behandling i andra linjen

12.1.3.1

Andra linjens behandling med immunterapi

Pembrolizumab är godkänt för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom vid progress efter platinumbaserad kombinationskemoterapi, vilket baseras på den positiva randomiserade fas III-studien Keynote 045. I Keynote 045 randomiserades patienter mellan pembrolizumab och standardkemoterapi (vinflunin, docetaxel eller paklitaxel) efter progress på första linjens platinumbaserade kombinationskemoterapi. I resultaten redovisades en signifikant högre RR och CR för pembrolizumab (21 % respektive 7 %) jämfört med kemoterapi (11 respektive 3 %) samt en signifikant ökad medianöverlevnad för pembrolizumab jämfört med kemoterapi (ca 10 respektive ca 7 månader). Långvariga tumörsvar noterades hos patienter som behandlats med pembrolizumab och mediantid för tumörsvar var inte uppnådd vid data-cutoff (41).

Nivolumab och atezolizumab är godkända av EMA och uppvisar respons- och överlevnadsresultat i samma storleksordning som pembrolizumab vid behandling av platinum-progressiva patienter. Nivolumab är dock endast studerat i enkel-armad fas II (Checkmate 275) (42), och atezolizumab saknar stöd av positiva fas III data, IMvigor 211 (43). I Sverige rekommendera NT-rådet i första hand behandling med pembrolizumab i denna sjukdomssituation.

12.1.3.2

Andra linjens behandling med kemoterapi

Vinflunin är det enda cytotoxiska läkemedel som är registrerat för behandling efter svikt på platinumkombinationskemoterapi / i andra linjen, i Europa i dag. Den registreringsgrundande fas III-studien där man randomiserat jämförde vinflunin och bästa möjliga omvårdnad med enbart bästa möjliga omvårdnad visade en begränsad RR på ca 9 % och överlevnadsvinst på drygt 2 månader, till fördel för vinflunin (44) Real-world studier bekräftar klinisk nytta av vinflunin i denna sjukdomssituation (45). Paklitaxel i kombination med gemcitabine har i mindre enkelarmade fas II studier uppvisat RR på 38-60 % men saknar utvärdering i randomiserade fas III studier (46,47).

12.1.3.3

Andra/tredje linjens behandling med targetläkemedel mot FGFR 2/3

Pan-FGFR (fibroblast tillväxt faktorreceptor) hämmaren erdafitinib är godkänt av FDA (men ännu ej av EMA eller NT-rådet) som första läkemedel i klassen tyrosinkinas hämmare, för patienter med avancerad urotelcellscancer och muterade/altererade FGFR 2/3. I den registreringsgrundade fas 2 studien inkluderades 99 patienter som tidigare erhållit platinum-baserad kombinationskemoterapi och bekräftats med muterade/altererade FGFR 2/3 receptorer. Man observerade en RR på 40 % och OS på ca 11 månader. Preparatspecifik toxicitet som särskilt behöver monitoreras vid behandling med erdafitinib är hyponatremi, stomatit och asteni, samt biverkningar från hud och ögon (48).

12.1.3.4

Tredje linjens behandling med antikroppsläkemedels-konjugat

Enfortumab-vedotin (EV) representerar första godkända preparat från en helt ny läkemedelsklass vid avancerad urotelcellscancer; s.k. antikroppsläkemedels-konjugat (ADC). EV består av en MAb som via en länk har en cytotoxisk substans konjugerad; monomethyl auristatin E (MMAE). Målstrukturen för EV är transmembranproteinet nectin-4 som i mycket hög grad är uttryckt i avancerad urotelcellscancer (49). När antikroppen binder till nectin-4 påverkar MMAE mikrotubuli vilket leder till apoptos. Nyligen redovisades randomiserade fas-III data (EV-301) där EV jämfördes i 3:e linjen, efter tidigare platinum-baserad kombinationskemoterapi och immunterapi, mot prövarens val av kemoterapi (vinflunin, docetaxel eller paklitaxel). I EV-301 sågs en signifikant OS fördel för EV (ca 13 månader) jämfört med kemoterapi (ca 9 månader) och en signifikant högre RR (41 % versus 18 %) (50). Biverkningar från hud, ögon samt infusions-reaktioner, perifer neuropati och hyperglykemi är preparatspecifika och behöver särskilt följas. FDA har godkänt EV i 3:e linjen efter tidigare platinumbaserad kombinationskemoterapi i neoadjuvant/adjuvant/metastassituation och tidigare immunterapi. Bedömning av EMA pågår; besked väntas under 2021. EV är inte heller ännu godkänt av NT-rådet. Ytterligare ADC läkemedel är under utveckling, vg se nedan under ”Möjliga systemiska behandlingar i framtiden”.

Behandlingsscheman för aktuella regimer finns att tillgå på RCC:s hemsida.

12.1.4

Systemisk immunterapi för patienter med Lynchs syndrom

Patienter med Lynchs syndrom (se kapitel 6 Urotelial cancer vid Lynchs syndrom) har tumörer med defekt mismatch-reparation (s.k. dMMR), vilket innebär frekvent förekomst av mutationer (hög mutationsbörda). För patienter med dMMR och sjukdomsprogress på tidigare standardbehandling samt utan andra behandlingsalternativ har FDA godkänt behandling med pembrolizumab. Godkännandet baseras på 149 behandlade patienter i totalt fem separata studier vid 15 olika diagnoser och följer rekommendationen för pembrolizumab vid urotelial cancer, var god se ovan. Av dessa behandlade patienter uppvisade 40 procent CR eller partiell remission, och hos 78 procent av dessa patienter varade tumörkrympningen i 6 månader eller längre (51). Godkännandet är unikt såtillvida att det spänner över många olika diagnosgrupper av solida tumörer och baseras enbart på underliggande genetiska förändringar i patienternas tumörer.  

12.1.5

Prediktiva biomarkörer för immunterapi med checkpoint-inhibitorer

Betydelsen av högt PD-L1-uttryck i tumör eller immunceller för behandlingsnytta är ännu ofullständigt studerad. Även patienter med lågt uttryck kan erhålla kliniskt viktiga behandlingseffekter. För patienter som är cisplatin-unfit i första linjen har emellertid EMA infört en restriktion för pembrolizumab och atezolizumab till att enbart omfatta patienter med hög PD-L1 expression. Denna indikationsförändring, som baseras på två oberoende studier Keynote 361 och IMvigor 130, innebär att analys av PD-L1 expression bör genomföras för alla patienter som är cisplatin-unfit och där immunterapi övervägs som behandling (se ovan). För att analys av PD-L1 expression skall bli korrekt måste rätt metodik och för den terapeutiska antikroppen avsedd plattform användas (4,5). Interferon-gamma-signalering, mutationsbörda (mutational load), skador på DNA reparationsgener och molekylär subtyp är exempel på andra föreslagna prediktiva biomarkörer vid systemisk terapi där studier pågår. FGFR 2/3 mutationer/alterationer predikterar behandlingsnytta av erdafitinib och genomisk profilering behöver således genomföras vid ställningstagande till behandling med detta läkemedel, vg se avsnitt 9.4.1 Molekylära subtyper vid blåscancer.

12.1.6

Immunrelaterade biverkningar av MAb-medierad immunterapi med checkpoint-inhibitorer

Monoklonala checkpoint-inhibitorer ger ökad risk för autoimmuna biverkningar och har således en annan biverkningsprofil än traditionella systemiska kemoterapier. De vanligaste manifestationerna inkluderar autoimmun pneumonit, kolit/diarré, rash, nefrit, hepatit, hypofysit och hyper- respektive hypotyroidism (41, 52-59). Behandlingskrävande biverkningar bör så snart de uppstår hanteras enligt algoritmer och guidelines (60-62).

Biverkningar av grad ≥ 3 förekommer i upp till 15–20 procent av patienterna, vilket är avsevärt lägre incidens än vid cytostatika (cirka 50 procent). Allvarliga immunrelaterade biverkningar uppstår i ca 6 % av patienterna och behandlingsrelaterad död < 0.2 % (63). Biverkningar kan även uppstå och förekomma sent efter avslutad behandling (upp till 6 månader senare).

En sammanställning och vägledning för hantering av immunrelaterade biverkningar finns tillgänglig på svenska på RCC’s hemsida/regimbiblioteket.se: Bedömning och hantering av biverkningar i samband med immunterapi med checkpointhämmare (64).

Samtliga ovan beskrivna MAbs kan också orsaka lindriga till allvarliga/livshotande infusionsreaktioner, och patienter ska behandlas under noggrann övervakning och premedicineras i enlighet med klinikens lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.

12.2

Möjliga systemiska behandlingar i framtiden

Dagens godkända monoklonala checkpoint-inhibitorer studeras i ett flertal fas II/III-kombinationsstudier med konventionella kemoterapier, anti-angiogena substanser, lågmolekylära signalvägsinhibitorer och ADC läkemedel för att erhålla ytterligare förbättrade behandlingseffekter. Därtill utvärderas ett flertal targetläkemedel med profil mot bland annat FGFR-familjen samt nya ADC läkemedel med andra målstrukturer och payload än EV, ex sacituzumab-govitecan och RC-48. För att se vilka aktuella kliniska prövningar som finns tillgängliga i landet för patienter med avancerad/metastaserad blåscancer, var god använd nedanstående länk: https://cancercentrum.se/cancerstudier.

Referenser

  1. Babaian RJ, Johnson DE, Llamas L et al. Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder. Urology 1980;16: 142-
  2. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23: 4602-
  3. Powles T, Park SH, Voog E et al. Avelumab maintenance therapy for advancer or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020;383: 1218-30
  4. Powles T, Smith K, Stenzl A et al. Immune checkpoint inhibition in metastatic urothelial carcinoma. Eur Urol 2017;72: 477-488
  5. Powles T, Morrison L. Biomarker challenges for immune checkpoint inhibitors in urothelial carcinoma Nat Rev Urol 2018;15: 585-587
  6. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 1999;17: 3173-81
  7. Bellmunt J, Choueiri TK, Fougeray R et al. Prognostic factors in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract experiencing treatment failure with platinum-containing regimens. J Clin Oncol 2010;28: 1850-5
  8. Sonpavde G, Pond G, Fougeray R et al. Time from prior chemotherapy enhances prognostic risk grouping in the second-line setting of advanced urothelial carcinoma: A retrospective analysis of pooled, prospective phase 2 trials. Eur Urol 2013,;63: 717-723
  9. Galsky M, Hahn N, Rosenberg J et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12: 211-4
  10. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial comparing gemcitabine/carboplatin (CG) and methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients with advanced urothelial cancer unfit for cisplatin-based chemotherapy: Phase III results of EORTC study 30986 J Clin Oncol. 2012;30: 191-9
  11. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10: 1066-
  12. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990;8: 1050-
  13. Harker WG, Meyers FJ, Freiha FS et al. Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): an effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract. A Northern California Oncology Group study. J Clin Oncol 1985;3: 1463-
  14. Hillcoat BL, Raghavan D, Matthews J et al. A randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus methotrexate in advanced cancer of the urothelial tract. J Clin Oncol 1989;7: 706-
  15. Mead GM, Russell M, Clark P et al. A randomized trial comparing methotrexate and vinblastine (MV) with cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV) in advanced transitional cell carcinoma: results and a report on prognostic factors in a Medical Research Council study. MRC Advanced Bladder Cancer Working Party. Br J Cancer 1998;78: 1067-
  16. Stoter G, Splinter TA, Child JA et al. Combination chemotherapy with cisplatin and methotrexate in advanced transitional cell cancer of the bladder. J Urol 1987;137: 663-
  17. Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18: 3068-
  18. Hussain SA, Palmer DH, Lloyd B et al. A study of split-dose cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Oncol Lett 2012;3: 855-859
  19. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol 2012;30: 1107-13
  20. Linardou H, Aravantinos G, Efstathiou E et al. Gemcitabine and carboplatin combination as first-line treatment in elderly patients and those unfit for cisplatin-based chemotherapy with advanced bladder carcinoma: Phase II study of the Hellenic Co-operative Oncology Group. Urology 2004;64: 479-
  21. Bamias A, Moulopoulos LA, Koutras A et al. The combination of gemcitabine and carboplatin as first-line treatment in patients with advanced urothelial carcinoma. A Phase II-study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Cancer 2006;106: 297-
  22. Xu N, Zhang XC, Xiong JP et al. A phase II trial of gemcitabine plus carboplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. BMC Cancer 2007;7: 98-
  23. Nogué-Aliguer M, Carles J, Arrivi A et al. Gemcitabine and carboplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract: an alternative therapy. Cancer 2003;97: 2180-
  24. Bellmunt J, de Wit R, Albanell J, Baselga J. A feasibility study of carboplatin with fixed dose of gemcitabine in "unfit" patients with advanced bladder cancer. Eur J Cancer 2001;37: 2212-
  25. Shannon C, Crombie C, Brooks A et al. Carboplatin and gemcitabine in metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium: effective treatment of patients with poor prognostic features. Ann Oncol 2001;12: 947-
  26. De Santis M, Bellmunt J, Mead G et al. Randomized phase II/III trial comparing gemcitabine/carboplatin (CG) and methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in patients with advanced urothelial cancer unfit for cisplatin-based chemotherapy: Phase III results of EORTC study 30986 J Clin Oncol. 2012;30: 191-9
  27. Hainsworth JD, Meluch AA, Litchy S et al. Paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in the treatment of patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Cancer 2005;103: 2298-
  28. Vaughn DJ, Manola J, Dreicer R, et al. Phase II study of paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced carcinoma of the urothelium and renal dysfunction (E2896): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 2002;95: 1022-
  29. Hussain M, Vaishampayan U, Du W, et al. Combination paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2001;19: 2527-
  30. Small EJ, Lew D, Redman BG, et al. Southwest Oncology Group Study of paclitaxel and carboplatin for advanced transitional-cell carcinoma: the importance of survival as a clinical trial end point. J Clin Oncol 2000;18: 2537-
  31. Redman BG, Smith DC, Flaherty L et al. Phase II trial of paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 1998;16: 1844-
  32. Friedland DM, Dakhil S, Hollen C,et al. A phase II evaluation of weekly paclitaxel plus carboplatin in advanced urothelial cancer. Cancer Invest 2004;22: 374-
  33. Zielinski CC, Schnack B, Grbovic M et al. Paclitaxel and carboplatin in patients with metastatic urothelial cancer: results of a phase II trial. Br J Cancer 1998;78: 370-
  34. Bamias A, Tzannis K, Harshman L et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a Retrospective International Study of Invasive/Advanced Cancer of the Urothelium (RISC) Ann Oncol 2018;29: 361-369
  35. Bamias, A, Tzannis K, Bamia C et al. The impact of cisplatin- or non-cisplatin-containing chemotherapy on long-term and conditional survival of patients with advanced urinary tract cancer. Oncologist 2019;24: 1348-1355
  36. Vuky J, Balar A, Castellano D et al. Long-Term Outcomes in KEYNOTE-052: Phase II study investigating first-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 2020;38: 2658-2666
  37. Balar A, Galsky M, Rosenberg J et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligibale patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicenter, phase 2 trial. Lancet 2017;389: 67-76
  38. Sternberg CN. Gemcitabine in bladder cancer. Semin Oncol 2000;27: 31-39
  39. Vogelzang NJ. Future directions for gemcitabine in the treatment of genitourinary cancer. Semin Oncol 2002;29(suppl 3): 40-45
  40. Von der Maase H. Gemcitabine in transitional cell carcinoma of the urothelium. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3: 11-19
  41. Bellmunt J, Wit R, Vaughn Y et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376: 1015-1026
  42. Powles T, Durán I, van der Heijden MS et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018; 391: 748-757
  43. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18: 312-322
  44. Bellmunt J, Théodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27: 4454-
  45. Bamias A, Hegele A, Medioni J et al. Vinflunine in the treatment of relapsed metastatic urothelial cancer: A systemic review and a metaanalysys of real world series. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;140: 80-87
  46. Albers P, Park SI, Niegisch G et al. Randomized phase III trial of 2nd line gemcitabine and paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer: short-term versus prolonged treatment (AUO trial AB 20/99). Ann Oncol 2011;22: 288-94
  47. Sternberg C, Vogelzang N. Gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed and other newer agents in urothelial and kidney cancers. Crit Rev Oncol Hematol 2003;46 (Suppl): S105-15
  48. Loriot Y, Necchi A, Park S et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2019;381: 338-348
  49. Chalitta-Eid P, Daulet Satpayev D, Yang P et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res 2016;76: 3003-13
  50. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2021;384: 1125-1135
  51. Le DT, Uram H, Wang BR et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Eng J Med 2015;372: 2509-20
  52. Balar A, Castellano D, O’Donell P et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicenter, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18: 1483-1492
  53. Balar A, Galsky M, Rosenberg J et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligibale patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicenter, phase 2 trial. Lancet 2017;389: 67-76
  54. Rosenberg J, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicenter, phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909-20
  55. Powles T, Durán I, van der Heijden MS et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018; 391: 748-757
  56. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18: 312-322
  57. Le DT, Uram H, Wang BR et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Eng J Med 2015;372: 2509-20
  58. Overman M, McDermott R, Leach J et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicenter, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18: 1182-91
  59. Postow M, Sidlow R, Hellman M et al. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378: 158-168.
  60. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C et al. ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines fro diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28: 119-142
  61. http://www.regimbiblioteket.se/dokument/IO%20biverkningshantering%20nationellt%20maj%202018%20AF.pdf
  62. Brahmer J, Lachetti C, Schneider B et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCo clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018;36: 1714-1768
  63. Grimm MO, Bex A, De Santis M et al. Safe use of immune checkpoint inhibitors in the multidisciplinary management of urological cancer. The European Urology Association position in 2019. Eur Urol 2019;76: 368-380
  64. Bedömning och hantering av biverkningar i samband med immunterapi med checkpointhämmare (regimbiblioteket.se)
12.3

Läkemedelsbehandling av skelettmetastaser

Prevalensen av skelettmetastaser har rapporterats till 30–40 procent hos patienter med metastaserad blåscancer (1). Skelettmetastaserna är ofta lytiska. När sjukdomen progredierar kommer nästan hälften av patienterna med skelettmetastaser att drabbas av skelettrelaterade komplikationer (SRE)(dvs. patologisk fraktur, medullakompression, behov av ortopedisk kirurgi, skelettsmärta som kräver palliativ strålbehandling eller hyperkalcemi). Behandling med intravenösa bisfosfonater såsom zoledronsyra har visat sig minska skelettrelaterade komplikationer och fördröja deras uppkomst hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer, inklusive vid blåscancer (2, 3). Denosumab är en human monoklonal antikropp som genom en principiellt annan verkningsmekanism, blockering av RANK-L, hämmar osteoklastfunktion och sekundärt benresorption. Effekten av intravenösa bisfosfonater och denosumab, som administreras subkutant, är likvärdig med avseende på att minska och fördröja SRE (4).

Vid behandling med intravenösa bisfosfonater och denosumab bör man beakta risken för utvecklandet av osteonekros i käken. Innan behandlingen påbörjas bör tandstatus kontrolleras och eventuella kirurgiska ingrepp åtgärdas. Dessa patienter får sin tandvård enligt sjukvårdstaxan. Vidare bör patienter som behandlas med intravenösa bisfosfonater eller denosumab substitueras med kalcium och vitamin D för att minimera risk för utveckling av hypokalcemi.

Referenser

  1. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27: 165-176
  2. Zaghloul MS, Boutrus R, El-Hossieny Y et al. A prospective randomized placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int J Clin Oncol 2010;15: 382-389
  3. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100: 2613-21
  4. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29: 1125-32
12.4

Strålbehandling vid metastaserad sjukdom

Palliativ strålbehandling mot urinblåsan kan lindra lokal smärta, smärtsamma trängningar och återkommande blödningar om det finns en kvarvarande tumör i blåsan eller vid återfall. I vissa fall kan passage från njurbäcken till urinblåsa återskapas om tumörobstruktion föreligger i distala uretären. Olika fraktioneringsscheman förekommer. Ett vanligt schema är en totaldos på 21 Gy uppdelad i tre fraktioner om 7 Gy varannan dag. Andra vanliga alternativ är 5 Gy x 5, 4 Gy x 7 och 10 Gy x 3 med en månads mellanrum. Om man vill åstadkomma en tumörkrympande effekt kan dosen 3 Gy till totalt minst 30 Gy övervägas med 3- eller 4-fältsteknik för att minska toxiciteten (ej enkla bak-fram-fält).

Vidare kan palliativ strålbehandling ges med gott resultat mot skelettmetastaser. Indikationerna är vanligtvis smärta men strålbehandling kan även ges vid frakturrisk och postoperativt efter ortopediska ingrepp vid t.ex. patologiska frakturer och medullakompression. Vid indikationen smärta kan strålbehandlingen ges som en engångsbehandling på 8 Gy med god smärtlindring i över 80 procent av fallen. Man kan också ge fraktionerad behandling med 4 Gy x 5 mot smärta, men stora studier har visat att engångsbehandling ger lika stor smärtlindrande effekt. Fraktionerad strålbehandling ska dock användas vid indikationer på medullakompression, frakturrisk, patologisk fraktur postoperativt eller vid bestrålning av mjukdelskomponenter (1‑3).

Palliativ strålbehandling kan även användas mot andra symtomgivande metastaslokaler, t.ex. hjärn-, lymfkörtel- och mjukdelsmetastaser.

Referenser

  1. Fletcher A, Choudhury A, Alam N. Metastatic bladder cancer: A review of current management. ISRN Urol 2011;2011: 545241
  2. Vårdprogram Skelettmetastaser, 2009, Onkologiskt Centrum Stockholm - Gotland. http://www.karolinska.se/upload/Onkologiskt%20centrum/RegionalVardprogram/Skelettmetastaser_2009.pdf
  3. Lutz S, Berk L, Chang E, et al. Palliative radiotherapy for bonemetastases: An ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiation Oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79: 965-76