Till sidinnehåll

Primär behandling

11.1

Blåscancer

Primär behandling av nyupptäckt blåstumör har i decennier varit transuretral resektion (TURB), som beroende på patientens ålder, slutgiltigt histopatologiskt utlåtande (grad, invasionsdjup, förekomst av Tis), och övriga tumörkarakteristika (tumörstorlek och antal tumörer) kan behöva kompletteras med ytterligare behandlingsmodaliteter. Hög kvalitet vid utförande av primär TURB är av stor vikt, eftersom den fortsatta behandlingsstrategin bygger på resultatet av operationen och eftersom risken för återfall har ett starkt samband med hur noggrant operationen är utförd. Rekommendationerna för optimalt utförande av TURB ges i bilaga 3. Nedan ges behandlingsrekommendationer med kortfattad bakgrundsinformation baserat på PAD-utlåtande från primär TURB.

11.1.1

Icke-muskelinvasiv blåscancer

Rekommendationer

Tidig endosinstillation bör övervägas i anslutning till TURB vid icke-muskelinvasiv blåscancer med låg risk om inte kontraindikationer föreligger (⊕⊕⊕⊕).

Patienter med intermediär risk för progression bör få adjuvant instillationsbehandling för att reducera risken för återfall (⊕⊕⊕⊕), där cytostatikabehandling kan vara att föredra framför BCG med hänsyn till biverkningsprofilen, medan BCG kan vara att föredra om progressionsrisken bedöms signifikant.

BCG-behandling (induktionsbehandling och underhållsinstillationer i minst ett år) bör ges vid tumörer med intermediär till hög risk för progression (TaG3, T1-tumörer och Tis) (⊕⊕⊕⊕).

I utvalda fall kan primär cystektomi vara av värde vid icke-muskelinvasiv blåscancer med hög risk eller mycket hög risk för progression (⊕⊕⊕).

11.1.1.1

TaG1-G2-tumörer

Rekommendationer

Behandlingsrekommendationerna styrs av beräknad risk för progression enligt EAUs prognostiska modell från 2021 (bilaga 13).

Låg risk: TURB + eventuellt tidig endosinstillation

Intermediär risk: TURB + eventuellt tidig endosinstillation + mitomycin x 6 (alternativt BCG med underhållsbehandling 12 månader)

11.1.1.1.1

Prediktion av progression

Behandling av icke-muskelinvasiv blåscancer styrs av patientens prognos. För att prediktera risk för återfall och progression föreligger flera prognostiska modeller, där gradering enligt WHO 1973 ingår i samtliga. I EAUs nya prognostiska modell från 2021 ingår gradering med både WHO 2004/2016 och WH0 1973, vilket gör detta system mest användbart i den svenska kontexten med gradering enligt både WHO 1999 och WHO 2004/2016. Denna modell baseras på 3401 patienter behandlade med TURB med eller utan adjuvant intravesikal kemoterapi (1) stratifierade för ålder (> 70 år), tumörmultiplicitet (> en tumör), tumörstorlek (tre cm eller större), tumörstadium (T1), samtidig Tis, och tumörgrad (WHO 2004/2016 (HG) respektive WHO 1973 (G1, G2, G3)) i fyra riskgrupper med låg, intermediär, hög och mycket hög risk för progression. För svenska förhållanden görs antagandet att WHO 1999 kan approximeras till WHO 1973, men med speciella hänsyn taget till LMP avseende uppföljning och att LMP riskgrupperas tillsammans med WHO 2004/2016 LG i den prognostiska modellen, där den tregradiga gaderingen har ett bättre prognostiskt värde än WHO 2004/2016 (2), givet att WHO 1999 approximeras till WHO 1973.

Ytterligare riskfaktorer* i tabellen nedan utgörs av:

*ålder > 70 år

*fler än en tumör

*tumördiameter > 3 cm

Ovanstående modell innefattar inte patienter med primär Tis eller recidiverande tumörer, liksom andra patologiska faktorer som ökar risken för progression som varianthistologi, kärlinväxt, Tis i prostatiska uretra. Patienter med recidiverande tumörer kan inkluderas i grupperna med intermediär, hög och mycket hög risk utifrån övriga prognosfaktorer. Sannolikheterna för progression i respektive riskgrupp efter 1, 5 och 10 års uppföljning anges i tabellen nedan. Automatisk beräkning av progressionsrisk med hjälp av elektronisk kalkylator finns på https://nmibc.net.

Riskgrupp

Sannolikhet för progression med 95% konfidensintervall

 

1 år

5 år

10 år

Med WHO 2004/2016

 

 

 

Låg risk

0.06% (CI: 0.01%-0.43%)

0.93% (CI: 0.49%-1.7%)

3.7% (CI: 2.3% -5.9%)

Intermediär risk

1.0% (CI: 0.50%-2.0%)

4.9% (CI: 3.4%-7.0%)

8.5% (CI: 5.6%-13%)

Hög risk

3.5% (CI: 2.4%-5.2%)

9.6% (CI: 7.4%-12%)

14% (CI: 11%-18%)

Mycket hög risk

16% (CI: 10%-26%)

40% (CI: 20%-54%)

53% (CI: 36%-73%)

Med WHO 1973

 

 

 

Låg risk

0.12% (CI: 0.02%-0.82%)

0.57% (CI: 0.21%-1.5%)

3.0% (CI: 1.5%-6.3%)

Intermediär risk

0.65% (CI: 0.36%-1.2%)

3.6% (CI: 2.7%-4.9%)

7.4% (CI: 5.5%-10%)

Hög risk

3.8% (CI: 2.6%-5.7%)

11% (CI: 8.1%-14%)

14% (CI: 10%-19%)

Mycket hög risk

20% (CI: 12%-32%)

44% (CI: 30%-61%)

59% (CI: 39%-79%)

Kalkylator för beräkning av progressionsrisk finns också för mobil app på följande länkar:

 iOS 

Android 
 

Låg risk

Patienter med TaG1 tumör har mycket låg risk för progression till muskelinvasion (< 5 procent) och död i blåscancer, men en betydande risk för återfall. Tidig endosinstillation med mitomycin eller epirubicin som kan ges i samband med TURB har utvärderats i ett antal prospektiva studier och metaanalyser (3,4). Nyligen publicerades resultaten av den hittills största jämförande studien som innefattade en planerad subgruppsanalys efter riskkategori där den relativa riskreduktionen var 27 procent (9 procent absolut) efter tre års uppföljning (5). Det föreligger sannolikt ett tilläggsvärde med tidig endosintillation även vid användande av PDD/NBI i samband med TURB för att ytterligare reducera risken för recidiv (6). Förutom tidig endosinstillation har postoperativt spoldropp med koksalt eller sterilt vatten visat sig kunna reducera risken för återfall (4,7). Angående betydelsen av hur TURB genomförs och risken för senare tumörrecidiv, se bilaga 3.

Intermediär risk

Hos patienter med intermediär risk för progression enligt EAUs prognostiska modell rekommenderas tilläggsbehandling med 6 doser mitomycin, en gång i veckan med start 2‑4 veckor efter TURB (bilaga 5). Även om BCG-behandling anses vara det mest effektiva preparatet för att minska förekomsten av återfall (8–12), ger BCG upphov till väsentligt högre frekvens av biverkningar än mitomycin (13). Om risken för progression för en enskild individ i intermediärriskgruppen bedöms som hög, rekommenderas däremot BCG med underhållsbehandling i 12 månader.  Vid upprepade återfall trots mitomycinbehandling rekommenderas adjuvanta BCG-instillationer som second-line med start 3‑4 veckor efter TURB (14).

En specialutbildad sjuksköterska med för ändamålet lämplig kompetens bör utföra instillationsbehandlingen och utvärdera eventuella symtom och bieffekter efter given behandling samt vara uppmärksam på behandlingsbiverkningar som kan föranleda en förändring i behandlingsplanen.

Hög risk och mycket hög risk

Rekommendationer

Vid stadium T1 rekommenderas reresektion av tumörbärande område om inte primär cystektomi är aktuellt utifrån prognostisk information redan efter primärresektionen (⊕⊕⊕).

För patienter i EAUs högriskgrupp rekommenderas BCG-instillationer (6+3+3+3) med underhållsbehandling minst 12 månader (⊕⊕⊕).

I gruppen med mycket hög risk enligt EAUs prognostiska modell bör radikal cystektomi övervägas alternativt BCG-instillationer med underhållsbehandling minst 12 månader (⊕⊕).

Denna patientgrupp har enligt EAUs prognostiska modell (bilaga 13) betydande risk för progression till muskelinvasiv sjukdom. Det är viktigt att komma ihåg att det finns en risk för understaging, dvs. att patienten faktiskt har en muskelinvasiv tumör trots att PAD-utlåtandet visar T1-tumör, vilket kan förekomma i upp till 25 procent av fallen (15). Flera studier har dessutom visat att patienter med T1-tumör som genomgår en kontrollundersökning 4–6 veckor efter TURB i mer än hälften av fallen har kvartumör i blåsan (16). Generellt rekommenderas därför re-resektion inom 2–6 veckor efter primär TURB i dessa fall (T1-tumörer) för att minska risken för missad muskelinvasion och för att säkerställa att blåsan är tumörfri, vilket minskar risken för progression (17). Däremot är re-resektion inte nödvändigt vid primärt radikalt receserad TaG3-tumör om muskel finns med i resektatet (18,19). Vid re-resektion ska alltid resektionsbiopsier tas från området där primärtumören förelåg. Vid re-resektion bör patienten också genomgå mapping-biopsier (alternativt PDD/NBI-assisterad provtagning) från blåsslemhinnan och prostatiska uretra om detta inte har gjorts i samband med primär TURB, eftersom konkomittant Tis eller tumörväxt i prostatiska uretra påverkar handläggningen.

Om T1-tumör (eller Tis, Ta eller T0) verifieras vid re-resektion (dvs. ingen muskelinvasiv tumör diagnosticeras) rekommenderas intravesikal BCG-behandling. Induktions-BCG-behandling ges en gång i veckan i 6 veckor, men under de senaste åren har ett antal studier visat att underhållsbehandling (maintenance) i åtminstone ett år ger lägre återfallsfrekvens (20–25). I en prospektiv randomiserad multicenterstudie förelåg ingen skillnad i progression, och endast en liten skillnad i återfallsfri överlevnad sågs mellan ett års och tre års underhållsbehandling med BCG (59 respektive 64 procent) vid sjuårsuppföljning (24). I detta vårdprogram rekommenderas därför att ge induktionsbehandling med BCG och ytterligare 3 instillationer en gång i veckan, 3 månader, 6 månader och 12 månader efter start av induktionsbehandling (sammanlagt 15 instillationer)(se nedan och bilaga 5).

  • Induktions-BCG ges en gång i veckan i 6 veckor.
  • Kontrollcystoskopi + cytologi utförs 6 veckor efter avslutad behandling (cystoskopi med biopsi behövs inte vid negativ cystoskopi och kastad urincytologi (26)).
  • Underhålls-BCG ges en gång i veckan i 3 veckor vid negativ cystoskopi och kastad urincytologi vid 3,6 och 12 månader efter induktionsbehandlingen.
  • Om det finns kvarvarande Tis vid kontroll kan ytterligare en induktionsbehandling med BCG x 6 övervägas (se nedan angående återfall efter BCG).

Viktiga riskfaktorer för progression vid T1-tumör är stor tumör (> 3 cm), multipla T1‑tumörer, kvarvarande T1-tumör vid re-resektion (27), djup infiltration av lamina propria (28), endoskopiskt svåråtkomlig tumör och tumör i divertikel, tumörinväxt i kärl (29) och varianthistologi såsom storcellig nested variant, småcellig/neuroendokrin, plasmocytoid, sarkomatoid eller mikropapillär differentiering (29)(se tabell nedan). Konkomittant Tis har tidigare bedömts öka risken, men i den nordiska T1-studien (14) med modern handläggning i form av re-resektion och underhålls-BCG-behandling var det snarast en gynnsam faktor. Dock ökar förekomst av Tis i prostatiska uretra påtagligt risken för progression (30).  Femårsöverlevnaden efter primär cystektomi för patienter med T1-sjukdom överstiger 80 procent (31). Konkomittant Tis i blåsan ökar risk för att sådan också föreligger i uretärer eller uretra som inte påverkas av blåsinstillationer varför man vid blåsbevarande behandling noggrant måste monitorera även dessa lokaler, varför kastad urincytologi teoretiskt har fördelar jämfört med blåssköljvätska vid uppföljning framförallt av denna patientgrupp med hög risk för progression (32).

Riskfaktorer för progression vid T1-tumör

Stor T1-tumör (> 3 cm)

Multipla T1-tumörer

Kvarvarande T1-tumör vid re-resektion

Kärlinväxt

Djup inväxt i lamina propria (T1e)

Tumör svåråtkomlig för resektion och tumör i divertikel

Ogynnsam histologi (storcellig nested variant, småcellig/ neuroendokrin, plasmocytoid, sarkomatoid eller mikropapillär m.fl.)

Konkomittant Tis, speciellt i prostatiska uretra

11.1.1.2

Återfall efter BCG-behandling

Rekommendation

För icke-BCG-responsiv respektive BCG-refraktär blåscancer rekommenderas radikal cystektomi (⊕⊕)

Det föreligger olika kategorier med tumöråterfall efter BCG-behandling, och tabellen nedan åskådliggör kategorierna BCG-refraktär, återfall efter avlsutad underhålls-BCG-behandling och icke-BCG-responsiv sjukdom under/efter behandling av icke-muskelinvasiv blåscancer. Definitionen av icke-BCG-responsiv sjukdom har nyligen föreslagits (33). Patienter med låggradig exofytisk tumör eller Tis vid första kontroll efter BCG-behandling kan i upp till 50 procent av fallen fortfarande svara på ytterligare BCG-behandling (34, 35). Eftersom progressionsrisken är ökad (36, 37) hos patienter med kvarvarande framför allt höggradig eller lamina propria-invasiv tumör efter en induktionsbehandling (BCG-refraktär sjukdom), bör tidig cystektomi diskuteras med denna grupp av patienter. Om Tis eller exofytiskt återfall upptäcks vid den första kontrollen efter ytterligare en induktionsbehandling med BCG x 6, betraktas patienten också som icke-BCG-responsiv och bör därför rekommenderas cystektomi.

Återfall i samband med eller efter BCG-behandling av högrisk blåscancer

BCG-refraktär sjukdom

1) Lamina propria invasiv sjukdom vid tremånaderskontroll efter BCG-induktion

2) TaG3/HG tumör vid tre och/eller sexmånaderskontroll efter BCG-induktion efter antingen reinduktion eller en första underhållsserie med BCG

3) Tis (utan samtidig papillär tumör) som persisterar tre och sex månader efter BCG-induktion efter antingen reinduktion eller en första underhållsserie med BCG

4) TaG3/HG tumör under pågående underhålls-BCG

Återfall efter avslutad underhålls-BCG

1) Återfall med TaG3/HG tumör efter avslutad underhålls-BCG trots initial respons

Icke-BCG-responsiv sjukdom

1) BCG-refraktär sjukdom enligt ovan eller T1TaG3/HG recidiv inom 6 månader efter avslutad BCG induktion och en underhållsserie (med totalt minst 5+2 instillationer)

För patienter som återfaller sex månader eller senare efter avslutad underhålls-BCG-behandling med TaG3/HG eller Tis kan både radikal cystektomi och förnyad induktions-BCG-behandling övervägas. I en nypublicerad randomiserad studie (HYMN) randomiserades patienter med återfall efter induktion/underhålls-BCG mellan förnyad induktions-BCG och radiofrekvens-inducerade hyperterma mitomycininstillationer, där patienter med enbart papillär tumör hade samma sjukdomsfria överlevnad i bägge armarna (HR 0.50 (0.2-1.2), medan för de med samtidig Tis och papillär tumör var den experimentella behandlingen sämre (HR 2.1 (1.2-3.6) (38). Möjligheten för framgångsrik ytterligare blåsbevarande behandling efter BCG-behandling är större i frånvaro av samtidig Tis (39). Ytterligare intravesikala behandlingar med andra mediciner (interferon, gemcitabin/docetaxel (40), EMDA (electromotive drug administration) och termokemoterapi (se bilaga 15) respektive systemisk pembrolizumab (41) anses vara experimentella men omfattande forskning pågår (42) och saknar ännu tillräckligt vetenskapligt underlag.

11.1.1.3

Carcinoma in situ (Tis)

Rekommendation

Patienter med primär Tis i urinblåsan rekommenderas BCG-instillationer (⊕⊕⊕⊕)

Att ha Tis i blåsan innebär hög risk för framtida utveckling av infiltrativ cancer (43). I de flesta fallen upptäcks Tis i blåsan tillsammans med en exofytisk tumör (konkomittant Tis) men i mer sällsynta fall har patienterna Tis-lesioner utan andra tumörmanifestationer. BCG är förstahandsbehandling för Tis (44) och tumörformen svarar generellt mycket bra på behandling med BCG; av de som svarar utvecklar endast 10–20 procent muskelinvasiv tumör på lång sikt. Däremot utvecklar 66 procent av de som inte svarar på BCG muskelinvasiv sjukdom (45,46).

BCG-behandling bör inledas inom 3–4 veckor efter TURB och ges en gång i veckan i sex veckor. Om den första kontrollundersökningen inte påvisar kvarvarande sjukdom rekommenderas efter induktionsbehandling med BCG ytterligare 3 instillationer en gång i veckan efter 3 månader, 6 månader och 12 månader (sammanlagt 15 instillationer) (bilaga 5).

Precis som vid TaG3- och T1-tumör kan i fall av kvarvarande Tis ytterligare 6 behandlingar med BCG övervägas, eftersom vissa patienter med Tis svarar på behandlingen med fördröjning och därmed kan behöva två induktionsbehandlingar med BCG (47). Vid utebliven behandlingseffekt trots 12 instillationer får sjukdomen betraktas som BCG-refraktär (se tabell ovan) och cystektomi rekommenderas då för patienter utan allvarlig samsjuklighet.

Referenser

  1. Sylvester RJ, Rodríguez O, Hernández V et al. European Association of Urology (EAU) Prognostic Factor Risk Groups for Non-muscle-invasive Bladder Cancer (NMIBC) Incorporating the WHO 2004/2016 and WHO 1973 Classification Systems for Grade: An Update from the EAU NMIBC Guidelines Panel. Eur Urol. 2021;79: 480-488
  2. Van Rhijn BWG, Hentschel AE, Bründl J et al. Multi-center EAU Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Study Consortium on the WHO1973 WHO 2004 2016 Classification Systems for Grade. Prognostic Value of the WHO1973 and WHO2004/2016 Classification Systems for Grade in Primary Ta/T1 Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Multicenter European Association of Urology Non-muscle-invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Study. Eur Urol Oncol. 2021;4: 182-91
  3. Oosterlinck W, Kurth K, Schröder F et al. A prospective EORTC-GU Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single stage Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993;149: 749-752
  4. Sylvester RJ, Oosterlinck W, Holmang S et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Trials Comparing a Single Immediate Instillation of Chemotherapy After Transurethral Resection with Transurethral Resection Alone in Patients with Stage pTa-pT1 Urothelial Carcinoma of the Bladder: Which Patients Benefit from the Instillation? Eur Urol 2016;69: 231-44
  5. Bosschieter J, Nieuwenhuijzen JA, van Ginkel T et al. Value of an Immediate Intravesical Instillation of Mitomycin C in Patients with Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Prospective Multicentre Randomised Study in 2243 patients. Eur Urol 2018; 73: 226-232
  6. Sari Motlagh R, Mori K, Laukhtina E et al. Impact of enhanced optical techniques at time of TURBT with or without single immediate intravesical chemotherapy on recurrence rate of NMIBC, a systematic review and network meta-analysis of randomized trials. BJU Int. 2021 Mar 8. doi: 10.1111/bju.15383. Epub ahead of print. PMID: 33683778.
  7. Onishi T, Sugino Y, Shibahara T et al. Randomized controlled study of the efficacy and safety of continuous saline bladder irrigation after transurethral resection for the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer. BJU Int. 2017;119: 276-282
  8. Shelley MD, Kynaston H, Court J et.al. A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer. BJU Int 2001;88: 209-16
  9. Han RF, Pan JG. Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology 2006;67: 1216-23
  10. Shelley MD, Wilt TJ, Court J et al. Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a metaanalysis of randomized trials. BJU Int 2004;93: 485-90
  11. Böhle A, Jocham D, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guérin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrene and toxicity. J Urol 2003;169: 90-95
  12. Järvinen R, Kaasinen E, Sankila A et al. Long-term efficacy of manitenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomized FinnBladder 1 study with a 20-year follow-up. Eur Urol 2009;56: 260-65
  13. Van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W et al. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group. Maintenance bacillus Calmette-Guérin for Ta, T1 bladdertumours is not associated with increased toxicity: results from a EORTC Phase III trial. Eur Urol 2003;44: 429-34
  14. Hemdan T, Johansson R, Jahnson S et al. 5-Year outcome of a randomized prospective study comparing bacillus Calmette-Guérin with epirubicin and interferon-α2b in patients with T1 bladder cancer. J Urol 2014;191:1244-9
  15. Brauers A, Buettner R, Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001;165: 808-10
  16. Patschan O, Holmäng S, Hosseini A et al. Second-look resection for primary stage T1 bladder cancer: a population-based study. Scand J Urol 2017;51: 301-307
  17. Eroglu A, Ekin RG, Koc G, Divrik RT. The prognostic value of routine second transurethral resection in patients with newly diagnosed stage pT1 non-muscle-invasive bladder cancer: results from randomized 10-year extension trial. Int J Clin Oncol. 2020 Apr;25(4):698-704. doi: 10.1007/s10147-019-01581-0. Epub 2019 Nov 23. PMID: 31760524.
  18. Holmäng S. High-grade non-muscle-invasive bladder cancer: is re-resection necessary in all patients before intravesical bacillus Calmette-Guérin treatment? Scand J Urol. 2013;47: 363-9
  19. Gordon PC, Thomas F, Noon AP et al. Long-term Outcomes from Re-resection for High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Potential to Rationalize Use. Eur Urol Focus 2019;5: 650-657
  20. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD et al. Mainenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163: 1124-9
  21. Malmström P-U, Sylvester RJ, Crawford DE et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56: 247-56
  22. Böhle A, Bock PR. Intravesical bacillus Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumour progression. Urology 2004;63: 682-7
  23. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guérin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168: 1964-70
  24. Oddens J, Brausi M, Sylvester R et al. Final Results of an EORTC-GU Cancers Group Randomized Study of Maintenance Bacillus Calmette-Guérin in Intermediate- and High-risk Ta, T1 Papillary Carcinoma of the Urinary Bladder: One-third Dose Versus Full Dose and 1 Year Versus 3 Years of Maintenance. Eur Urol 2013;63: 462-72
  25. Grimm MO, van der Heijden AG, Colombel M et al. Treatment of High-grade Non-muscle-invasive Bladder Carcinoma by Standard Number and Dose of BCG Instillations Versus Reduced Number and Standard Dose of BCG Instillations: Results of the European Association of Urology Research Foundation Randomised Phase III Clinical Trial "NIMBUS". Eur Urol. 2020;78: 690-98
  26. Swietek N, Waldert M, Rom M et al. The Value of Transurethral Bladder Biopsy after Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Instillation Therapy for Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Retrospective, Single Center Study and Cumulative Analysis of the Literature. J Urol 2012;188: 748-53
  27. Ferro M, Vartolomei MD, Cantiello F et al. High-Grade T1 on Re-Transurethral Resection after Initial High-Grade T1 Confers Worse Oncological Outcomes: Results of a Multi-Institutional Study. Urol Int 2018;101: 7-15
  28. Fransen van de Putte EE, Otto W, Hartmann A et al. Metric substage according to micro and extensive lamina propria invasion improves prognostics in T1 bladder cancer. Urol Oncol 2018;36: 361.e7-361.e13
  29. Martin-Doyle W, Leow JJ, Orsola A, Chang SL, Bellmunt J. Improving selection criteria for early cystectomy in high-grade t1 bladder cancer: a meta-analysis of 15,215 patients. J Clin Oncol 2015;33: 643-650
  30. Palou J, Sylvester RJ, Faba OR et al. Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol 2012;62: 118-125
  31. Herr HW, Donat SM, Dalbagni G. Can restaging transurethral resection of T1 bladder cancer select patients for immediate cystectomy? J Urol 2007;177: 75-9
  32. Giannarini G, Birkhäuser FD, Recker F et al. Bacillus Calmette-Guérin failure in patients with non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder may be due to the urologist's failure to detect urothelial carcinoma of the upper urinary tract and urethra. Eur Urol. 2014;65: 825-31
  33. Kamat AM, Sylvester RJ, Böhle A et al. Definitions, End Points, and Clinical Trial Designs for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Recommendations From the International Bladder Cancer Group. J Clin Oncol 2016;34: 1935-1944
  34. Shariat SF, Karakiewicz PI, Amiel GE et al. Characteristics and outcomes of patients with carcinoma in situ only at radical cystectomy. Urology 2006;68: 538-42
  35. Sylvester R, van der Meijden A, Witjes JA et al. High-grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology 2005;66: 90-107
  36. Herr HW, Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guérin refractory superficial bladder tumours. J Urol 2003;169: 1706-8
  37. Lerner SP, Tangen CM Sucharew H et al. Failure to achieve a complete response to induction BCG therapy is associated with increased risk of disease worsening and death in patients with high-risk non muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol 2009;27: 155-9
  38. Tan WS, Panchal A, Buckley L et al. Radiofrequency-induced Thermo-chemotherapy Effect Versus a Second Course of Bacillus Calmette-Guérin or Institutional Standard in Patients with Recurrence of Non-muscle-invasive Bladder Cancer Following Induction or Maintenance Bacillus Calmette-Guérin Therapy (HYMN): A Phase III, Open-label, Randomised Controlled Trial. Eur Urol 2019;75: 63-71
  39. Li R, Sundi D, Zhang J et al. Systematic Review of the Therapeutic Efficacy of Bladder-preserving Treatments for Non-muscle-invasive Bladder Cancer Following Intravesical Bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol 2020;78: 387-99
  40. Steinberg RL, Thomas LJ, Brooks N et al. Multi-Institution Evaluation of Sequential Gemcitabine and Docetaxel as Rescue Therapy for Nonmuscle Invasive Bladder Cancer. J Urol 2020;203: 902-909
  41. Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 May 26:S1470-2045(21)00147-9. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00147-9
  42. Soria F, Giordano A, Shariat SF et al. Bladder sparing landscape for bacillus Calmette- Guérin unresponsive bladder cancer. Curr Opin Urol 2020;30: 542-546
  43. Lamm DL. Carcinoma in situ. Urol Clin North Am 1992;19: 499-508
  44. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Witjes JA et al. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2005;174: 86-92
  45. Van Gils-Gielen RJ, Witjes WP, Caris CT et al. Risk factors in carcinoma in situ of the urinary bladder. Urology 1995; 45:581-6
  46. Hudson MA, Herr HW. Carcinoma in situ of the bladder. J Urol 1995;153: 564-72
  47. Sylvester R, van der Meijden A, Witjes JA et al. High-grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology 2005;66: 90-107
11.1.2

Muskelinvasiv blåscancer (T2–T4b)

Rekommendationer

Patienter med muskelinvasiv blåscancer T2–T4aN0M0 med gott allmäntillstånd (PS 0–1) och god njurfunktion (GFR > 50 ml/min) bör erbjudas neoadjuvant cytostatikabehandling med cisplatin-innehållande kombinationscytostatika i 3–4 cykler och radikal cystektomi (⊕⊕⊕⊕).

Om cisplatin inte kan ges bör prioritet ges till omedelbar cystektomi (⊕⊕⊕⊕).

Fördröjd behandling försämrar överlevnaden (⊕⊕⊕⊕).

Patienter med goda medicinska och biologiska förutsättningar och med lokalt avancerad sjukdom (cT4b) eller begränsad lymfkörtelspridning bör kunna diskuteras på MDK för induktionskemoterapi. Vid remission kan radikal cystektomi/strålbehandling med konsoliderande resektion/strålbehandling av preterapeutiskt påvisad metastas övervägas i enstaka utvalda fall (⊕⊕).

11.1.2.1

Kurativ behandling

Vid muskelinvasiv blåscancer är standardbehandlingen radikal cystektomi som föregås av neoadjuvant cytostatikabehandling (gäller T2a–T4aN0M0) (se bilaga 8 och bilaga 10). Patientens allmäntillstånd, samsjuklighet och ålder påverkar om sådan radikal kirurgi är möjlig, men dessa faktorer påverkar också omfattningen av kirurgin, t.ex. val av urinavledning. Innan beslut om kirurgi fattas måste därför patientens hälsotillstånd vara klarlagt. Det finns också observationella data som i multivariat analys talar för ett samband mellan samsjuklighet och avancerat patologiskt tumörstadium inklusive sjukdomsfri överlevnad efter radikal cystektomi (1) liksom ett samband mellan ålder och sjukdomsfri överlevnad (2). Med åldern ökar också risken för sjuklighet och dödlighet sekundärt till ingreppet (3,4). Det finns i dag rapporterat 15 procent 90-dagarsdödlighet efter radikal cystektomi hos patienter över 80 år (5). Andra indikationer för radikal cystektomi än T2–T4a-tumör är t.ex. BCG-refraktär respektive icke-BCG-responsiv sjukdom och icke-muskelinvasiv sjukdom med hög eller mycket hög risk för progression enligt EAUs prognostiska modell. Cystektomi bör genomföras utan fördröjning för att inte försämra överlevnaden efter kirurgin (6).

Ett alternativ till radikal cystektomi är kurativt syftande strålbehandling med eller utan konkomittant kemoterapi (7,8) (se nedan).

Vid muskelinvasiv blåscancersjukdom utgör ”ren” urotelial cancer den vanligaste morfologin, men samtidigt inslag av annan morfologi ses hos en av tre patienter (9). Vid förekomst av annan än urotelial morfologi bör patologutlåtandet ange procentuell andel (10). Inslag av annan morfologi kan ha betydelse för prognos men även för val av behandling (11), t.ex.

  • urotelial cancer med skivepitel, körtel, eller småcellig differentiering
  • nested variant
  • mikrocystisk
  • mikropapillär
  • lymphoepitheliom-lik
  • plasmocytoid
  • storcellig
  • lipidrik
  • klarcellig (glykogenrik)
  • sarkomatoid

Radikal cystektomi bör övervägas vid skivepitelcancer, adenokarcinom, sarkomatoid cancer, mikropapillär cancer eller nested variant stadium T1–T4a. Blandad histologi (urotelial cancer med inslag av skivepitel eller körteldifferentiering) har sannolikt samma chans att respondera på neoadjuvant cytostatikabehandling som ren urotelial cancer inför cystektomi (12). Också småcellig/neuroendokrin och mikropapillär cancer kan ha nytta av neoadjuvant kemoterapi, men evidensen för detta är sparsamma (13,14). Under senare år har molekylära subtyper vid blåscancer baserat på huvudsakligen RNA-uttryck identifierats (15,16). De molekyära subtypernas exakta prognostiska och prediktiva potential återstår att definiera systematiskt liksom deras relation till de ovan beskrivna morfologiska varianterna av urotelial cancer. Även förekomst av kärlinväxt i transuretralt resektionsmaterial ökar risken för lymfkörtelmetastaser och blåscancerdöd (17-21) efter radikal cystektomi.

Vid urakuscancer (adenokarcinom utgånget från urakus) är regional lymfkörtelutrymning och blåsresektion aktuellt alternativt radikal cystektomi om detta krävs för att erhålla radikal excision. För patienter med urakuscancer med peritoneal spridning finns rapporterat cytoreduktiv kirurgi med hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) (22-24), och diagnostisk laparoskopi med cytologi på bukvätska kan därför vara av värde för att planera den radikala kirurgin (25). Tumörmarkörer i serum kan också vara av värde preoperativt i diagnostiken av urachuscancer och möjligtvis i uppföljningen (t ex CEA).

Alla patienter med muskelinvasiv blåscancer bör diskuteras avseende neoadjuvant cytostatikabehandling (se nedan).

11.1.2.2

Induktionskemoterapi vid lokalt avancerad sjukdom, lymfkörtelmetastaserad sjukdom eller solitär fjärrmetastas

Patienter med lokalt avancerad sjukdom, dvs. bäckenfixerad tumör (T4b), lymfkörtelspridning (N+) eller solitär fjärrmetastas, bör övervägas för induktionscytostatikabehandling med platinumbaserad kombinationskemoterapi, varefter remissionsbedömning efter 3 behandlingar inför ytterligare kemoterapi till maximalt sex preoperativa behandlingar kan göras med syfte till eventuell radikal cystektomi och konsoliderande extirpation av samtlig preterapeutiskt påvisad spridning vid behandlingsrespons (26-29). Retrospektiva data talar för att kemoterapi före kirurgi ger bättre överlevnad än primär kirurgi (30-32). Det finns också hypotesgenererande data som stödjer användandet av FDG-PET-DT för att monitorera induktionscytostatikabehandling (33-36). Samtidig bäckenfixerad tumör (cT4b) och cytologiskt verifierad lymfkörtelspridning (N+) innebär sannolikt små möjligheter för bot, men inga klara riktlinjer finns för denna patientgrupp. För patienter med nedsatt njurfunktion, där cisplatinbaserad kombinationskemoterapi som induktionsbehandling för icke-organbegränsad tumör inte är möjlig, finns komplett patologisk respons rapporterat i samma omfattning med kombinationen karboplatin-gemcitabin (30 respektive 33 procent) (37).

Referenser

  1. Miller DC, Taub DA, Dunn RL et al. The impact of co-morbid disease on cancer control and survival following radical cystectomy. J Urol 2003;169: 105-9
  2. Chromecki TF, Mauermann J, Cha EK et al. Multicenter validation of the prognostic value of patient age in patients treated with radical cystectomy. World J Urol 2012;30: 753-9
  3. Liedberg F. Early Complications and Morbidity of Radical Cystectomy. Eur Urol Supplements 2010;9: 25-30
  4. Kim S, Kokorovic A, Sharma V et al. Factors predicting early mortality after radical cystectomy for urothelial carcinoma in a contemporary cohort of patients. Can Urol Assoc J. 2020;14: E636-42
  5. Schiffmann J, Gandaglia G, Larcher A et al. Contemporary 90-day mortality rates after radical cystectomy in the elderly. Eur J Surg Oncol 2014;12: 1738-45
  6. Russell B, Liedberg F, Khan MS et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Delay in Radical Cystectomy and the Effect on Survival in Bladder Cancer Patients. Eur Urol Oncol. 2020;3: 239-249
  7. Ploussard G, Daneshmand S, Estathiou JA et al. Critical analysis of bladder sparing with trimodal therapy in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2014;66: 120-37
  8. Häggström C, Garmo H, de Luna X et al. Survival after radiotherapy versus radical cystectomy for primary muscle-invasive bladder cancer: A Swedish nationwide population-based cohort study. Cancer Med 2019;8: 2196-2204
  9. Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter V. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2016.
  10. Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours. Eur Urol 2016;70: 106-119
  11. Mori K, Abufaraj M, Mostafaei H et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Variant Histology in Urothelial Carcinoma of the Bladder Treated with Radical Cystectomy. J Urol 2020;204: 1129-40
  12. Scosyrev E, Ely BW, Messing EM et al. Do mixed histological features affect survival benefit from neoadjuvant platinum-based combination chemotherapy in patients with locally advanced bladder cancer? A secondary analysis of Southwest Oncology Group-Directed Intergroup Study (S8710). BJU Int 2011;108: 693-9
  13. Culp SH, Dickstein RJ, Grossman HB et al. Refining patient selection selection for neoadjuvant chemotherapy before radical cystectomy. J Urol 2014;191: 40-7
  14. Vetterlein MW, Wankowicz SAM, Seisen T et al. Neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer with variant histology. Cancer 2017; 2017;123: 4346-4355
  15. Sjödahl G, Lauss M, Lövgren K et al. A molecular taxonomy for urethelial carcinoma. Clin Cancer Res 2012;18: 3377-86
  16. Kamoun A, de Reyniès A, Allory Y et al. A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol 2020;77: 420-433
  17. Resnick MJ, Bergey M, Magerfleisch L et al. Longitudinal evaluation of the concordance and prognostic value of lymphovascular invasion in transurethral resection and radical cystectomy specimens. BJU Int 2011;107: 46-52
  18. Streeper NM, Simons CM, Konety BR et al. The significance of lymphovascular invasion in transurethral resection of bladder tumour and cystectomy specimens on the survival of patients with urothelial bladder cancer. BJU Int 2009;103: 475-9
  19. Von Rundstedt FC, Mata DA, Groshen S et al. Significance of lymphovascular invasion in organ-confined, node-negative urothelial cancer of the bladder: data from the prospective p53-MVAC trial. BJU Int 2015;116: 44-9
  20. Mari A, Kimura S, Foerster B et al. A systematic review and meta-analysis of the impact of lymphovascular invasion in bladder cancer transurethral resection specimens. BJU Int 2019;123: 11-21
  21. Kollberg P, Chebil G, Eriksson P, Sjödahl G, Liedberg F. Molecular subtypes applied to a population-based modern cystectomy series do not predict cancer-specific survival. Urol Oncol 2019;37: 791-799
  22. Liu Y, Ishibashi H, Hirano M et al. Cytoreductive Surgery Plus Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Pseudomyxoma Peritonei Arising from Urachus. Ann Surg Oncol 2015;22: 2799-80
  23. Krane LS, Kader AK, Levine EA. Cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with peritoneal carcinomatosis secondary to urachal adenocarcinoma. J Surg Oncol 2012;105: 258-60
  24. Mertens LS, Behrendt MA, Mehta AM, et al. Long-term survival after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) for patients with peritoneal metastases of urachal cancer. Eur J Surg Oncol 2019;45: 1740-1744
  25. Stokkel LE, Mehta AM, Behrendt MA et al. Diagnostic Laparoscopy and Abdominal Cytology Reliably Detect Peritoneal Metastases in Patients with Urachal Adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2020;27: 2468-2475
  26. Meijer RP, Mertens LS, van Rhijn BW et al. Induction Chemotherapy Followed by Surgery in Node Positive Bladder Cancer. Urology 2014, 83: 134-139
  27. de Vries RR, Nieuwenhuijzen JA, Meinhardt W et al. Long-term survival after combined modality treatment in metastatic bladder cancer patients presenting with supra-regional tumor positive lymph nodes only. Eur J Surg Oncol 2009;35: 352-355
  28. Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urology 2001;165: 811-814
  29. Sweeney P, Millikan R, Donat M et al. Is there a therapeutic role for post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in metastatic transitional cell carcinoma of the bladder? J Urology 2003;169: 2113-2117
  30. Afferi L, Zamboni S, Karnes RJ, et al. The impact of treatment modality on survival in patients with clinical node-positive bladder cancer: results from a multicenter collaboration. World J Urol 2020;39: 443-51
  31. Aljabery F, Liedberg F, Häggström C et al. Management and outcome of muscle-invasive bladder cancer with clinical lymph node metastases. A nationwide population-based study in the bladder cancer data base Sweden (BladderBaSe). Scand J Urol 2019;53: 332-338
  32. Zargar-Shoshtari K, Zargar H, Lotan Y et al. A Multi-Institutional Analysis of Outcomes of Patients with Clinically Node Positive Urothelial Bladder Cancer Treated with Induction Chemotherapy and Radical Cystectomy. J Urol 2016;195: 53-9
  33. Mertens LS, Fioole-Bruining A, van Rhijn BWG et al. FDG-Positron Emission Tomography/Computerized Tomography for Monitoring the Response of Pelvic Lymph Node Metastasis to Neoadjuvant Chemotherapy for Bladder Cancer. J Urology 2013;189: 1687-1691
  34. Kollberg P, Almquist H, Bläckberg M et al. [(18)F]Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography response evaluation can predict histological response at surgery after induction chemotherapy for oligometastatic bladder cancer. Scand J Urol 2017;51: 308-313
  35. van de Putte EEF, Vegt E, Mertens LS et al. FDG-PET/CT for response evaluation of invasive bladder cancer following neoadjuvant chemotherapy. Int Urol Nephrol 2017; 49: 1585-1591
  36. Abrahamsson J, Kollberg P, Almquist H et al. Complete Metabolic Response with FDG-PET-CT Predicts Survival after Induction Chemotherapy in patients with Clinically Node-positive Bladder Cancer. BJU Int. 2021 Feb 24. doi: 10.1111/bju.15374. Epub ahead of print
  37. Mertens LS, Meijer RP, Kerst JM et al. Carboplatin based induction chemotehrapy for nonorgan confined bladder cancer—a reasonable alternative for cisplatin unfit patients? J Urol 2012;188: 1108-13
11.1.2.3

Neoadjuvant cytostatikabehandling

Drygt 50 procent av de patienter som opererats med radikal cystektomi får återfall lokalt och/eller med fjärrmetastaser, vilket avspeglar en hög förekomst av mikrometastaser vid tidpunkten för kirurgi (1-4). Syftet med perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) cytostatikabehandling är att eliminera systemisk mikrometastasering och förbättra den sjukdomsfria överlevnaden.

Fördelen med neoadjuvant cytostatikabehandling är att den ges vid en tidpunkt då den mikrometastatiska tumörbördan förväntas vara låg och patientens allmäntillstånd samt tolerabilitet av cytostatika är bättre jämfört med efter operationen. Detta förbättrar möjligheterna till dosintensiv cytostatikabehandling och därmed möjligheten att eliminera eventuella mikrometastaser och samtidigt uppnå en gynnsam downstaging av primärtumören (5). Nackdelen med neoadjuvant cytostatikabehandling är potentiell överbehandling av lågriskpatienter och fördröjd kirurgi för patienter med tumörer som inte är känsliga för. Det finns dock ingen säkerställd skillnad i fördelningen av postoperativa komplikationer för patienter som erhållit neoadjuvant cytostatikabehandling jämfört med enbart cystektomi (6). Cystektomi utförs ungefär 4 veckor efter avslutad neoadjuvant behandling, så fort patientens allmäntillstånd och övriga parametrar tillåter.

Det finns stark evidens för användande av neoadjuvant cisplatin-innehållande kombinationskemoterapi inför kurativ behandling (cystektomi eller kurativ strålbehandling) av muskelinvasiv blåscancer. Tre metaanalyser av individuella patientdata från randomiserade studier visar 5 procents förbättrad överlevnad hos patienter som fått neoadjuvant cytostatikabehandling inför cystektomi eller strålbehandling (7-9). I ytterligare en global randomiserad fas III-multicenterstudie förbättrades tioårsöverlevnaden från 30 procent till 36 procent för de patienter som fick neoadjuvant cytostatikabehandling före kurativt syftande radikal kirurgi eller strålbehandling (10), vilket är kliniskt relevant. De flesta patienter som ingick i dessa studier var yngre än 70 år, hade performance status (PS) 0–1 och god njurfunktion (GFR > 50–60 ml/min). Olika platinum kombinationsbehandlingar ingick i de olika studierna, likväl som olika primära behandlingar (cystektomi, strålbehandling eller en kombination av dessa).

En rekommenderad cytostatikaregim är dd-MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) givet varannan vecka, med stöd av G‑CSF, i 3–4 cykler (11-13). Denna cytostatikaregim är vältolererad och ger en hög dosintensitet av cisplatin på kort tid. En annan vanligt använd neoadjuvant cytostatikaregim är GC (gemcitabin-cisplatin) som kan ges med antingen 3-veckors eller 4-veckors schema i 3–4 cykler (14, 15). Retrospektiva studier indikerar att effekten av neoadjuvant dd-MVAC och GC är likvärdig avseende lokal downstaging och överlevnad (16-20). En nyligen delvis publicerad randomiserad fas III studie jämför 6 cykler med dd-MVAC med 4 cykler med 3-veckors GC (21). Man såg ingen skillnad i komplett respons mellan de två behandlingsarmarna men en högre partiell respons till fördel för dd-MVAC. Överlevnadsdata är ännu inte publicerade.

För patienter med rent småcellig differentiering rekommenderas cisplatin-etoposid (22).

Flertalet studier pågår med immunterapi, målstyrda läkemedel och antikroppsläkemedels-konjugat (ADC) som neoadjuvant och/eller adjuvant behandling

Om cisplatin inte kan ges pga. exempelvis försämrad njurfunktion (GFR < 50 ml/min), samsjuklighet eller nedsatt allmäntillstånd bör neoadjuvant behandling inte ges, utan prioritet ges till omedelbar cystektomi.

Om den neoadjuvanta behandlingen måste avbrytas skall patienten planeras för cystektomi eller bedömas för kurativ strålbehandling om cystektomi inte längre är genomförbart.

Referenser

  1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001;19: 666-75
  2. Dalbagni G, Genega E, Hashibe M et al. Cystectomy for bladder cancer: a contemporary series. J Urol 2001;165: 1111-6
  3. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogenous patient cohort. J Urol 1999;161: 494-7
  4. Ghoneim MA, el-Mekresh MM, el-Baz MA et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1026 cases. J Urol 1997;158: 393-9
  5. Rosenblatt R, Sherif A, Rintala E et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol 2012;61: 1229-38
  6. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859-866
  7. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361: 1927-1934
  8. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005; 48: 202-205; discussion 205-206
  9. Winquist E, Kirchner TS, Segal R et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2004;171: 561-569.
  10. International Collaboration of Trialists on behalf of the Medical ResearchCouncil Advanced Bladder Cancer Working Party (now the National Cancer Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group), the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group, the Australian Bladder Cancer Study Group, the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Finnbladder, Norwegian Bladder Cancer Study Group, and Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico Group International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: Long-term results of the BA06 30894 trial. J Clin Oncol 2011;29: 2171-2176
  11. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001;19: 2638-46
  12. Plimack ER, Hoffman-Censits JH, Viterbo R et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin is safe, effective, and efficient neoadjuvant treatment for muscle-invasive bladder cancer: results of a multicenter phase II study with molecular correlates of response and toxicity. J Clin Oncol 2014;32: 1895-1901
  13. Zargar H, Shah JB, van de Putte EEF et al. Dose dense MVAC prior to radical cystectomy: a real-world experience. World J Urol 2017;35: 1729-1736
  14. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18: 3068-3077
  15. Als AB, Sengelov L, Von Der Maase H. Gemcitabine and cisplatin in locally advanced and metastatic bladder cancer; 3- or 4-week schedule? Acta Oncol 2008;47: 110-119
  16. Zargar H, Espiritu PN, Fairey AS et al. Multicenter assessment of neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2015;67: 241-249
  17. Yuh BE, Ruel N, Wilson TG et al. Pooled analysis of clinical outcomes with neoadjuvant cisplatin and gemcitabine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 2013;189: 1682-1686
  18. Kim HS, Jeong CW, Kwak C et al. Pathological T0 Following Cisplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Network Meta-analysis. Clin Cancer Res 2016;22: 1086-1094
  19. Yin M, Joshi M, Meijer RP et al. Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Two-Step Meta-Analysis. Oncologist 2016;21: 708-715
  20. Goel S, Sinha RJ, Bhaskar V et al. Role of gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in muscle invasive bladder cancer: Experience over the last decade. Asian J Urol 2019;6: 222-229
  21. Pfister C, Gravis G, Fléchon A et al. Randomized phase III trial of dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin, or gemcitabine amd cisplatin as preioperative chemotherapy for patienst with muscle-invasive bladder cancer. Analysis of the GETUG/AFU V05 VESPER trial secondary endoints: chemotherapy toxicity and pathological responses. Eur Urol 2021;79: 214-221
  22. Lynch SP, Shen Y, Kamat A et al. Neoadjuvant chemotherapy in small cell urothelial cancer improves pathologic downstaging and long-term outcomes: results from a retrospective study at the MD Anderson cancer Center. Eur Urol 2013;64: 307-13
11.1.3

Behandling muskelinvasiv blåscancer

Urinavledning

Förutom preoperativ information ska patienten ges möjlighet att träffa stomisköterska eller kontaktsjuksköterska med kunskap inom området före operationen inför beslutet om typ av urinavledning. Patienten bör också förutom principiella skillnader mellan olika typer av urinavledning få kunskap om aktuella resultat vid den enhet där den planerade kirurgin kommer att utföras. Om möjligt bör patienten också erbjudas att träffa en patient som genomgått liknande ingrepp.

Robotassisterad radikal cystektomi (RARC)

Det finns för närvarande ett måttligt vetenskapligt underlag avseende RARC gällande totala andelen postoperativa komplikationer, sjukhusvistelsens längd, livskvalitet, och onkologiskst utfall vilka verkar likvärdiga de vid öppen kirurgi (⊕⊕⊕).

Kurativ extern strålbehandling och radiokemoterapi

Patienter som är aktuella för kurativa behandlingsalternativ och som inte kan eller vill genomgå radikal cystektomi bör erbjudas strålbehandling som ett kurativt behandlingsalternativ (⊕⊕). 

Konkomittant kemoradioterapi bör om möjligt ges för att ytterligare öka lokoregional kontroll och totalöverlevnad (⊕⊕⊕).

Adjuvant cytostatikabehandling

Adjuvant behandling bör inte ges i klinisk rutin, utan endast inom ramen för kliniska prövningar (⊕⊕).

I de fall där neoadjuvant behandling av något skäl inte givits enligt standardförfarande kan adjuvant behandling övervägas till selekterade patienter med histopatologisk pT3/pT4 och/eller pN+ (⊕⊕).

Komplikationsregistrering efter cystektomi

Alla enheter som utför radikal cystektomi ska registrera komplikationer i det nationella registret.

11.1.4

Urinavledning

Rekonstruktion av urinkanalen efter cystektomi eller cysturetrektomi bör individualiseras till uretäroenterostomi, blåssubstitut (i frånvaro av utbredd carcinoma in situ i blåsan samt tumörengagemang av prostatiska uretra och blåshals hos man respektive kvinna) eller kontinent kutan urinavledning. I utvalda fall kan andra rekonstruktioner vara aktuella som t ex uretärokutaneostomi vid uttalad komorbiditet och kvarvarande övre urinvägar på endast en sida, uretärouretäroanastomos med unilateral nefrostomi (1) eller kolonkonduktor. I slutet av 1990 talet utgjorde kontinent rekonstruktion med blåssubstitut och kontinent kutan urinavledning 40 procent av all urinavledning efter cystektomi för blåscancer i Sverige men under de senaste åren har färre patienter fått kontinent rekonstruktion (2). I Nationellt kvalitetsregister för urinblåsecancers sammanställning för 2020 (RODRET), erhöll bara 5 procent av patienter som genomgick cystektomi för primärt muskelinvasiv blåscancer en kontinent rekonstruktion. Denna minskning kan bero på att allt fler äldre patienter erbjuds cystektomi, men den kan också bero på att kontinent rekonstruktion kan vara behäftad med större komplikationsrisker och risker för reoperation (29 respektive 22 procent), åtminstone i ett svenskt populationsbaserat material (3). Vidare påvisade s.k. tredjepartsvalidering med oberoende granskare efter medianuppföljning mer än 10 år efter kontinent kutan urinavledning enligt Lundiana att varannan patient hade blivit föremål för någon typ av omoperation under observationstiden (4). Olika definitioner av kontinens påverkar funktionella resultat efter blåssubstitut (5). I studier där funktionella resultat efter blåssubstitut studerats med validerade patientenkäter har resultaten varit sämre än enligt tidigare rapporterade data avseende inkontinens (6-8), vilket också kan ha påverkat användandet av denna typ av urinavledning.

Referenser

  1. Jancke G, Baseckas G, Brändstedt J et al. End-to-end ureteroureteroanastomosis with unilateral nephrostomy: revival of a forgotten technique suitable for a modern context?. Scand J Urol 2019;53: 435-438
  2. https://statistik.incanet.se/urinblasecancer/
  3. Liedberg F, Holmberg E, Holmäng S et al. Long-term follow-up after radical cystectomy with emphasis on complications and reoperations: A Swedish population-based survey. Scand J Urol Nephrol 2012;46: 14-8
  4. Liedberg F, Gudjonsson S, Xu A et al. Long-term third-party assessment of results after continent cutaneous diversion with Lundiana pouch. BJU Int 2017; 120: 530-536
  5. Liedberg F, Ahlgren G, Baseckas G et al. Long-term functional outcomes after radical cystectomy with ileal bladder substitute: does the definition of continence matter? Scand J Urol 2017;51: 44-49
  6. Anderson CB, Feurer ID, Large MC et al. Psychometric characteristics of a condition-specific, health-relatedquality-of-life survey: the FACT-Vanderbilt Cystectomy Index. Urology 2012;80: 77-83
  7. Novara G, Ficarra V, Minja A et al. Functional results following vescica ileale Padovana (VIP) neobladder: midterm follow-up analysis with validated questionnaires. Eur Urol 2010;57: 1045-51
  8. Ahmadi H, Skinner EC, Simma-Chiang V et al. Urinary functional outcome following radical cystoprostatectomy and ileal neobladder reconstruction in male patients. J Urol 2013;189: 1782-8
11.1.5

Robotassisterad radikal cystektomi (RARC)

Laparoskopisk cystektomi beskrevs redan 1992 (1), och efter introduktionen av robotassisterad kirurgi med Da Vinci-systemet 2001 beskrevs de första robotassisterade radikala cystektomierna (RARC) 2003 (2). Urinavledning efter RARC kan antingen göras med öppen (extrakorporeal) teknik eller intrakorporealt med robotteknik. Potentiella fördelar med RARC jämfört med öppen cystektomi är mindre perioperativ blödning och därmed transfusionsbehov och kortare vårdtid och konvalescens (3,4).

Komplikationer efter radikal cystektomi inom 90 dagar efter operationen är vanligt vid standardiserad komplikationsregistrering och drabbar upp till två av tre patienter (5). Risken för komplikationer ökar med faktorer såsom hög ålder, tidigare buk- eller bäckenkirurgi och ASA-score > 2, och därför finns det sannolikt selektionsbias i de större studier som undersökt allvarliga komplikationer efter RARC (6-8). I de randomiserade studierna som föreligger rapporteras dock ingen skillnad i komplikationer (9-12). Komplikationsfrekvensen efter RARC påverkas också av tillkomsten av nya metodberoende komplikationer såsom ökad förekomst av stenos eller läckage i uretero-intestinala anastomoser i tidiga serier och populationsbaserade material (13-15), vilket dock inte har rapporterats från expertcentra (16). 

Cancerspecifik överlevnad efter RARC finns i dag rapporterat från flera randomiserade serier inklusive en studie med non-inferiority design (10,17,18). Rapportering av porthålsmetastaser är sannolikt föremål för publikationsbias, och i en svensk genomgång var sådant postoperativt återfall associerat med kärlinväxt i tumören (19). I en randomiserad studie (18) och en systematisk översikt (20) rapporteras en liten ökad risk för atypiska metastaslokaler efter RARC jämfört med öppen cystektomi.

I den största randomiserade studien jämförande RARC och öppen cystektomi förelåg ingen skillnad i HRQoL estimerat med FACT-VCI postoperativt efter 3 och 6 månader (21). Kostnadsjämförelser mellan RARC och öppen cystektomi saknas, med studier pågår (22).

Referenser

  1. Parra RO, Andrus CH, Jones JP et al. Laparoscopic cystectomy: initial report on a new treatment for the retained bladder. J Urol 1992;148: 1140-4
  2. Menon M, Hemal AK, Tewari A et al. Nerve-sparing robot-assisted radical cystoprostatectomy and urinary diversion. BJU Int 2003;92: 232-6
  3. Rai BP, Bondad J, Vasdev N et al. Robotic versus open radical cystectomy for bladder cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019;4: CD011903
  4. Sathianathen NJ, Kalapara A, Frydenberg M et al. Robotic Assisted Radical Cystectomy vs Open Radical Cystectomy: Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol 2019;201: 715-720
  5. Shabsigh A, Korets R, Vora KC et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol. 2009;55: 164-74
  6. Ng CK, Kauffman EC, Lee MM et al. A comparison of postoperative complications in open versus robotic cystectomy. Eur Urol 2010;57: 274-81
  7. Khan MS, Elhage O, Challacombe B et al. Analysis of early complications of robotic-assisted radical cystectomy using a standardized reporting system. Urology 2011;77: 357-62
  8. Novara G, Catto JW, Wilson T et al. Systematic review and cumulative analysis of perioperative outcomes and complications after robot-assisted radical cystectomy. Eur Urol 2015;67: 376-401
  9. Nix J, Smith A, Kurpad R et al. Prospective randomized controlled trial of robotic versus open radical cystectomy for bladder cancer: perioperative and pathologic results. Eur Urol 2010;57: 196-201
  10. Parekh DJ, Reis IM, Castle EP et al. Robot-assisted radical cystectomy versus open radical cystectomy in patients with bladder cancer (RAZOR): an open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2018;391: 2525-2536
  11. Khan MS, Gan C, Ahmed K et al. A Single-centre Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy (CORAL). Eur Urol 2016;69: 613-21
  12. Bochner BH, Dalbagni G, Sjoberg DD et al. Comparing Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Laparoscopic Radical Cystectomy: A Randomized Clinical Trial. Eur Urol 2015;67: 1042-50
  13. Hussein AA, Hashmi Z, Dibaj S et al. Reoperations following Robot-Assisted Radical Cystectomy: A Decade of Experience. J Urol 2016;195: 1368-76
  14. Presicce F, Leonardo C, Tuderti G et al. Late complications of robot-assisted radical cystectomy with totally intracorporeal urinary diversion [published online ahead of print, 2020 Aug 3]. World J Urol 2020;10.1007/s00345-020-03378-7. doi:10.1007/s00345-020-03378-7
  15. Goh AC, Belarmino A, Patel NA et al. A Population-based Study of Ureteroenteric Strictures After Open and Robot-assisted Radical Cystectomy. Urology 2020;135: 57-65
  16. Hosseini A, Dey L, Laurin O, et al. Ureteric stricture rates and management after robot-assisted radical cystectomy: a single-centre observational study. Scand J Urol. 2018;52(4):244-248. doi:10.1080/21681805.2018.1465462
  17. Khan MS, Omar K, Ahmed K et al. Long-term Oncological Outcomes from an Early Phase Randomised Controlled Three-arm Trial of Open, Robotic, and Laparoscopic Radical Cystectomy (CORAL). Eur Urol 2020;77: 110-118
  18. Bochner BH, Dalbagni G, Marzouk KH et al. Randomized Trial Comparing Open Radical Cystectomy and Robot-assisted Laparoscopic Radical Cystectomy: Oncologic Outcomes. Eur Urol 2018;74: 465-471
  19. Jancke G, Aljabery F, Gudjonsson S et al. Port-Site Metastases After Robotic-Assisted Radical Cystectomy: Is there a publication bias? Eur Urol 2018; 73: 641-642
  20. Mantica G, Smelzo S, Ambrosini F et al. Port-site metastasis and atypical recurrences after robotic-assisted radical cystectomy (RARC): an updated comprehensive and systematic review of current evidences [published online ahead of print, 2020 Mar 9]. J Robot Surg 2020;10.1007/s11701-020-01062-x. doi:10.1007/s11701-020-01062-x
  21. Becerra MF, Venkatramani V, Reis IM et al. Health Related Quality of Life of Patients with Bladder Cancer in the RAZOR Trial: A Multi-Institutional Randomized Trial Comparing Robot versus Open Radical Cystectomy. J Urol 2020;204: 450-459
  22. Wijburg CJ, Michels CTJ, Oddens JR et al. Robot assisted radical cystectomy versus open radical cystectomy in bladder cancer (RACE): study protocol of a non-randomized comparative effectiveness study. BMC Cancer 2018;18: 861-
11.1.6

Kurativ extern strålbehandling och radiokemoterapi

Som alternativ till cystektomi kan kurativ strålbehandling ges. En av fördelarna med strålbehandling jämfört med cystektomi är att det är en organbevarande metod. Historiskt sett har dock kurativ strålbehandling givit en sämre överlevnad jämfört med cystektomi (1), även om detta utmanats av senare behandlingsresultat (2, 3). Rapporterad total femårsöverlevnad varierar mellan 30 och 60 procent, och den cancerspecifika överlevnaden mellan 20 och 50 procent (4-7). Strålbehandlingen ges traditionellt med 2 Gy per fraktion (behandlingstillfälle) fem dagar per vecka i sex till sju veckor, upp till en totaldos av 64–70 Gy. Nyligen har s.k. hypo-fraktionerad strålbehandling med färre fraktioner och högre dos per fraktion påvisat likartade behandlingsresultat jämfört med sedvanlig fraktionering utan ökade biverkningar, exempelvis 2.75 Gy till slutdos 55 Gy (8). Detta är tilltalande då patienterna som är aktuella för strålbehandling ofta är äldre och/eller har samsjuklighet. Vid val av fraktioneringsmönster bör beaktas att stråldosen som man jämför med är något lägre än den som använts i Sverige vid strålbehandling utan samtidig cytostatika. Historiskt sett har även blåscancer räknats till de tumörer som gagnas av s.k. hyperfraktionering med stråldosen uppdelad på flera fraktioner per dag på grund av ett högt a/b enligt LQ-modellen (9). Detta styrks även av tidigare studier av hyperfraktionerad behandling (7).

Vanliga akuta biverkningar av strålbehandling mot urinblåsan är besvär från urinblåsan och ändtarmen. Reducerad blåskapacitet, blödningar från urinblåsa och tarm samt stenoserande processer i rektum hör till de allvarligaste komplikationerna. Allvarliga, sena biverkningar från gastrointestinalkanalen eller urinvägarna förekommer hos mindre än 5 procent (5, 8). Tekniken för strålbehandling har förbättrats under senare år genom möjlighet till adaptiv behandling som är anpassad till aktuell blåsvolym samt mer konform behandling, vilket ger minskad stråldos till omgivande vävnader trots bibehållen eller ökad dos till blåsan (10, 11).

I en randomiserad fas III-studie av strålbehandling hos patienter med muskelinvasiv sjukdom med eller utan konkomittant (samtidig) cytostatika (fluorouracil och mitomycin C) påvisades både ökad lokoregional kontroll och överlevnad utan att biverkningar ökade signifikant (lokal kontroll vid 2 år 67 respektive 54 procent och femårsöverlevnaden 48 respektive 35 procent) (12).  Poolade individuella patientdata från ett flertal fas I-II prövningar stöder också användandet av konkomittant gemcitabin vid kurativt syftande strålbehandling vid blåscancer (13).  Principerna med adaptiv strålbehandling och konkomittant radiokemoterapi tillämpas vid ett flertal centrum i Sverige; för detaljer se nedan.

Organbevarande behandlingsstrategier, så kallad trimodal behandling, har visat sig ge liknande fem- och tioårsöverlevnad som radikal cystektomi, motsvarande en femårsöverlevnad på 50–67 procent, med funktionell blåsa hos ca 75 procent av patienterna (14-16). Upplägget inkluderar radikal TURB, strålbehandling och cytostatika och rekommenderas i amerikanska riktlinjer, men är inte i kliniskt bruk vid något svenskt sjukhus.


Behandlingmanual för kurativt syftande strålbehandling (+/- konkomittant cytostatika)

Inför strålbehandling är det viktigt att en så fullständig TURB som möjligt genomförs för att ge bästa chans till respons.

Om patienten bedöms i skick för radiokemoterapi rekommenderas exempelvis 2 FuMi-kurer som ges behandlingsdag 1 och 22. Mitomycin ges i dosen 12 mg/m2 dag 1 och 22 samt 5-Fu i dosen 500 mg/m2 dag 1–5 och 22–26. Dosintervall och dosering av FuMi är en anpassning av James et al. till svenska erfarenheter av FuMi-behandling vid andra tumörformer, kuren är inlagd i nationella regimbiblioteket (12). Vid konkomittant cytostatika rekommenderas att stråldosen reduceras till slutdos 64 Gy med fraktionsdos 2 Gy. Även vid hypofraktionerad behandling med konkomittant gemcitabin rekommenderas dosreducering till 52.5 Gy på 20 fraktioner (17).

Strålbehandling ges mot hela urinblåsan (= clinical target volume, CTV, dvs. kliniskt målområde för behandling). Planeringsunderlag och behandling genomförs med tömd blåsa för att minimera strålbehandlingsvolymen och därmed biverkningarna. Utöver detta rekommenderar vi 2 dosplaner med olika marginal från CTV till PTV för att kunna anpassa vilken plan som används utifrån blåsfyllnad. För detta krävs daglig kontroll av behandlingen med CBCT. Marginal från CTV till PTV (= planned target volume) föreslås vara 10 respektive 15-20 mm, och måste också anpassas till lokala förutsättningar såsom utrustning och fixering samt till patienten. För val av ”liten” respektive ”stor” marginal används lämpligen en hjälpkontur symmetriskt 5 mm utanför CTV. Vid behandling med ”lilla” PTV bör urinblåsan vid kontroll med CBCT inte överskrida denna. Även då den större marginalen mellan CTV och PTV används behålls den mindre marginalen i kaudal riktning och eventuellt även dorsal riktning eftersom den sällan påverkas av ökad blåsfyllnad. Observera dock att om det finns en känd eller misstänkt växt i prostatiska uretra hos män bör CTV anpassas utifrån detta i kaudal riktning. Patienten bör fixeras så att vinkling i höft och knä är lika vid varje tillfälle. VMAT-teknik rekommenderas.

Referenser

  1. Shelley MD, Barber J, Wilt T et al. Surgery versus radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2002(1):Cd002079
  2. Kotwal S, Choudhury A, Johnston C et al. Similar treatment outcomes for radical cystectomy and radical radiotherapy in invasive bladder cancer treated at a United Kingdom specialist treatment center. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2008;70: 456-63
  3. Chung PW, Bristow RG, Milosevic MF et al. Long-term outcome of radiation-based conservation therapy for invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2007;25: 303-9
  4. Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A et al. Radiotherapy for bladder cancer. Urology. 2007;69(1 Suppl): 80-92
  5. Mameghan H, Fisher R, Mameghan J et al. Analysis of failure following definitive radiotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1995;31: 247-54
  6. De Neve W, Lybeert ML, Goor C et al. Radiotherapy for T2 and T3 carcinoma of the bladder: the influence of overall treatment time. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 1995;36: 183-8
  7. Näslund I, Nilsson B, Littbrand B. Hyperfractionated radiotherapy of bladder cancer. A ten-year follow-up of a randomized clinical trial. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 1994;33: 397-402
  8. Choudhury A, Porta N, Hall E et al. Hypofractionated radiotherapy in locally advanced bladder cancer: an individual patient data meta-analysis of the BC2001 and BCON trials. The Lancet Oncology. 2021;22: 246-55
  9. Fowler JF. Fractionated radiation therapy after Strandqvist. Acta Radiol Oncol. 1984;23: 209-16
  10. Tuomikoski L, Collan J, Keyriläinen J et al. Adaptive radiotherapy in muscle invasive urinary bladder cancer--an effective method to reduce the irradiated bowel volume. Radiotherapy and oncology: journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2011;99: 61-6
  11. Vestergaard A, Søndergaard J, Petersen JB et al. A comparison of three different adaptive strategies in image-guided radiotherapy of bladder cancer. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2010;49: 1069-76
  12. James ND, Hussain SA, Hall E et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. The New England journal of medicine. 2012;366: 1477-88
  13. Caffo O, Thompson C, De Santis M et al. Concurrent gemcitabine and radiotherapy for the treatment of muscle-invasive bladder cancer: A pooled individual data analysis of eight phase I-II trials. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2016;121: 193-8
  14. Efstathiou JA, Spiegel DY, Shipley WU et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience. Eur Urol. 2012;61: 705-11
  15. Khosravi-Shahi P, Cabezon-Gutierrez L. Selective organ preservation in muscle-invasive bladder cancer: review of the literature. Surg Oncol. 2012;21: e17-22
  16. Zapatero A, Martin De Vidales C et al. Long-term results of two prospective bladder-sparing trimodality approaches for invasive bladder cancer: neoadjuvant chemotherapy and concurrent radio-chemotherapy. Urology. 2012;80: 1056-62
  17. Choudhury A, Swindell R, Logue JP et al. Elliott PA, Livsey JE, Wise M, et al. Phase II study of conformal hypofractionated radiotherapy with concurrent gemcitabine in muscle-invasive bladder cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29: 733-8
11.1.7

Adjuvant systemisk behandling

Det finns i dagsläget ingen evidens för att adjuvant cytostatikabehandling förbättrar överlevnaden efter kurativ behandling (cystektomi eller strålbehandling) vid muskelinvasiv blåscancer. Eftersom det föreligger stark evidens för att ge neoadjuvant behandling inför cystektomi kommer andelen patienter som är kemonaiva troligtvis att vara liten. En teoretisk fördel med adjuvant cytostatikabehandling (jämfört med neoadjuvant) är möjligheten att få en mer korrekt tumörklassificering utifrån cystektomi-PAD jämfört med preoperativ stadieindelning, och därmed undvika överbehandling (1). Det blir inte heller någon fördröjning till kirurgi för de fall där tumören har nedsatt känslighet för cytostatikabehandling. Nackdelarna är att det blir en fördröjning till cytostatikabehandling för patienter med mikrometastasering för vilka det är svårt att utvärdera behandlingseffekten. Patienten kan också vara så nedsatt i sitt allmäntillstånd efter en cystektomi att det kan vara svårt att tolerera tung cytostatikabehandling. Det finns retrospektiva studier vilka visat att cisplatinbaserad adjuvant behandling hos kemonaiva möjligen förbättrade överlevnaden, men det finns också studier som visar på motsatsen (2-4). Det går inte att dra några slutsatser baserat på dessa studier beroende på design och heterogena studiepopulationer. Även randomiserade studier har gett divergerande resultat. Dessa randomiserade studier var antingen underdimensionerade, avslutades i förtid på grund av dålig rekrytering eller positiv effekt vid interimsanalys (6), eller hade brister i sin studiedesign (5-12). I en metaanalys från 2005 förelåg ingen signifikant överlevnadsvinst för de patienter som fått adjuvant cytostatikabehandling efter kurativ cystektomi eller strålbehandling (13).

Nyligen redovisades data från EORTC 30994-studien som öppnade 2002 men fick stänga 2008 pga. dålig inklusion. I denna randomiserade fas III-studie jämfördes platinum-kombinationscytostatika givet adjuvant, med samma given vid återfall, för patienter med lokalt avancerad sjukdom (pT3–pT4 eller pN+). I EORTC 30994, som liksom tidigare studier led av begränsad statistisk styrka, kunde ingen signifikant överlevnadsfördel påvisas för adjuvant behandling jämfört behandling vid återfall. I subgruppen patienter med pN0-sjukdom fanns en signifikant överlevnadsvinst, men då en stor del av patienterna i studien som helhet inte genomgick en regelrätt lymfkörtelutrymning är relevansen av detta fynd oklart (14).

Flertalet studier pågår med immunterapi, målstyrda läkemedel och antikroppsläkemedels-konjugat (ADC) som neoadjuvant och/eller adjuvant behandling. Adjuvant immunterapi med nivolumab jämfört med placebo givet till radikalopererade patienter med hög risk för återfall och som inte genomgått neoadjuvant behandling (pT3, pT4 eller pN+) alternativt med kvarvarande tumör efter tidigare neodjuvant cisplatinbaserad cytostatika plus cystektomi (pT2-pT4 och/eller pN+) har visat lovande resultat med förlängd sjukdomsfri överlevnad, men OS-data har ännu inte presenterats (15).

I och med att neoadjuvant behandling inför cystektomi är rekommenderad standardbehandling kommer andelen patienter som är kemonaiva postoperativt troligtvis att vara låg. I de fall där PAD-svar visar utbredd tumörväxt och/eller N+, kan det vara en indikation på att tumören har nedsatt känslighet för cisplatinbaserad cytostatikabehandling.

Referenser

  1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001; 19:666-
  2. Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C et al. Adjuvant cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy for bladder cancer: an update. J Clin Oncol 1988;6: 1590-
  3. Wei CH, Hsieh RK, Chiou TJ et al. Adjuvant methotrexate, vinblastine and cisplatin chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma: Taiwan experience. J Urol 1996;155: 118-
  4. Roth BJ, Dreicer R, Einhorn LH et al. Significant activity of paclitaxel in advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: a phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1994;12: 2264-
  5. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA et al. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 1991;145: 459-
  6. Stöckle M, Meyenburg W, Wellek S et al. Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J Urol 1992;148: 302-
  7. Lehmann J, Franzaring L, Thüroff J et al. Complete long-term survival data from a trial of adjuvant chemotherapy vs control after radical cystectomy for locally advanced bladder cancer. BJU Int 2006;97: 42-
  8. Studer UE, Bacchi M, Biedermann C et al. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized trial. J Urol 1994;152: 81-
  9. Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 1996;155: 495-
  10. Bono AV, Benvenuti C, Gibba A et al Adjuvant chemotherapy in locally advanced bladder cancer. Final analysis of a controlled multicentre study. Acta Urol Ital 1997;11: 5-
  11. Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III trial. Ann Oncol 2012;23: 695-700
  12. Stadler WM, Lerner SP, Groshen S et al. Phase III Study of Molecularly Targeted Adjuvant Therapy in Locally Advanced Urothelial Cancer of the Bladder Based on p53 Status. J Clin Oncol 2011.;29: 3443-9
  13. Advanced Bladder Cancer (ABS) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005;48: 189-199; discussion 199-201
  14. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16: 76-86
  15. Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384: 2102-2114
11.1.8

Komplikationsregistrering efter cystektomi

Radikal cystektomi innefattar kirurgi i urinvägarna, lymfsystem och mag-tarmkanalen samtidigt, vilket är en förklaring till att komplikationer efter ingreppet inte är ovanliga. Beroende på olika sätt att rapportera komplikationer och olika selektion av riskpatienter (case-mix) till ingreppet varierar andelen patienter med postoperativa komplikationer i litteraturen mellan 19 procent och 64 procent (1, 2). För rapportering av komplikationer efter kirurgi används Claviens standardiserade system allt oftare (3), och då registreras de 90 dagar postoperativt eftersom allvarliga komplikationer och även dödlighet uppkommer även efter 30 dagar. Därför är 30 dagar en för snäv tidsperiod att definiera postoperativa komplikationer inom (4). I nationella blåscancerregistret pågår en prospektiv registrering av komplikationer efter radikal cystektomi, obligatorisk från 2013, där varje enhet som utför ingreppet ska gå in på respektive onkologiskt centrums hemsida och online i INCA registrera samtliga patienter och eventuella komplikationer efter 90 dagar enligt Clavien (5). Vid validering av komplikationsregistreringen genomförd av en tredje part framkom viss underrapportering av komplikationer och återinläggning efter cystektomi (6), varför ökat fokus på dessa parametrar i samband med inrapportering anmodas.

Referenser

  1. Meller AE NL, Dall'Oglio MF, Srougi M. Complications in radical cystectomy performed at a teaching hospital. Int Braz J Urol 2002;28: 522-5
  2. Shabsigh A, Korets R, Vora KC et al. Defining Early Morbidity of Radical Cystectomy for Patients with Bladder Cancer Using a Standardized Reporting Methodology. Eur Urol 2009;55: 164-74
  3. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240: 205-13
  4. Liedberg F, Holmberg E, Holmäng S et al. Long-term follow-up after radical cystectomy with emphasis on complications and reoperations: A Swedish population-based survey. Scand J Urol Nephrol 2012;46: 14-8
  5. https://statistik.incanet.se/Urinblasecancer/
  6. Böös M, Jerlström T, Beckman E et al. Who should record surgical complications? Results from a third-party assessment of complications after radical cystectomy. Scand J Urol 2019;53: 339-343
11.2

Njurbäcken- och uretärcancer

Nefrouretärektomi är standardbehandling vid icke-metastaserad njurbäcken- och uretärcancer som ej är lämplig för organbevarande kirurgi (⊕⊕⊕). För patienter med distal uretärtumör är distal uretärresektion med reimplantation ett behandlingsalternativ (⊕⊕).

Patienter med solitär och låggradig tumör och som är lämpliga för tät uppföljning bör erbjudas endourologisk behandling tillsammans med adjuvant instillationsbehandling föregått av second-look uretäroskopi 6-8 veckor efter primärbehandlingen som organbevarande strategi (⊕⊕).

Templat-baserad regional lymfadenektomi bör övervägas vid invasiv urotelial cancer i de övre urinvägarna även om det vetenskapliga underlaget är begränsat (⊕⊕).

Efter nefrouretärektomi bör tidig intravesikal cytostatikainstillation i en dos ges för att minska risken för senare blåstumörer (⊕⊕⊕).

Efter nefrouretärektomi och uretärresektion ska patienter med pT2-T4 pN0-N2 och samtliga med påvisad lymfkörtelspridning oavsett patologiskt tumörstadium bedömas avseende systemisk adjuvant kemoterapi med cisplatin- eller karboplatin-gemcitabinkombination (⊕⊕⊕⊕).

Standardbehandling av njurbäckencancer och uretärcancer är radikal nefrouretärektomi medtagande uretärostiet med en blåskuff. Operationen kan göras laparoskopiskt, med robotassisterad laparoskopi eller med öppen teknik, men för lokalt avancerad sjukdom (cT3/cT4 och/eller lymfkörtelpositiv sjukdom rekommenderas öppen teknik då visst vetenskapligt stöd finns för sämre överlevnad vid minimalinvasiv nefrouretärektomi i dessa fall (1,2). För att undvika tumörspill bör uretären hållas intakt peroperativt liksom att en komplett excision av en blåskuff med distala uretären bör genomföras en bloc (3). Det finns vidare visst vetenskapligt stöd för att fler än sex nefrouretärektomier per opererande enhet per år ger en ökad överlevad både på kort (3 månader) och lång sikt (4). För distala uretärtumörer kan distal uretärresektion med reimplantation vara ett behandlingsalternativ med eller utan samtidig regional lymfkörtelutrymning.

Lymfkörtelutrymning bör övervägas vid radikal nefrouretärektomi, eftersom lymfkörtelmetastaser är den vanligaste metastaslokalen och retrospektiva studier visar långtidsöverlevnad vid begränsad lymfkörtelspridning precis som vid blåscancer (5-10). Ytterligare ett skäl för lymfkörtelutrymning i samband med nefrouretärektomi/uretärresektion är värdet av adjuvant kemoterapi för patienter med påvisad lymfkörtelspridning (11). Lymfkörtelmetastaser förekommer framför allt vid avancerade tumörer (cT2–T4), och selekterade patienter med hög risk för lymfkörtelmetastaser bör därför genomgå lymfkörtelkirurgi. Emellertid är omfattningen av lymfkörtelutrymningen oklar i frånvaro av mer omfattande väldesignade studier (12,13). Regional lymfkörtelutrymning kan också övervägas i samband med distal uretärresektion för höggradig och/eller invasiv distal uretärcancer (9). Då optimal omfattning av retroperitoneal template för lymfkörtelkirurgi är oklar rekommenderas utvärdering av denna kirurgi i kliniska multicenterstudier, där det för närvarande pågår en prospektiv multicenterstudie i Norden (ISRCTN83155790).

I samband med nefrouretärektomi har två randomiserade studier visat 11 respektive 25 procents absolut riskreduktion för återfall i urinblåsan om postoperativ instillation av cytostatikabehandling (mitomycin respektive pirarubicin) i endos användes (14,15). Däremot minskar en hel instillationsserie med kemoterapi inte ytterligare risken för intravesikalt tumörrecidiv (16).

Stöd finns för adjuvant kombinationskemoterapi vid invasiv (pT2 eller högre och/eller N+) efter nefrouretärektomi (POUT). Behandling ges endera med cisplatin- eller karboplatinbaserad kombination med gemcitabin i fyra kurer. I en retrospektiv studie av neoadjuvant kemoterapi (17) påvisades signifikant downstaging och 14 procent av patienterna uppvisade komplett respons efter behandlingen vid urotelial cancer i de övre urinvägarna. Neoadjuvant behandling har undersökts i en nyligen publicerad retrospektiv jämförande studie där neoadjuvant kemoterapi var associerat med HR 0.42 (18). Det saknas f n vetenskapligt underlag för neoadjuvant kemoterapi vid urotelial cancer i övre urinvägarna. I en studie rapporteras att cirka 20 procent av patienter som genomgått nefrouretärektomi är behandlingsbara med cisplatin efter kirurgin pga. postoperativ njurfunktionsnedsättning (19) (20).

Patienter som inte är primärt operabla p g a lokoregional spridning bör inleda behandling med cisplatinbaserad induktionskemoterapi, där vidare intention med behandlingen bedöms utifrån behandlingsrespons då det finns visst stöd för överlevnadsfördel vid körtelpositiv urotelial cancer i övre urinvägarna jämfört med primär kirurgi enbart (21,22).

Vid utvalda fall med låg risk (unifokal och liten tumör med frånvaro av misstanke om höggradig atypi i urincytologi, G1-tumör, och utan radiologisk misstanke om invasivitet samt en patient som lämpar sig för täta kontroller och second-look-uretäroskopi) kan konservativ (endoskopisk) lokalbehandling vara aktuellt. Dessa fall bör opereras av en van endoskopist med tillgång till flexibelt uretäroskop, laserutrustning samt monopolär kulelektrod för tumörlokaler där en laserfiber ej når access, alternativt remitteras till en enhet som har dessa förutsättningar. Detsamma gäller all diagnostik av urotelial tumör i övre urinvägarna, där ett standardiserat protokoll är väsentligt (23). Second-look-uretäroskopi efter 6–8 veckor kan ingå vid endoskopisk lokalbehandling, då förekomst av kvarvarande tumör frekvent påvisas i samband med denna åtgärd (51 procent) (24). I tillgänglig litteratur är lokalrecidivförekomsten i övre urinvägarna (ej medräknat intravesikala recidiv) efter endoskopisk lokalbehandling vid intermediär uppföljningslängd 25–80 procent (25-30). Vid carcinoma in situ i övre urinvägarna rekommenderas BCG-behandling, antingen via nefrostomikateter eller via blåsan med inlagd dubbel-J-kateter. BCG-behandlingen ges en gång i veckan i 6 veckor, och i fallet med administration via blåsan fordras cystografi i Trendelenburgläge för att verifiera att BCG-instillationen når njurbäckenet (31,32) (bilaga 16).

För patienter som efter nefrouretärektomi uppvisar lokalt avancerad tumör (pT2-T4) med eller utan regional lymfkörtelspridning och för samtliga patienter med regional lymfkörtelspridning (pN1-N2) föreligger starkt vetenskapligt stöd för adjuvant cisplatin-gemcitabin alternativt karboplatin-gemcitabin givet fyra kurer postoperativt (11). Sådan tilläggsbehandling förbättrade sjukdomsfri överlevnad vid första överlevnadsanalysen av denna fas III studie (HR 0.45 (CI 0.30-0.68) jämfört med behandling vid tumöråterfall (11).

Referenser

  1. Peyronnet B, Seisen T, Dominguez-Escrig JL et al. Oncological Outcomes of Laparoscopic Nephroureterectomy Versus Open Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: An European Association of Urology Guidelines Systematic Review. Eur Urol Focus. 2019;5: 205-23
  2. Simone G, Papalia R, Guaglianone S et al. Laparoscopic versus open nephroureterectomy: perioperative and oncologic outcomes from a randomised prospective study. Eur Urol. 2009;56: 520-6
  3. Xylinas E, Rink M, Cha EK et al. Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration. Impact of distal ureter management on oncologic outcomes following radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Eur Urol. 2014;65: 210-7
  4. Sui W, Wallis CJD, Luckenbaugh AN et al. The Impact of Hospital Volume on Short-term and Long-term Outcomes for Patients Undergoing Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma. 2021;147:135-142
  5. Mason RJ, Kassouf W, Bell DG et al. The contemporary role of lymph node dissection during nephroureterectomy in the management of upper urinary tract urothelial carcinoma: the Canadian experience. Urology 2012;79: 840-5
  6. Lughezzani G, Jeldres C, Isbarn H et al. A ctritical appraisal of the values of lymph node dissection at nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Urology 2010;75: 118-124
  7. Roscigno M, Shariat SF, Margulis V et al. Impact of lymph node dissection on cancer specific survival in patients with upper tract urothelial carcinoma treated with radical nephroureterectomy. J Urol 2009;181: 2482-2489
  8. Roscigno M, Brausi M, Heidenreich A et al. Lymphadenectomy at the time of nephroureterectomy for upper tract urothelial cancer. Eur Urol 2011;60: 776-83
  9. Yoo S, You D, Jeong IG et al. Does lymph node dissection during nephroureterectomy affect oncological outcomes in upper tract urothelial carcinoma patients without suspicious lymph node metastasis on preoperative imaging studies? World J Urol 2017;35: 665-673
  10. Sathianathen NJ, Risk MC, Konety BR. Lymphadenectomy for Muscle-Invasive Bladder Cancer and Upper Tract Urothelial Cell Carcinoma. Urol Clin North Am 2018;45: 215-228
  11. Birtle A, Johnson M, Chester J et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2020;395: 1268-1277
  12. Kondo T, Hara I, Takagi T et al. Template-based lymphadenectomy in urothelial carcinoma of the renal pelvis: A prospective study. Int J Urol 2014;21: 453-459
  13. Matin SF, Sfakianos JP, Espiritu PN et al. Patterns of lymphatic metastases in upper tract urothelial carcinoma and proposed dissection templates. J Urol 2015;194: 1567-74
  14. O'Brien T, Ray E, Singh R et al. Prevention of bladder tumours after nephroureterectomy for primary upper urinary tract urothelial carcinoma: a prospective, multicenter, randomized clinical trial of single postoperative intravesical dose of mitomycin C. Eur Urol 2011;60: 703-10
  15. Ito A, Shintaku I, Satoh M et al. Prospective Randomized Phase II Trial of a Single Early Intravesical Instillation of Pirarubicin (THP) in the Prevention of Bladder Recurrence After Nephroureterectomy for Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: The THP Monotherapy Study Group Trial. J Clin Oncol 2013;31: 1422-7
  16. Harraz AM, El-Shabrawy M, El-Nahas AR et al. Single Versus Maintenance Intravesical Chemotherapy for the Prevention of Bladder Recurrence after Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Randomized Clinical Trial. Clin Genitourin Cancer. 2019;17: e1108-e1115
  17. Matin SF, Margulis V, Kamat A et al. Incidence of downstaging and complete remission after neoadjuvant chemotherapy for high-risk upper tract transitional cell carcinoma. Cancer 2010;116: 3127-34
  18. Porten S, Siefker-Radtke AO, Xiao L et al. Neoadjuvant chemotherapy improves survival of patientes with upper tract urothelial carcinoma. Cancer 2014;120: 1794-9
  19. Lane BR, Smith AK, Larson BT et al. Chronic kidney disease after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma and implications for the administration of perioperative chemotherapy. Cancer 2010;116: 2967-73
  20. Quhal F, Mori K, Sari Motlagh R et al. Efficacy of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for localized and locally advanced upper tract urothelial carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Oncol 2020;25: 1037-1054
  21. Kitamura H, Igarashi M, Tanaka T et al. A role for preoperative systemic chemotherapy in node-positive upper tract urothelial carcinoma treated with radical nephroureterectomy. Jpn J Clin Oncol 2012;42: 1192-96
  22. Chakiryan N, Martinez A, Gao L et al. Optimizing the Sequence of Chemotherapy for Upper Tract Urothelial Carcinoma with Clinically Positive Regional Lymph Nodes. J Urol 2019;202: 76-82
  23. Malm C, Grahn A, Jaremko G et al. Diagnostic accuracy of upper tract urothelial carcinoma: how samples are collected matters. Scand J Urol 2017;51: 137-145
  24. Villa L, Cloutier J, Letendre J et al. Early repeated ureteroscopy within 6-8 weeks after a primary endoscopic treatment in patients with upper tract urothelial cell carcinoma: preliminary findings. World J Urol 2016;34: 1201-6
  25. Cutress ML, Stewart GD, Tudor EC et al. Endoscopic versus laparoscopic management of noninvasive upper tract urothelial carcinoma: 20-year single center experience. J Urol 2013;189: 2054-2060
  26. Hoffman A, Yossepowitch O, Erlich Y et al. Oncologic results of nephron sparing endoscopic approach for upper tract low grade transitional cell carcinoma in comparison to nephroureterectomy - a case control study. BMC Urol 2014;14: 97-  
  27. Fajkovic H, Klatte T, Nagele U et al. Results and outcomes after endoscopic treatment of upper urinary tract carcinoma: the Austrian experience. World J Urol 2013;31: 37-44
  28. Bin X, Roy OP, Ghiraldi E et al. Impact of tumour location and surgical approach on recurrence-free and cancer-specific survival analysis in patients with ureteric tumours. BJU Int 2012;110: E514-E519
  29. Grasso M, Fishman AI, Cohen J et al. Ureteroscopic and extirpative treatment of upper urinary tract urothelial carcinoma: a 15-year comprehensive review of 160 consecutive patients. BJU Int 2012;110: 1618-1626
  30. Rouprêt M, Hupertan V, Traxer O et al. Comparison of open nephroureterectomy and ureteroscopic and percutaneous management of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Urology 2006;67: 1181-1187
  31. Audenet F, Traxer O, Bensalah K, Rouprêt M. Upper urinary tract instillations in the treatment of urothelial carcinomas: a review of technical constraints and outcomes. World J Urol 2013;31: 45-52
  32. Foerster B, D'Andrea D, Abufaraj M, et al. Endocavitary treatment for upper tract urothelial carcinoma: A meta-analysis of the current literature. Urol Oncol 2019;37: 430-436
  33. Holmäng S, Johansson SL. Bilateral metachronous ureteral and renal pelvic carcinomas: incidence, clinical presentation, histopathology, treatment and outcome. J Urol 2006;175: 69-72
11.3

Uretracancer

Rekommendationer

Det saknas data från prospektiva randomiserade studier, varför otillräckligt vetenskapligt underlag (⊕) för samtliga behandlingsrekommendationer föreligger (1).

Primär uretracancer (till skillnad från sekundär uretracancer då annan primär urotelial cancer först diagnosticerats på annan lokal i urinkanalen) är en ovanlig diagnos, med årligen mindre än 30 nydiagnosticerade fall i Sverige (2). Hos män är urotelial cancer vanligast, följt av skivepitelcancer och adenocarcinomhistologi. Hos kvinnor utgör adenocacinom den vanligaste histologin vid uretracancer, där klarcelligt adenocarcinom utgör en egen subgrupp (3) följt av skivepitelcancer och urotelial cancer.

Klinisk diagnos ställs inte sällan till följd av symtom från en lokalt avancerad uretracancersjukdom med hematuri, infravesikal obstruktion, palpabel tumör och smärtor (1). Diagnostik av uretracancer baseras på uretroskopi med biopsi (gärna med klocktång) inklusive cystoskopi, DT-urografi vid urotelial histologi och lokal staging inklusive lymfkörtelstaging av inguinala och iliakala lymfkörtelstationer, där MR sannolikt har fördelar (4,5). Förstorade inguinala lymfkörtlar representerar oftare lymfkörtelspridning vid uretracancer jämfört med peniscancer (6).

11.3.1

Uretracancer hos män

11.3.1.1

TaG1

Solitär och multipel urotelial tumör grad 1 (och enstaka fall av grad 2-tumörer utan misstanke om infiltration) behandlas på följande sätt oberoende av lokalisation:

  • Konservativ behandling (transuretral biopsi med koagulation eller laserevaporisering (Nd:YAG) (7, 8). Eventuellt kan intrauretral cytostatikabehandling med 5-FU kräm vara aktuellt (se bilaga 10).
11.3.1.2

Uretracancer hos män övriga T-stadier

Grad 2–3, urotelial cancer, skivepitelcancer och adenocarcinom behandlas beroende på lokalisation enligt nedan:

  • Prostatiska, membranösa och bulbära uretra: Cystoprostaturetrektomi, eventuellt kombinerad med total penektomi och iliakal lymfadenektomi.
  • Penila uretra: Penisamputation med fri resektionsmarginal (fryssnitt) vid distala tumörer. Om man inte kan få användbar penisstump, rekommenderas total penektomi och perineal uretrostomi (9). Radikal utrymning av inguinala lymfkörtlar genomförs vid palpabel inguinal lymfkörtel, vid lågt differentierad cancer och klinisk N0 kan sentinel node diagnostik övervägas även om evidens för metodens tillförlitlighet vid denna tumörlokal saknas (6). Distal skivepitelcancer i fossa naviculare handläggs som peniscancer enligt riktlinjer i det nationella vårdprogrammet för peniscancer (10).
  • För patienter med urotelial histologi och skivepitelhistologi med avancerad tumör cT3-cT4 rekommenderas neoadjuvant ciplatinbaserad kemoterapi, medan induktionskemoterapi aktualiseras vid cN+(11).
  • Data från 25 patienter med lokalat avancerad skivepitelcancer i uretra talar för att kemoradioterapi (med konkomittant 5-FU och mitomycin) kan utgöra en organsparande strategi för dessa patienter (13).
11.3.2

Uretracancer hos kvinnor

11.3.2.1

TaG1

Solitär och multipel tumör grad 1 (och enstaka fall av grad 2-tumörer utan misstanke om infiltration) behandlas på följande sätt oberoende av lokalisation:

  • Konservativ behandling (transuretral biopsi/resektion, koagulation eller laserevaporisering).
11.3.2.2

Uretracancer hos kvinnor övriga T-stadier

Grad 2–3, skivepitelcancer, adenokarcinom inklusive klarcelligt adenocarcinom och urotelial cancer behandlas beroende på lokalisation enligt nedan:

  • Proximala 2/3 av uretra: Cystouretrektomi medtagande angränsande delar av vagina, samt iliakal lymfadenektomi.
  • För patienter med urotelial histologi och skivepitelhistologi med avancerad tumör cT3-cT4 rekommenderas neoadjuvant ciplatinbaserad kemoterapi, medan induktionskemoterapi aktualiseras vid cN+ (11).

Urotelial tumör grad 2 eller skivepitelcancer i distala delen av uretra:

  • Distal uretrektomi innefattande mer än 2 cm av uretra ger varannan patient betydande inkonntinens (14), och total uretrektomi och Mitrofanoff-utlopp kan därför övervägas (14).
  • Radikal utrymning av inguinala lymfkörtlar genomförs vid palpabel inguinal lymfkörtel, vid lågt differentierad cancer och klinisk N0 kan sentinel node diagnostik övervägas även om evidens för metodens tillförlitlighet vid denna tumörlokal saknas (6).
  • För patienter med urotelial histologi och skivepitelhistologi med avancerad tumör cT3-cT4 rekommenderas neoadjuvant ciplatinbaserad kemoterapi, medan induktionskemoterapi aktualiseras vid cN+(11).
11.3.3

Övrig behandling

Diskussion av samtliga fall med distal uretracancer rekommenderas vid den nationella peniscancerkonferensen, t.ex. för att överväga invasiv lymfkörtelstaging inguinalt med sentinel-node-teknik för utvalda fall (15). Men även i övriga fall av uretracancer kan synpunkter på utredning, handläggning och behandling inhämtas här inklusive synpunkter på val av systemisk kemoterapi där mycket begränsade data föreligger i litteraturen (16).

Referenser

  1. Gakis G, Bruins HM, Cathomas R, et al. European Association of Urology Guidelines on Primary Urethral Carcinoma-2020 Update Eur Urol Oncol 2020;3: 424-32
  2. https://statistik.incanet.se/Urinblasecancer/
  3. Liedberg F, Gudjonsson S, Håkansson U et al. Clear Cell Adenocarcinoma of the Female Urethra: Four Case Presentations of a Clinical and Pathological Entity Requiring Radical Surgery. Urol Int 2017;99: 487-490
  4. Del Gaizo A, Silva AC, Lam-Himlin DM et al. Magnetic resonance imaging of solid urethral and peri-urethral lesions. Insights Imaging 2013;4: 461-469
  5. Itani M, Kielar A, Menias CO et al. MRI of female urethra and periurethral pathologies. Int Urogynecol J 2016;27: 195-204
  6. Werntz RP, Riedinger CB, Fantus RJ et al. The role of inguinal lymph node dissection in men with urethral squamous cell carcinoma. Urol Oncol 2018;36: 526.e1-526.e6
  7. Konnak JW. Conservative management of low grade neoplasms of the male urethra: a preliminary report. J Urol 1980;123: 175-7
  8. Dalbangi G, Zhang ZF, LacombeL, Herr HW. Male urethral carcinoma: analysis of treatment outcome. Urology 1999;53: 1126-32
  9. Zeidman EJ, Desmond P, Thompson IM. Surgical treatment of carcinoma of the male urethra. Urol Clin North Am 1992;19: 359-72
  10. https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/peniscancer/vardprogram/nationellt-vardprogram-peniscancer.pdf
  11. Gakis G, Morgan TM, Daneshmand S et al. Impact of perioperative chemotherapy on survival in patients with advanced primary urethral cancer: results of the international collaboration on primary urethral carcinoma. Ann Oncol 2015;26: 1754-1759
  12. Kent M, Zinman L, Girshovich L et al. Combined chemoradiation as primary treatment for invasive male urethral cancer. J Urol 2015;193: 532-537
  13. Cohen MS, Triaca V, Bilmeyer B et al. Coordinated chemoradiation therapy with genital preservation for the treatment of primary invasive carcinoma of the male urethra. J Urol 2008;179: 536-41
  14. Dimarco DS, Dimarco CS, Zinke H et al. Surgical treatment for local control of female urethral carcinoma. Urol Oncol 2004;22: 404-9
  15. Torbrand C, Håkansson U, Ehrnström R et al. Diagnosing Distal Urethral Carcinomas in Men Might Be Only the Tip of the Iceberg. Clin Genitourin Cancer 2017;15: e1131-e1135
  16. Dayyani F, Pettaway CA, Kamat AM et al. Retrospective analysis of survival outcomes and the role of cisplatin-based chemotherapy in patients with urethral carcinomas referred to medical oncologists. Urol Oncol 2013;31: 1171-7
11.4

Urotelial cancer i prostatiska uretra och prostata

Rekommendationer

Patienter med Tis i prostatiska uretra eller intraduktalt växande urotelial cancer i prostata kan eventuellt behandlas med transuretral resektion (av tumör och prostata) och BCG, alternativt primär cystoprostatouretrektomi (⊕⊕).

Patienter som uppvisar stromaengagemang i prostata av urotelial cancer bör genomgå neoadjuvant kemoterapi följt av radikal cystoprostatouretrektomi (⊕⊕).

Konservativ behandling av Tis i prostatiska uretra och intraduktal växt av urotelial cancer med TURB och BCG finns beskrivet i ett par små retrospektiva fallserier om sammanlagt 89 patienter (1), där prostataresektionen teoretiskt förbättrar exponeringen för BCG (2). Vid intraduktal carcinoma in situ kan också radikal cystoprostatouretrektomi övervägas, eftersom prostatagångarna saknar lamina propria, och det är svårt att förutse övergång i stromainvasiv urotelial cancer (T4a) med betydligt sämre prognos. Vid stromainvasiv urotelial cancer (T4a) är standardbehandlingen radikal cystoprostatouretrektomi, men trots sådan aggressiv behandling är prognosen dålig för dessa patienter.

Inför radikal cystektomi vid muskelinvasiv blåscancer kan tumörengagemang av prostatiska uretra och prostata kartläggas med preoperativa biopsier enligt ovan. Sådan kartläggning har betydelse prognostiskt, men även eftersom prostataengagemang ökar risken för uretraåterfall efter radikal cystoprostatektomi (3), och primär uretrektomi kan därför övervägas hos patienter med prostataengagemang av urotelial cancer i samband med radikal cystoprostatektomi. Fryssnitt från distala prostatiska uretra peroperativt är ett ofta använt sätt att bedöma prostataengagemang inför beslut om ortotop urinavledning, men varken preoperativa biopsier eller intraoperativt fryssnitt har hundraprocentig sensitivitet, och jämförande studier med långtidsuppföljning innefattar endast två små serier om sammanlagt 168 patienter (4, 5). Det är också oklart hur neoadjuvant kemoterapi påverkar tillförlitligheten av intraoperativt fryssnitt från uretra. Följaktligen kan man rekommendera att blåssubstitut används om man inte hittar någon tumör i den preoperativa resektionsbiopsin från prostatiska uretra samt att avstå från blåssubstitut vid tumör i den preoperativa resektionsbiopsin, även om det föreligger peroperativ fri marginal i prostatiska uretra vid intraoperativt fryssnitt. Det gäller även om det saknas absolut kontraindikation. Omvänt bör konkomittant uretrektomi en bloc med blåspreparatet övervägas om patienten inte får blåssubstitut med preoperativt påvisad tumör i prostatiska uretra.

Referenser

  1. Liedberg F, Chebil G, Månsson W. Urothelial carcinoma in the prostatic urethra and prostate: current controversies. Expert Rev Anticancer Ther 2007;7: 383-90
  2. Palou J, Wood D, Bochner B et al. ICUD-EAU International consultation on bladder cancer 2012: Urothelial carcinoma of the prostate. Eur Urol 2013;63: 81-87.
  3. Boorjian SA, Kim SP, Weight CJ et al. Risk factors and outcomes of urethral recurrence following radical cystectomy. Eur Urol 2011;60: 1266-72
  4. Kassouf W, Spiess PE, Brown GA et al. Prostatic urethral biopsy has limited usefulness in counseling patients regarding final urethral margin status during orthotopic neobladder reconstruction. J Urol 2008;180: 164-7
  5. Lebret T, Hervé JM, Barré P et al. Urethral recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. Predictive value of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sections during prostatocystectomy. Eur Urol 1998;33: 170-4