Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea
- Kirurgi i och/eller strålbehandling mot hypofys- och hypotalamusområdet ger hög risk för hypofyssvikt. Hög stråldos och låg ålder vid strålbehandling ger ökad risk för hormonbortfall. Risken för hormonpåverkan ökar med tiden och kan uppstå många år efter behandling. Behovet av hormonsubstitution är livslångt.
- Tyreoidea är ett mycket strålkänsligt organ, vilket gör att även en mycket låg stråldos kan ge underfunktion.
Riskfaktorer
Riskfaktorer för påverkan på hypofys och hypotalamus
Följande är riskfaktorer för hypofys- och hypotalamussvikt:
- Kirurgisk behandling för tumörer i hypofys- och hypotalamusområdet, t.ex. kraniofaryngiom, ger hög risk för multipel hypofysär hormonsvikt inkluderande diabetes insipidus samt hypotalamuspåverkan i form av störningar av energibalans, aptitreglering, dygnsrytm m.m. Störningar i osmoreceptorfunktionen kan förekomma och orsaka bristande törstkänsla, vilket gravt komplicerar samtidig diabetes insipidus 238239.
- Strålbehandling mot hypofys- och hypotalamusområdet, epifarynx eller skallbasen medför risk för påverkan på hypotalamus och hypofys 240.
- Den totala dosen mot hypofys- och hypotalamusområdet avgör graden av hormonpåverkan. Vid hög totaldos är risken stor för snabb utvecklad hypofyssvikt, framför allt tillväxthormonsbrist. Vid låga stråldoser kan hormonbortfallen visa sig först efter en längre tid.
- Vid fraktionering av stråldosen ger en högre stråldos per fraktion högre risk för hormonell påverkan.
- Låg ålder vid strålbehandling ger ökad risk för hormonbortfall.
- Hormonbortfall under barndomen är irreversibelt.
- Enbart strålbehandling orsakar inte diabetes insipidus.
Riskfaktorer för påverkan på tyreoideafunktion
Barn som behandlats med strålbehandling mot huvud och hals, helkropp eller spinalt eller med radioaktiv isotop (såsom MIBG) löper stor risk för att utveckla underfunktion av tyreoidea. Denna kan uppstå många år efter strålbehandlingen 241242243. Behandling med Busulfan ger en liten risk för underfunktion av tyroidea.
Riskfaktorer för påverkan på parathyroidea
Det finns risk för hyperparatyreoidism då paratyroidea varit i strålfältet.
Målsättning
Målet med uppföljningen är att
- tidigt identifiera barn och ungdomar som riskerar att få endokrina hormonbortfall, så att substitutionsbehandling kan startas i tid för att normalisera tillväxt och pubertet
- fortsätta behandla manifesta hormonbrister och systematiskt monitorera för hormonbrister i vuxen ålder.
Uppföljning före 18 års ålder
Alla barn och ungdomar som behandlats med strålbehandling mot CNS följs initialt hos en barnonkolog eller barnneurolog. Det inkluderar de barn som fått strålbehandling mot epifarynx, skallbas eller tyreoidea eller helkroppsbestrålning. Kontroll av tyreoideafunktionen bör påbörjas senast 1 år efter avslutad behandling. 1–2 år efter behandlingsavslut (tidigare om puberteten startat) rekommenderas en bedömning hos en barnendokrinolog med planering av fortsatta kontroller. De barn som opererats på grund av hypofysnära tumörer såsom kraniofaryngiom bör redan före operationen bedömas endokrinologiskt, och efter ska de följas upp av en barnendokrinolog för att upptäcka hormonbristsymtom och hypotalamisk aptitstörningsreglering. Nedsatt tillväxthastighet kan vara ett tecken på hormonbrist, men kan även orsakas av dålig nutrition, lokal stråleffekt på skelettet (t.ex. kotpelaren), övrig medicinsk behandling med t.ex. kortison eller tyrosinkinashämmare, eller behandling med retinoider som kan orsaka för tidig slutning av tillväxtzonerna 240.
Skolsköterska bör informeras om de barn vars behandlingar kan påverka tillväxt och pubertet.
Kontroller
Längd och vikt bör registreras 1–2 gånger per år tills barnet betraktas som färdigvuxet, om tumören fanns nära hypotalamus och hypofys eller om strålbehandlingen var >18 Gy mot det området 240. Längdtillväxt måste alltid bedömas i förhållande till pubertetsstadium. Under puberteten är en längdacceleration förväntad, se kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor och kapitel 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar. Om det är svårt att mäta längden kan man använda armspannsmåttet, som väl speglar kroppslängden. Måtten kan läggas in på den vanliga längdkurvan.
Pubertetsbedömning enligt Tanner hos flickor bör göras, med skattning av bröstutveckling och pubesbehåring samt anamnestiska uppgifter om eventuell menarke. Hos pojkar mäter man testikelstorlek med orkidometer och skattar genitalstadium och pubesbehåring enligt Tanner . Observera att testiklar hos pojkar kan vara små pga. cytostatikapåverkan, så genitalutveckling och pubesbehåring måste bedömas samtidigt. Se kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor och kapitel 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar.
Vid misstänkt hormonbrist kontrolleras blodprov för insulinliknande tillväxtfaktor i serum(S-IGF-1), follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), östradiol eller testosteron (känslig analysmetod), tyroxin (T4 fritt), tyreoideastimulerande hormon (TSH), könshormonbindande globulin (SHBG) och prolaktin. Fråga särskilt efter symtom på tillväxthormonsbrist och hypogonadism. Det kan behövas en kompletterande utredning med olika belastningar.
Efter hög stråldos > 30 Gy mot hypofys och hypotalamus: Man bör aktivt fråga efter symtom på kortisolbrist. Vid årlig provtagning med morgonkortisol (och helst även adrenokortikotropt hormon, ACTH) kan man diagnostisera en central ACTH-svikt som utvecklas långsamt. Låga värden för dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEAS) kan också vara ett tecken på ACTH-svikt. Om stråldosen är given direkt mot hypofys kan brist uppkomma tidigt, se tabell 1. Efter stråldos >24–30 Gy: starta screening för ACTH-brist 10 år efter strålbehandling, tidigare vid misstänkta symtom 240.
Efter kraniospinal strålbehandling eller helkroppsbestrålning: Sitthöjd mäts samtidigt som längd för att följa tillväxten i ryggen och bedöma kroppsproportionerna.
Efter strålbehandling mot tyreoidea: Undersökning med palpation av sköldkörteln på grund av ökad tumörrisk (se kapitel 27 Efterföljande cancer) och blodprov för TSH och T4 fritt görs minst en gång årligen. Vid omkontroll av förhöjt TSH, ta även prov för tyreoideaperoxidasantikroppar (TPO-ak).
I följande situationer bör barnet bedömas av en barnendokrinolog:
- 1–2 år efter behandling med helkroppsbestrålning eller strålbehandling mot CNS, tidigare om puberteten startat
- avplanande längdtillväxt, oavsett tid från behandling
- för tidig pubertet: pubertetstecken före 8 års ålder hos flickor och före 9 års ålder hos pojkar
- försenad pubertet, för att i god tid kunna bedöma en sen pubertet pga. hypofyssvikt: inga pubertetstecken vid 11–12 års ålder hos flickor (se även kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor) och vid 12–13 års ålder hos pojkar (se även kapitel 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar), eller vid avstannad pubertetsutveckling
- symtom på annan endokrin dysfunktion, t.ex. kortisolsvikt
- vid förhöjt TSH och eller lågt T4 fritt .
Uppföljning från 18 års ålder
En vuxenendokrinolog bör följa upp vuxna som:
- fått strålbehandling mot hypofys och hypotalamus
- genomgått kirurgi i hypotalamus- och hypofysområdet
- behandlats mot hypofysnära tumörer
- redan utvecklat endokrin dysfunktion under barndomen
En vuxenendokrinolog bör bedöma dessa patienter, men läkare på uppföljnings- eller vuxenmottagningen och den vårdcentral som patienten hör till bör känna till symtomen och den rekommenderade provtagningen vid misstanke om hypofyssvikt.
Vuxna som fått strålbehandling med tyreoidea/paratyroidea i strålfältet, eller fått behandling med busulfan, bör följas upp av läkare på en uppföljningsmottagning eller av annan läkare, med noggranna uppföljningsinstruktioner. (se 19.4.1 Kontroller).
Kontroller
Hypofys- och hypotalamussvikt
För att upptäcka hypofys- och hypotalamussvikt rekommenderas tidig morgonprovtagning för: IGF-1, LH, FSH, testosteron eller östradiol, SHBG, TSH, T4 fritt, trijodtyronin (T3 fritt), prolaktin och kortisol. Provtagning bör ske årligen.
Tyreoidea
Tyreoidea bör kontrolleras regelbundet med egenkontroller samt av en endokrinologiskt kunnig internmedicinare eller vuxenendokrinolog, genom att palpera tyreoidea och lymfkörtlar på halsen samt provta för TSH och T4 fritt. Uppföljningarna kan även göras på en uppföljningsmottagning eller hos någon annan läkare, med noggranna uppföljningsinstruktioner, och de bör fortsätta livet ut. Risken för primär hypotyreos är ökad men också risken för benigna och maligna förändringar i tyreoidea (se kapitel 27 Efterföljande cancer). Risk för tyreoideacancer kan inte uteslutas oavsett dos 244245.
Paratyreoidea
Paratyreoidea kan kontrolleras med provtagning av parathormon (PTH) och joniserat kalcium. Uppföljningarna kan göras på en uppföljningsmottagning eller av en endokrinolog eller endokrinologiskt kunnig internmedicinare. Det finns risk för hyperparatyreoidism.
Översikt: Risk beroende av behandlingstyp
Tabell 1. Sannolikhet för hormonpåverkan efter konventionell kraniell strålbehandling (med stråldos mot hypofys och hypotalamus) hos barn och ungdomar. Risken ökar med tiden.
|
Kraniell stråldos konventionell, |
Exempel på diagnoser |
Sannolikhet för hormonpåverkan i barndomen och vuxenlivet |
|
TBI 10–12 Gy |
Leukemi, lymfom |
GH-brist, 30–35 %, störst risk under pubertet (högre risk om strålbehandling givits som singeldos) 246247. |
|
18–24 Gy |
Leukemi, lymfom
|
GH-brist, upp till 30 % hos barn, störst risk under pubertet För tidig pubertet hos flickor GH-brist vuxen, 30–50 % Nedsatt prolaktin-insöndring |
|
30–50 Gy
|
Hjärntumör, |
GH-brist, 30–100 % För tidig pubertet kan ses Gonadotropinbrist, > 20 % långsiktigt TSH-brist, < 10 % långsiktigt ACTH-brist, < 10 % långsiktigt Prolaktinstegring, 5–20 %, oftast kvinnor Nedsatt prolaktin-insöndring efter lång uppföljningstid hos vuxna |
|
50–70 Gy
|
Nasofarynxtumör, skallbastumör Hjärntumör |
GH-brist, nästan alla efter 5 år Gonadotropinbrist, 20–50 % långsiktigt TSH-brist, upp till 60 % långsiktigt ACTH-brist, 25 % långsiktigt Prolaktinstegring, 20–50 %, oftast kvinnor Nedsatt prolaktin-insöndring efter lång uppföljningstid hos vuxna |
|
30–50 Gy
|
Hypofystumör |
GH-brist, nästan alla efter 5 år Gonadotropinbrist, upp till 60 % efter 10 år TSH-brist, upp till 30 % efter 10 år ACTH-brist, upp till 60 % efter 10 år Prolaktinstegring, 20–50 %, oftast kvinnor Nedsatt prolaktin-insöndring efter lång uppföljningstid hos vuxna |
TBI = helkroppsbestrålning, total body irradiation. GH = tillväxthormon.
Tabellen utgår från ”Endocrinopathy after childhood cancer treatment” Wallace, Kelnar, Karger248.
Översikt: Typer av hormonbrist
Tabell 2: Konsekvens beroende av hormonbristtyp
|
Hormon |
Konsekvens |
|
Tillväxthormon (GH) |
GHRH-neuronen i hypotalamus och de tillväxthormonproducerande cellerna i hypofysen är känsligast, varför GH är det första hormon som påverkas efter strålbehandlingen. Hög stråldos ger uttalad brist redan de närmaste åren efter strålbehandling medan lägre stråldos kan ge tillväxthormonsbrist först i vuxen ålder 249250, (tabell 1). Förutom dålig tillväxt under barndomen ger tillväxthormonsbrist även metabola problem med ökat BMI och biokemiska förändringar som vid metabola syndromet 106251252. (Se även kapitel 23 Metabola syndromet.) |
|
Gonadotropiner (LH, FSH) |
Gonadotropiner (LH och FSH) är mindre känsliga för strålbehandling och effekten är dosberoende 254. Medelhöga doser kan ibland orsaka för tidig pubertet som bör blockeras i tid. Med tiden kan patienterna ändå utveckla gonadotropinbrist som då måste behandlas (tabell 1). Doser > 30 Gy ger ofta gonadotropinpåverkan långsiktigt. Viktigt att känna till är att cytostatikabehandling kan orsaka direkt gonadsvikt med utebliven pubertet (se kapitel 20 Gonadfunktion och fertilitet – flickor och 21 Gonadfunktion och fertilitet – pojkar). |
|
Adrenokortikotropt hormon (ACTH) |
ACTH är relativt okänsligt för strålbehandling men höga doser (tabell 1) innebär betydande risk för att utveckla ACTH-brist efter flera år 255 |
|
TSH är det hormon som är minst känsligt för strålning 243256257 (tabell 1). Däremot är tyreoideakörteln mycket känslig för strålning (se ovan). |
|
|
Prolaktin |
Prolaktinsekretionen påverkas av strålbehandling, men den kliniska betydelsen är liten förutom för unga kvinnor som önskar amma 258. |
|
Antidiuretiskt hormon (ADH) |
ADH-brist efter kirurgi av hypofysnära tumörer, t.ex. kraniofaryngiom och germinom samt Langerhans cellhistiocytos kan ge ADH-brist. Tillståndet påverkas inte av strålbehandling. |
Kunskapsunderlag
Tumörsjukdom i barndomen kan medföra endokrina komplikationer redan i ung ålder men även senare i livet. De endokrinologiska uppföljningarna behöver fortsätta i vuxen ålder.
Hos barn och ungdomar kan följande vara symtom på hormonbrist:
- Långsam längdtillväxt, bukfetma, trötthet och nedsatt ork i skolan. S-IGF-1 kan ligga inom nedre normalintervallet trots att patienten har en tillväxthormonsbrist, så var särskilt uppmärksam på om barnet inte får den förväntade tillväxtspurten under puberteten.
- Pubertetsstörning med för tidig eller försenad pubertet.
- Ökad trötthet och svårigheter att snabbt tillfriskna från infektioner, vilket kan tyda på ACTH-kortisolsvikt.
- Trötthet, frusenhet och långsam längdtillväxt kan bero på hypotyreos.
I vuxen ålder bör man vara särskilt uppmärksam på tecken på hormonbrist:
- Symtom på tillväxthormonsbrist: ofta subtila symtom såsom trötthet, initiativlöshet, nedstämdhet och bukfetma. Serum IGF-1 kan ligga inom normalområdet trots tillväxthormonsbrist efter strålbehandling mot CNS.
- Symtom vid hypogonadism: nedsatt libido, reducerad skäggväxt, oligomenorré eller amenorré och infertilitet.
- Symtom vid kortisolsvikt: trötthet, värk i kroppen, illamående och aptitlöshet.
- Symtom vid hypotyreos: trötthet, viktökning, frusenhet och långsamhet. Hypotyreosen kan vara primär (vanligt) eller sekundär (ovanligt) vid strålbehandling mot CNS och primär vid helkroppsbestrålning och spinal strålbehandling.
Hypofys- och hypotalamussvikt kan ha en negativ inverkan på skelett, aptitreglering, energibalans, metabol funktion, fertilitet, sexuell funktion och livskvalitet. Gonadsvikt ökar risken för minskad bentäthet och utveckling av osteoporos. Regelbunden uppföljning och testning vid behov är viktigt för att i tid upptäcka hormonsvikt och initiera substitutionsbehandling, så att dessa komplikationer kan minimeras. Hormonbristen kan utvecklas många år efter avslutad behandling och uppföljningen är livslång.