Gonadfunktion och fertilitet – flickor
De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet. Beroende på typ av behandling kan det dock finnas risk för tidig menopaus.
Sen pubertet definieras som pubertetsstart efter 13 års ålder.
Pubertetsstart definieras som bröstutveckling Tannerstadium 2.
Riskfaktorer
Det finns en viss genetiskt betingad interindividuell variation när det gäller gonadernas känslighet för toxiska agens 259. Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än det som anges nedan.
Strålbehandling
Ovariets germinalceller är mycket strålkänsliga och kan skadas redan av de låga stråldoser som ovarierna får vid t.ex. spinal bestrålning eller helkroppsbestrålning 260. Unga flickor har större ovariereserv, vilket ger mindre risk för att ovariefunktionen ska slås ut direkt och totalt, men patienterna kan få kort tid med kvarstående funktion. Vid en signifikant germinalcellsskada har en pubertal individ alltid en klar ökning av basalt FSH – ända upp till menopausala nivåer 261262263.
Buk- och bäckenbestrålning som inkluderar uterus ökar risken för endometrie- och myometrieskador, med sämre förutsättningar för att bära fram en normal graviditet (se kapitel 22 Könsorgan och sexuell funktion). Höga stråldoser mot hypotalamus- och hypofysområdet kan medföra en sekundär sänkning av LH och FSH med utveckling av central hypogonadism i vuxen ålder. Lägre stråldoser kan orsaka en för tidig pubertetsutveckling (se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea).
Operation och lokalisation
Tumörer i hypofys- och hypotalamusregionen kan orsaka både för tidig och för sen pubertet.
Unilateral ooforektomi kan marginellt förkorta den fertila perioden 264265.
Cytostatika
Behandling med alkylerande cytostatika (busulfan, melfalan, cyklofosfamid, ifosfamid, karmustin och lomustin) och prokarbazin reducerar antalet primordialfolliklar. Högdosbehandling med busulfan medför oftast en permanent ovarieskada, oavsett patientens ålder 261262263. Samtidig strålbehandling innefattande ovarier ger en synergistisk effekt på ovariet med ökad risk för gonadskada 260.
Man ser ingen tydlig påverkan på pubertetsutveckling, ägglossning eller menstruationer men får räkna med att flickor som genomgått behandling med gonadtoxiska cytostatika har färre primordialfolliklar, med risk för en kortare fertil period, tidigt uppträdande oligomenorré och tidig menopaus. Om menstruationerna inte återkommer inom två år efter avslutad behandling är risken stor att patienten har en uttalad ovarieskada.
Uterus tycks inte skadas av cytostatikabehandling.
En tabell över cancerbehandlande preparat, finns i avsnitt 20.6 Klassificering av risker för infertilitet.
Målsättning
Målet med uppföljningen är att
- tidigt upptäcka ovariesvikt och initiera hormonell substitutionsbehandling
- värdera risken för ovariesvikt och prematur menopaus
- ge individanpassad reproduktionsmedicinsk rådgivning
- erbjuda reproduktionsmedicinska åtgärder till individer med risk för behandlingsorsakad fertilitetspåverkan.
Uppföljning före 18 års ålder
Det är svårt att bedöma gonadfunktionen och risken för tidig menopaus, så bedömningen bör göras i samarbete mellan en barnonkolog, en barnendokrinolog och en reproduktionsmedicinsk specialist.
Skolsköterska bör informeras om de barn vars behandlingar kan påverka tillväxt och pubertet.
Uppföljning hos barnonkolog
Följande patienter bör följas upp hos en barnonkolog:
- Alla flickor som genomgått cancerbehandling:
- Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 7 års ålder till menarche.
- Flickor som genomgått gonadotoxisk behandling:
- Årlig kontroll av pubertetsutveckling, nivåerna av LH och FSH från 9 års ålder, under pubertetsutveckling och vid 18 års ålder. Vid behov även SHBG och känsligt östradiol. Anti-Mülleriskt hormon (AMH) kan eventuellt användas för att bedöma ovariereserv i övre tonåren. Ett mycket lågt AMH minst 2 år efter avslutad cancerbehandling medför en hög risk för utebliven pubertet (se kunskapsunderlag nedan).
- Regionerna bör ha rutiner för att flickor i övre tonåren bedöms av en reproduktionsmedicinsk specialist och får information om åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan, såsom att frysförvara oocyter efter hormonstimulering. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på den reproduktionsmedicinska specialistens sammanlagda bedömning av risken för ovarialsvikt.
En barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan redan när behandlingen startas och sedan upprepade gånger, minst i samband med pubertet och vid 18 års ålder eller i samband med det avslutande läkarbesöket på en barnonkologisk klinik 267.
Uppföljning hos barnendokrinolog
Följande patienter bör följas upp hos en barnendokrinolog:
- flickor med för tidig eller sen pubertet
- flickor med manifest eller övergående ovariesvikt
- flickor som genomgått stamcellstransplantation eller annan behandling som ger mycket hög risk för ovariesvikt (bör remitteras direkt efter avslutad behandling)
- flickor med hypofyssvikt.
Uppföljning från 18 års ålder
Flickor som fått gonadotoxisk behandling bör vid överföring till vuxenvården
- erbjudas remittering till en reproduktionsmedicinsk enhet vid ett universitetssjukhus för konsultation och ställningstagande till att monitorera tidig menopaus, i syfte att vidta fertilitetsbefrämjande åtgärder i tid
- informeras om att menstruationsrubbningar kan vara tecken på påverkan av ovariefunktionen eller äggreserven
- informeras om möjligheten att bli gravid kan vara högre i ung ålder och minska avsevärt med åldern.
Uppföljning hos endokrinolog
Kvinnor med hypofyssvikt bör följas upp hos en endokrinolog (se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea).
Uppföljning hos reproduktionsmedicinsk specialist
Följande patienter bör följas upp hos en reproduktionsmedicinsk specialist:
- Kvinnor med manifest ovariesvikt, för behandling med hormonsubstitution och eventuell äggdonation om de vill bli gravida. Hormonsubstitutionen kan därefter skötas av en gynekolog i öppenvården.
- Patienter med risk för tidig menopaus bör remitteras till en specialistläkare inom reproduktionsmedicin på ett universitetssjukhus för att följa AMH-nivåer och ultraljudsundersöka ovarier för att bedöma ovariereserven och eventuellt sätta in någon fertilitetsbefrämjande åtgärd.
- Kvinnor som i sin behandling fått s.k. alkylerande cytostatika. De har en ökad risk för tidig menopaus, och regionerna bör ha rutiner för att de unga kvinnorna kallas till en specialistläkare inom reproduktionsmedicin på ett universitetssjukhus för att få information om åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan, såsom att frysförvara oocyter efter hormonstimulering. Observera att även kvinnor med konstaterad infertilitet bör få ett samtal hos en reproduktionsmedicinsk specialist om alternativa möjligheter, exempelvis äggdonation. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på den reproduktionsmedicinska specialistens sammanlagda bedömning av äggstocksreserven.
Observandum i samband med graviditet och reproduktionsmedicinska åtgärder
När det gäller kvinnor som haft behandling för barncancer och är gravida eller planeras för reproduktionsmedicinsk åtgärd bör man tänka på följande:
- Gravida kvinnor ska bedömas utifrån risken för organfunktionspåverkan (t.ex. hjärtmuskelpåverkan, se kap 9 ) och graviditetskomplikationer på grund av den tidigare barncancerbehandlingen. De ska följas på en mödravårdscentral som har tillgång till en specialist i obstetrik eller gynekologi. Överväg om patienten också behöver följas inom specialistmödravården. Se även kapitel 22 Könsorgan och sexuell funktion.
- Kvinnor som önskar reproduktionsmedicinsk åtgärd med frysbevaring av oocyter eller in vitro fertilisering bör bedömas av en reproduktionsmedicinsk specialist som har tillgång till information om kvinnans risk för organpåverkan under graviditet och hormonstimulering. Information fås från uppföljningsmottagningar efter barncancer. Innan en reproduktionsmedicinsk åtgärd utförs bör man samråda med läkare på uppföljningsmottagningen (till exempel vid risk för hjärtsvikt), och patienten bör få prekonceptionell rådgivning hos en specialist i obstetrik.
Kunskapsunderlag
Hos flickor startar puberteten med bröstutveckling (Tanner B 2-5) och en tillväxtspurt vid cirka 11 års ålder, följt av första mens, menarke, vid i genomsnitt 13 års ålder. Östrogenproduktion, pubertetsutveckling och fertilitet är beroende av fungerande folliklar.
Det är viktigt att veta när bröstkörteltillväxten startar (ibland svårt att bedöma på överviktiga flickor) och om det finns flytningar samt när menarke uppträder. Med för tidig pubertet avses utveckling före 8 års ålder och med sen pubertet menas att pubertetstecken saknas vid 13 års ålder. Tidpunkten för puberteten är ärftlig, så man bör ta uppgifter om övriga familjens pubertet. Hos en flicka utan gonadpubertet, dvs. ingen bröstutveckling, beror pubesbehåring och axillär behåring på androgena hormoner från binjurarna. Från puberteten bidrar även ovarierna till androgenproduktionen. Bestrålning av torax, inkluderande bröstkörtelanlagen, kan skada dessa anlag så att förmågan att svara på östrogenstimulation minskar (se kapitel 24 Bröstkörtlar).
Regelbundna menstruationer talar för ägglossning och fertilitet. För friska normala flickor kan det dröja flera år efter menarke innan ägglossningar och menstruationer blir regelbundna.
Majoriteten av cancerbehandlingarna till barn och ungdomar ger inte en omedelbar total ovariesvikt hos flickor. De flesta får tillbaka reproduktionsfunktionen, eller går i pubertet på normalt sätt om de är prepubertala vid behandlingen. Dock finns risk för en förkortad fertil period. Den kan variera från väldigt kort, vilket innebär menopaus redan under tonåren, till några års tidigare menopaus än normalt.
Normal pubertet och senare normala menstruationscykler och fertilitet styrs av gonadotropiner från hypofysen och östrogenproduktion från ovariet. Om gonadotropiner analyseras ska flickor och kvinnor som behandlas med p-piller göra uppehåll i 1–2 månader före provtagningen.
Det saknas internationell konsensus för att mäta AMH-värde hos kvinnor under 25 års ålder, men det kan vara värdefullt i kombination med vaginalt ultraljud för att bedöma ovarialreserven och framtida fertilitet. Ett omätbart AMH-värde kan sannolikt ge viss information om gonadskada och ökad risk för utebliven pubertet om det gått minst 2 år sedan avslutad cancerbehandling, men ännu finns det inte evidens för att rekommendera mätning som rutin i screeningprogram 268269270. AMH påverkas inte nämnvärt av p-pilleranvändning eller hormonella förändringar under menstruationscykeln, och därför kan blodprovet tas när som helst i cykeln och även under p-pillerbehandling. I regel tyder ett högt AMH-värde på normal ovariereserv 271272. De interindividuella variationerna är mycket stora när det gäller AMH-värde hos normala kvinnor, så det kan behövas konsekutiva värden över tid 273274.
Vid mycket hög risk för infertilitet kan man i vissa fall, inom ramen för forskning, göra en ovariebiopsi med kryopreservation innan cancerbehandlingen startas för att bevara fertilitet. Hormonstimulering med kryopreservation av oocyter är också en möjlig fertilitetsbefrämjande åtgärd efter avslutad cancerbehandling hos unga kvinnor utan partner men med hög risk för tidig menopaus 269275276.
Kvinnor som genomgått cancerbehandling under barndomen löper inte ökad risk att få barn med missbildningar. En viss ökad risk för missbildningar finns generellt efter in vitro-fertilisering 277278. Endast individer som bär på en genetiskt ärftlig cancer har en känd ökad risk för att få barn som utvecklar cancer under barndomen.
Klassificering av risker för infertilitet
Tabellen nedan kommer från Vävnadsrådets dokument ”Åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan hos unga – främjande av likvärdig vård av unga som riskerar behandlingsorsakad infertilitet”. En revidering är planerad. Vävnadsrådet - Nationella rådet för organ, vävnader, celler och blod (vavnad.se)
Denna tabell är baserad på en sammanställning av publikationer, varav många inte är evidensbaserade. Tröskelvärden för cytostatikakänslighet i tabellen kan ge en fingervisning men är svåra att fastställa, eftersom den interindividuella variationen kan vara betydande. Tabellen är i här reviderad vad gäller gränsen mellan intermediär risk och hög risk av cyklofosfamid, från 9 g/m2 till 6 g/m2 kroppsyta, utifrån nya internationella riktlinjer 279.
|
Låg risk |
Intermediär risk |
Hög risk |
Mycket hög risk |
|
Vinkristin Metotrexat Aktinomycin D Bleomycin Merkaptopurin Vinblastin Fluorouracil (5-FU) |
Cisplatin Karboplatin Cyklofosfamid < 6 g/m2 Ifosfamid < 60 g/m2 Lomustin < 360 mg/m2 |
Cyklofosfamid > 6 g/m2 Ifosfamid > 60 g/m2 Prokarbazin Karmustin, ingen dosuppgift Lomustin > 360 mg/m2 < 10 Gy mot ovarier |
Strålbehandling mot gonader > 10 Gy mot ovarier Allogen HSCT Högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring |