Gonadfunktion och fertilitet – pojkar
De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet.
Sen pubertet definieras som pubertetsstart > 14 års ålder
Pubertetsstart definieras som testikelvolym > 4 ml och S-testosteron (morgonprov) > 1 mmol/L
Vid germinalcellsskada kan inte testikelstorleken användas för pubertetsgradering.
Riskfaktorer
Det finns en viss genetiskt betingad interindividuell variation i gonadernas känslighet för toxiska agens Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än det som anges nedan.
Strålbehandling
Direkt strålning av testiklarna leder med stor sannolikhet till permanent infertilitet. Strålbehandling mot buk, bäcken eller ljumskar kan också skada spermieproduktionen om inte testiklarna skyddats optimalt.
Stråldoser > 12 Gy mot testiklarna eller helkroppsbestrålning ger risk för testosteronsvikt (+). Strålbehandling mot andra delar av kroppen än testiklarna och hjärnan kan också öka risken om den kombineras med cytostatika 280281.
Stråldoser > 30 Gy mot hypofys- och hypotalamusområdet kan ge nedsatt FSH- och LH-produktion (+) många år efter avslutad behandling 248.
Operation och lokalisation
Tumörer och tumörkirurgi i hypofys- och hypotalamusområdet kan orsaka både för tidig och för sen pubertet. Unilateral orkidektomi efter spädbarnsåret minskar individens maximala spermieproduktion, men behöver inte medföra onormalt låg (dvs. < 15 x 106/ml) spermiekoncentration 282.
Cytostatika
Alkylerande cytostatika ger ökad risk för infertilitet 281 (++). Effekten är dosberoende men ingen tröskeldos är fastställd, 283284. Konditionering inför HSCT bedöms som gonadotoxisk oavsett preparat. Permanent påverkan av spermatogenesen ses hos vuxna som har fått cisplatin i doser som överstiger 600 mg/m2 kroppsyta. För barn och unga finns inga pålitliga studier 280281. En tabell över olika cancerpreparats risk för nedsatt fertilitet finns i avsnitt 21.6.
Det finns rapporter om att höga doser alkylerande cytostatika motsvarande cyklofosfamidekvivalent dos > 4 000 mg/m2 kroppsyta medför risk för testosteronsvikt 285.
Målsättning
Målet med uppföljningen är att
- i tid upptäcka patienter med testosteronsvikt och initiera hormonell substitutionsbehandling
- ge en individanpassad reproduktionsmedicinsk rådgivning.
Uppföljning före 18 års ålder
Uppföljning hos barnonkolog eller barnläkare
Alla pojkar som löper risk för behandlingsorsakad fertilitetspåverkan eller testosteronsvikt ska få information om detta under tonåren. Skolsköterska bör informeras om de barn vars behandlingar kan påverka tillväxt och pubertet.
Följande patienter ska följas upp av en barnonkolog eller barnläkare:
- Alla pojkar som genomgått medicinsk cancerbehandling:
- Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 8 års ålder tills puberteten är påbörjad.
- Pojkar som genomgått gonadotoxisk behandling med risk för fertilitetspåverkan:*
- Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 8 års ålder tills puberteten är påbörjad.
- Kontroll av LH, FSH, SHBG och S-testosteron i fastande morgonprov (före klockan 10) vid 18 års ålder.
- Testikelstorlek vid genomgången pubertet (bedömd med Praders orkidometer) bör dokumenteras i journalen för att införas i Svenska Barncancerregistret.
- Pojkar som genomgått gonadotoxisk behandling med risk för testosteronsvikt:**
- Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 8 års ålder tills puberteten är genomgången.
- Årlig kontroll av LH, FSH, SHBG och S-testosteron i fastande morgonprov (före klockan 10) under pubertetsutvecklingen och vid 18 års ålder.
- Testikelstorlek vid genomgången pubertet (bedömd med Praders orkidometer) bör dokumenteras i journalen för att införas i Svenska Barncancerregistret.
* Alkylerande cytostatika samt konditionering inför stamcellstransplantation och strålbehandling mot testikel eller testikelnära område.
**Helkroppsbestrålning och strålbehandling mot testikel eller testikelnära område. Cyklofosfamidekvivalent dos > 4 000 mg/m2 kroppsyta.
Uppföljning hos barnendokrinolog
Följande patienter ska följas upp hos en barnendokrinolog:
- Pojkar med sen eller avstannad pubertetsutveckling.
- Pojkar med förhöjda LH-nivåer, under pubertetsutveckling eller postpubertalt.
- Pojkar som fått strålbehandling > 12 Gy mot testikel eller helkroppsbestrålning, remitteras direkt efter avslutad behandling.
- Pojkar som genomgått strålbehandling mot hjärnan eller skallbasområdet, remitteras direkt efter avslutad behandling.
Uppföljning från 18 års ålder
Män över 18 års ålder följs upp på olika sätt när det gäller fertilitet och testosteronbrist.
Uppföljning när det gäller risk för nedsatt fertilitet:
- Barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan under tonåren och vid det avslutande läkarbesöket på barnonkologisk klinik.
- Män som vill ha en spermaanalys, eller har genomgått gonadotoxisk behandling med risk för fertilitetspåverkan* eller strålbehandling med > 30 Gy mot hypofys- och hypotalamusområdet, bör erbjudas remiss för spermaanalys (analys av två stycken prov vid avvikelser) samt en andrologisk eller reproduktionsmedicinsk rådgivning.
- Män som har atrofiska testiklar (£ 12 ml, höga gonadotropiner eller spermiekoncentration < 2 x 106/ml i minst två upprepade spermaprover bör erbjudas frysbevaring av spermier till åtminstone 50 års ålder. Män som löper risk för senare primär eller sekundär testosteronsvikt bör också erbjudas detta.
- Inför remittering bör patienten informeras om följande:
- Spermieproduktionen kan återhämta sig lång tid efter en cytostatikaorsakad skada.
- Vid azoospermi (inga spermier i ejakulatet) kan det ändå finnas spermier i testikeln, vilka kan användas vid assisterad befruktning.
- Man bör alltid använda preventivmedel om man vill undvika oönskad graviditet, oavsett resultatet av spermaanalysen.
- Normal spermiekvalitet är ingen garanti för fertilitet.
- Män som genomgått cancerbehandling under barndomen löper endast en marginellt ökad risk för att få barn med medfödda missbildningar 286.
Uppföljning när det gäller risk för testosteronbrist:
- FSH, LH, testosteron och SHBG i fastande morgonprov kontrolleras inför det avslutande läkarbesöket på en barnonkologisk klinik.
- Män med lågt testosteronvärde och/eller förhöjt LH-värde bör remitteras till en endokrinolog eller androlog för att ta ställning till androgensubstitution och fortsatt uppföljning.
- Män med normala hormonnivåer som genomgått gonadotoxisk behandling med risk för testosteronsvikt** eller strålbehandling med > 30 Gy mot hypofys-hypotalamusområdet ska
- informeras om risken för att utveckla testosteronsvikt
- uppmanas att vid symtom (minskad libido, erektil dysfunktion, håglöshet, humörsvängningar, minskad muskelmassa, viktuppgång) kontakta sjukvården för eventuell hormonsubstitution.
* Alkylerande cytostatika samt konditionering inför stamcellstransplantation och strålbehandling mot testikel eller testikelnära område.
**Helkroppsbestrålning och strålbehandling mot testikel eller testikelnära område. Cyklofosfamid ekvivalent dos > 4 000 mg/m2 kroppsyta.
Kunskapsunderlag
Testikeln hos en vuxen man producerar spermier och manligt könshormon. Båda dessa funktioner regleras av hypotalamus och hypofys via gonadotropinerna LH (luteiniserande hormon) och FSH (follikelstimulerande hormon). LH stimulerar testikelns Leydigceller till testosteronproduktion och FSH reglerar germinalepitelet. När en pojkes pubertet startar med att hypofysen frisätter gonadotropiner stimuleras testosteronproduktionen så att spermieproduktionen startar och ger testikeltillväxt. Patologiskt förhöjda LH- och FSH-nivåer signalerar gonadskada genom utebliven feedback från Leydigceller respektive germinalepitel. Testosteron driver pubertetsutvecklingen och har avgörande betydelse för libido, sexuell funktion, hjärnans utveckling, muskeltillväxt, ämnesomsättning och benmärgsfunktion.
Pubertetsbedömning inkluderar att utvärdera genitalutveckling, pubesbehåring och testikelstorlek mätt med Praders orkidometer. Testikelstorlek > 4 ml och S‑testosteron > 1 mmol/L i morgonprov är de tidigaste tecknen på pubertetsstart, vilket i genomsnitt infaller vid 11,5 års ålder. Testikelstorleken kan dock inte användas som pubertetsgradering vid skadat germinalepitel.
Tidig pubertet definieras som start före 9 års ålder och sen pubertet som start efter fyllda 14 år. Sen pubertet är relativt vanligt hos friska pojkar medan tidig pubertet oftare signalerar patologi. Eftersom åldern för pubertetsstart är ärftligt styrd bör pojkens pubertetsutveckling bedömas i relation till familjens pubertetsåldrar.
Tidiga pubertetstecken är förutom ökande testikelstorlek även tillväxt av penis och skrotum med förtunning av skrotalhuden. Isolerad axill- och/eller genitalbehåring, utan samtidig tillväxt av penis och testiklar, beror nästan alltid på en normal androgenproduktion från binjurarna och är inte ett tecken på central pubertetsstart.
Senare i pubertetsutvecklingen, vid testikelstorlek kring 8–10 ml, infaller tillväxtspurten som är beroende av både könshormon och tillväxthormon (GH). Vid en testikelstorlek på 6–8 ml kan spermier återfinnas i ejakulat 287. Normal testikelstorlek för en vuxen man är > 12 ml (alt. ³ 15 ml) 288.
Spermatogenesen är mer känslig för cancerbehandlingens negativa effekt än Leydigcellsfunktionen. Även om testikelvolymen är normal kan det finnas risk för påverkad spermiefunktion.
Män som har genomgått cancerbehandling under barndomen löper endast en marginellt ökad risk (cirka 3,2–4 %) för att få barn med medfödda missbildningar 286.
Pojkar som har uppnått tillräcklig kroppslig och psykisk mognad före cancerbehandlingen, inklusive testikelstorlek om minst 6 ml, bör ha erbjudits frysbevaring av spermier innan behandlingen startar.
Klassificering av risker för infertilitet
Tabellen nedan kommer från Vävnadsrådets ”Åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan hos unga – främjande av likvärdig vård av unga som riskerar behandlingsorsakad infertilitet”. En revidering är planerad. Dokument - Vävnadsrådet (vavnad.se)
Denna tabell är baserad på en sammanställning av publikationer, varav många inte är evidensbaserade. Tröskelvärden för cytostatikakänslighet i tabellen kan ge en fingervisning men är svåra att fastställa, eftersom den individuella variationen kan vara betydande. Tabellen är här reviderad vad gäller gränsen mellan intermediär risk och hög risk av cyklofosfamid, från 7,5 g/m2 till 4 g/m2 kroppsyta, utifrån nya internationella riktlinjer 279.
|
Låg risk |
Intermediär risk |
Hög risk |
Mycket hög risk |
|
Vinkristin Metotrexat Aktinomyocin D Bleomycin Merkaptopurin Vinblastin Fluorouracil (5-FU) |
Cisplatin < 600 mg/m2 Karboplatin Cyklofosfamid < 4 g/m2 Ifosfamid < 60 g/m2 Karmustin < 1 g/m2 Lomustin < 500 mg/m2 |
Cyklofosfamid > 4 g/m2 Ifosfamid > 60 g/m2 Prokarbazin Cisplatin > 600 mg/m2 Karmustin > 1 g/m2 Lomustin > 500 mg/m2 < 4 Gy mot testis |
Strålbehandling mot gonader > 4 Gy mot testis Allogen HSCT Högdosbehandling med autolog stamcellsåterföring |
Cyklofosfamidekvivalent dos
Tabellen nedan visar olika alkylerande preparats cyklofosfamidekvivalens
|
Preparat |
mg/m2 |
|
Cyklofosfamid |
1 |
|
Ifosfamid |
0,244 |
|
Prokarbazin |
0,857 |
|
Klorambucil |
14,286 |
|
Karmustin |
15 |
|
Lomustin |
16 |
|
Melfalan |
40 |
|
Tiotepa |
50 |
|
Mustin |
100 |
|
Busulfan |
8,823 |
En nätbaserad funktion för kalkylering av cyklofosfamidekvivalent dos (CED) finns publicerad på Fertility Risk Calculator - Fertility Preservation Program in Pittsburgh (fertilitypreservationpittsburgh.org)