Gonadfunktion och fertilitet – pojkar
- De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet.
- Sen pubertet definieras som pubertetsstart > 14 års ålder.
- Pubertetsstart definieras som testikelvolym > 4 ml och S-testosteron (morgonprov) > 1 mmol/L.
- Vid germinalcellsskada kan inte testikelstorleken användas för pubertetsgradering.
Riskfaktorer
Det finns en viss genetiskt betingad interindividuell variation i gonadernas känslighet för toxiska agens. Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än det som anges nedan.
Strålbehandling
- Direkt stråldos mot testiklarna leder med stor sannolikhet till permanent infertilitet. Strålbehandling mot buk, bäcken eller ljumskar kan ibland också innebära att dos når testiklarna vilket då kan leda till skadad spermieproduktion.
Kirurgi
- Unilateral orkidektomi efter spädbarnsåret minskar individens maximala spermieproduktion, men behöver inte medföra onormalt låg (dvs. < 15 x 106/ml) spermiekoncentration 306.
Allogen hematopoetisk celltransplantation (allogen HCT)
- Allogen HCT är en mycket hög riskfaktor för nedsatt fertilitet pga. konditioneringsregimer med alkylerande cytostatika och/eller helkroppsbestrålning. Högdosbehandling inför senare stamcellsåterföring (autolog HCT) är en mycket hög riskfaktor pga. konditioneringsregimer med alkylerande cytostatika.
Riskfaktorer för nedsatt fertilitet
Strålbehandling
- Stråldos mot testiklar > 4 Gy i medeldos medför mycket hög risk.
- Stråldos mot hypofys > 22 Gy i medeldos (sekundär testosteronsvikt).
- Helkroppsbestrålning medför mycket hög risk.
Cytostatikabehandling
- Alkylerande cytostatika, v.g. se tabell i slutet av kapitlet.
Riskfaktorer för primär och sekundär testosteronsvikt
Strålbehandling
- Stråldos mot testiklar > 12 Gy i medeldos.
- Helkroppsbestrålning.
- Stråldos mot hypofys > 22 Gy i medeldos (sekundär testosteronsvikt).
Cytostatikabehandling
- Alkylerande cytostatika med cyklofosfamidekvivalent (CED) dos > 4000 mg/m2, v.g. se tabell i slutet av kapitlet.
Riskfaktorer för pubertetsstörningar med både för tidig och för sen pubertet
Tumörer i hypofys- och hypotalamusregionen
- Se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea.
Målsättning
Målet med uppföljningen är att
- i tid upptäcka patienter med testosteronsvikt och initiera hormonell substitutionsbehandling
- ge en individanpassad reproduktionsmedicinsk rådgivning.
Uppföljning före 18 års ålder
En barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan redan när behandlingen startas och sedan upprepade gånger, minst i samband med pubertet och vid 18 års ålder, eller i samband med det avslutande läkarbesöket på en barnonkologisk klinik 275.
Alla pojkar som genomgått cancerbehandling bör bedömas avseende tillväxt och pubertet i samband med ordinarie läkarbesök.
Testikelstorlek vid genomgången pubertet (bedömd med Praders orkidometer) bör dokumenteras i journalen för att införas i Svenska Barncancerregistret.
Skolsköterska bör informeras om de barn vars behandlingar kan påverka tillväxt och pubertet.
Patienter som erhållit stråldos mot testiklar eller hypofys eller behandlats med cyklofosfamidekvivalent dos ≥ 4000 mg/m2
Patienter som erhållit stråldos mot testiklar eller hypofys eller behandlats med alkylerande cytostatika bör kontrolleras enligt följande:
- Årlig bedömning av pubertetsutveckling och längdtillväxt från 8 års ålder tills puberteten är genomgången.
- Årlig kontroll av LH, FSH, SHBG och S-testosteron i fastande morgonprov (före klockan 10) under pubertetsutvecklingen och vid 18 års ålder.
- Mätning testikelstorlek vid genomgången pubertet (bedömd med Praders orkidometer) bör dokumenteras i journalen för att införas i Svenska Barncancerregistret.
Patienter som endast behandlats med cytostatika utan alkylerande cytostatika eller med cyklofosfamidekvivalent dos < 4 000 mg/m2
Patienter som endast behandlats med cytostatika utan alkylerande cytostatika eller med cyklofosfamidekvivalent dos < 4 000 mg/m2 bör kontrolleras enligt följande:
- Kontroll av LH, FSH, SHBG och S-testosteron i fastande morgonprov (före klockan 10) vid 18 års ålder.
Uppföljning hos barnendokrinolog
Följande patienter ska följas upp hos en barnendokrinolog:
- Pojkar med sen eller avstannad pubertetsutveckling.
- Pojkar med förhöjda LH-nivåer, under pubertetsutveckling eller postpubertalt.
- Pojkar som fått strålbehandling > 12 Gy i medeldos mot testikel eller helkroppsbestrålning, remitteras direkt efter avslutad behandling.
- Pojkar som genomgått strålbehandling mot hjärnan eller skallbasområdet, remitteras direkt efter avslutad behandling.
Uppföljning från 18 års ålder
Män över 18 års ålder följs upp på olika sätt när det gäller fertilitet och testosteronbrist.
Uppföljning när det gäller risk för nedsatt fertilitet:
- Män som genomgått cancerbehandling under barndomen och inte tidigare erbjudits spermaanalys eller har egna barn, bör erbjudas remiss för spermaanalys (analys av två prov vid avvikelser) samt en andrologisk eller reproduktionsmedicinsk rådgivning.
- Män som har atrofiska testiklar (≤ 12 ml, höga gonadotropiner eller spermiekoncentration < 2 x 106/ml i minst två upprepade spermaprover och inte tidigare frysbevarat spermier bör erbjudas frysbevaring av spermier till åtminstone 50 års ålder.
- Män som löper risk för senare primär eller sekundär testosteronsvikt och inte tidigare frysbevarat spermier bör erbjudas frysbevaring av spermier till åtminstone 50 års ålder.
- Inför remittering bör patienten informeras om följande:
– Spermieproduktionen kan återhämta sig lång tid efter en cytostatikaorsakad skada.
– Vid azoospermi (inga spermier i ejakulatet) kan det ändå finnas spermier i testikeln, vilka kan användas vid assisterad befruktning.
– Man bör alltid använda preventivmedel om man vill undvika oönskad graviditet, oavsett resultatet av spermaanalysen.
– Normal spermiekvalitet är ingen garanti för fertilitet.
– Män som genomgått cancerbehandling under barndomen löper endast en marginellt ökad risk för att få barn med medfödda missbildningar 307.
Uppföljning när det gäller risk för testosteronbrist:
- Män med lågt testosteronvärde och/eller förhöjt LH-värde bör remitteras till en endokrinolog eller androlog för att ta ställning till androgensubstitution och fortsatt uppföljning.
- Män med normala hormonnivåer som genomgått gonadotoxisk behandling med risk för senare primär eller sekundär testosteronsvikt bör
– informeras om risken för att utveckla testosteronsvikt
– uppmanas att vid symtom (minskad libido, erektil dysfunktion, håglöshet, humörsvängningar, minskad muskelmassa, viktuppgång) kontakta sjukvården för eventuell hormonsubstitution.
Kunskapsunderlag
Testikeln hos en vuxen man producerar spermier och manligt könshormon. Båda dessa funktioner regleras av hypotalamus och hypofys via gonadotropinerna LH (luteiniserande hormon) och FSH (follikelstimulerande hormon). LH stimulerar testikelns Leydigceller till testosteronproduktion och FSH reglerar germinalepitelet. När en pojkes pubertet startar med att hypofysen frisätter gonadotropiner stimuleras testosteronproduktionen så att spermieproduktionen startar och ger testikeltillväxt. Patologiskt förhöjda LH- och FSH-nivåer signalerar gonadskada genom utebliven feedback från Leydigceller respektive germinalepitel. Testosteron driver pubertetsutvecklingen och har avgörande betydelse för libido, sexuell funktion, hjärnans utveckling, muskeltillväxt, ämnesomsättning och benmärgsfunktion.
Pubertetsbedömning inkluderar att utvärdera genitalutveckling, pubesbehåring och testikelstorlek mätt med Praders orkidometer. Testikelstorlek > 4 ml och Stestosteron > 1 mmol/L i morgonprov är de tidigaste tecknen på pubertetsstart, vilket i genomsnitt infaller vid 11,5 års ålder. Testikelstorleken kan dock inte användas som pubertetsgradering vid skadat germinalepitel.
Tidig pubertet definieras som start före 9 års ålder och sen pubertet som start efter fyllda 14 år. Sen pubertet är relativt vanligt hos friska pojkar medan tidig pubertet oftare signalerar patologi. Eftersom åldern för pubertetsstart är ärftligt styrd bör pojkens pubertetsutveckling bedömas i relation till familjens pubertetsåldrar.
Tidiga pubertetstecken är förutom ökande testikelstorlek även tillväxt av penis och skrotum med förtunning av skrotalhuden. Isolerad axill- och/eller genitalbehåring, utan samtidig tillväxt av penis och testiklar, beror nästan alltid på en normal androgenproduktion från binjurarna och är inte ett tecken på central pubertetsstart.
Senare i pubertetsutvecklingen, vid testikelstorlek kring 8–10 ml, infaller tillväxtspurten som är beroende av både könshormon och tillväxthormon (GH). Vid en testikelstorlek på 6–8 ml kan spermier återfinnas i ejakulat 308. Normal testikelstorlek för en vuxen man är > 12 ml (alt. ≥ 15 ml) 309.
Spermatogenesen är mer känslig för cancerbehandlingens negativa effekt än Leydigcellsfunktionen. Även om testikelvolymen är normal kan det finnas risk för påverkad spermiefunktion.
Stråldoser > 4 Gy mot testiklarna bedöms innebära en ökad risk för permanent sviktandee spermatogenes enligt internationellt konsensus efter omfattande litteraturgenomgång 289.
Stråldoser > 12 Gy mot testiklarna eller helkroppsbestrålning ger risk för testosteronsvikt (+). Strålbehandling mot andra delar av kroppen än testiklarna och hjärnan kan också öka risken om den kombineras med cytostatika 289310.
Stråldoser > 22 Gy mot hypofys- och hypotalamusområdet kan ge nedsatt FSH- och LH-produktion (+) många år efter avslutad behandling 282.
Alkylerande cytostatika ger ökad risk för infertilitet 289 (++). Effekten är dosberoende men ingen tröskeldos är fastställd, 288311. Konditionering inför HCT bedöms som gonadotoxisk oavsett preparat. Permanent påverkan av spermatogenesen ses hos vuxna som har fått cisplatin i doser som överstiger 600 mg/m2 kroppsyta. För barn och unga finns inga pålitliga studier 289310. En tabell över olika cancerpreparats risk för nedsatt fertilitet finns i avsnitt 21.6 nedan.
Det finns rapporter om att höga doser alkylerande cytostatika motsvarande cyklofosfamidekvivalent dos > 4 000 mg/m2 kroppsyta medför risk för testosteronsvikt 312.
Män som har genomgått cancerbehandling under barndomen löper endast en marginellt ökad risk (cirka 3,2–4 %) för att få barn med medfödda missbildningar 307.
Pojkar som har uppnått tillräcklig kroppslig och psykisk mognad före cancerbehandlingen, inklusive testikelstorlek om minst 6 ml, bör ha erbjudits frysbevaring av spermier innan behandlingen startar.
Cyklofosfamidekvivalent dos
Tabellen nedan visar olika alkylerande preparats cyklofosfamidekvivalens. Observera att det finns alkylerande preparat som exempelvis Treosulfan 304 och Dacarbazin som inte är inkluderat i tabellen.
Tabell 9. Cyklofosfamidekvivalens för alkylerande cytostatika
Preparat |
mg/m2 |
Cyklofosfamid |
1 |
Ifosfamid |
0,244 |
Prokarbazin |
0,857 |
Klorambucil |
14,286 |
Karmustin |
15 |
Lomustin |
16 |
Melfalan |
40 |
Tiotepa |
50 |
Mustin |
100 |
Busulfan |
8,823 |
En nätbaserad funktion för kalkylering av cyklofosfamidekvivalent dos (CED) finns publicerad på Fertility Preservation Program in Pittsburghs webbplats.