Gonadfunktion och fertilitet – flickor
- De flesta barncancerbehandlingar medför inte infertilitet. Beroende på typ av behandling kan det dock finnas risk för tidig menopaus.
- Sen pubertet definieras som pubertetsstart efter 13 års ålder.
- Pubertetsstart definieras som bröstutveckling Tannerstadium 2.
Riskfaktorer
Det finns en viss genetiskt betingad interindividuell variation när det gäller gonadernas känslighet för toxiska agens 273. Vissa patienter kan därför få irreversibla skador även efter mildare behandling än det som anges nedan. Effekten av unilateral ooforektomi är oklar eftersom det saknas studier på flickor med samtidig barncancerbehandling.
Ovariets germinalceller är mycket strålkänsliga och kan skadas redan av de låga stråldoser som ovarierna får vid t.ex. spinal bestrålning med fotoner eller helkroppsbestrålning 274.
Allogen hematopoetisk celltransplantation (allogen HCT) är en mycket hög riskfaktor pga. konditioneringsregimer med alkylerande cytostatika och/eller helkroppsbestrålning. Högdosbehandling med efterföljande stamcellsåterföring (autolog HCT) är en mycket hög riskfaktor pga. konditioneringsregimer med alkylerande cytostatika.
Riskfaktorer för utebliven pubertet, tidig menopaus och nedsatt fertilitet
Cytostatikabehandling
- Alkylerande cytostatika, cyklofosfamidekvivalent (CED) dos > 6 000 mg/m2, v.g. se tabell i slutet av kapitlet, medför hög till mycket hög risk.
Strålbehandling
- Stråldos mot ovarier, > 10 Gy i medeldos medför mycket hög risk.
- Stråldos mot hypofys > 22 Gy i medeldos (sekundär gonadsvikt).
- Helkroppsbestrålning medför mycket hög risk.
Operation och lokalisation
Tumörer i hypofys- och hypotalamusregionen
- Se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea.
Målsättning
Målet med uppföljningen är att
- tidigt upptäcka ovariesvikt och initiera hormonell substitutionsbehandling
- värdera risken för ovariesvikt och prematur menopaus
- ge individanpassad reproduktionsmedicinsk rådgivning
- erbjuda reproduktionsmedicinska åtgärder till individer med risk för behandlingsorsakad fertilitetspåverkan.
Uppföljning före 18 års ålder
Det är svårt att bedöma gonadfunktionen och risken för tidig menopaus, så bedömningen bör göras i samarbete mellan en barnonkolog, en barnendokrinolog och en reproduktionsmedicinsk specialist. Anti-Mülleriskt hormon (AMH) kan eventuellt användas för att bedöma ovariereserv i övre tonåren.
En barnonkolog bör ta upp fertilitetsfrågan redan när behandlingen startas och sedan upprepade gånger, minst i samband med pubertet och vid 18 års ålder eller i samband med det avslutande läkarbesöket på en barnonkologisk klinik 275.
Alla flickor som genomgått cancerbehandling bör bedömas avseende tillväxt och pubertet i samband med ordinarie läkarbesök.
Skolsköterska bör informeras om de barn vars behandlingar kan påverka tillväxt och pubertet.
Regionerna bör ha rutiner för att flickor i tonåren bedöms av en reproduktionsmedicinsk specialist och får information om åtgärder för att bevara reproduktionsförmågan, såsom att frysförvara oocyter efter hormonstimulering. Tidpunkten för information och eventuell frysning måste individualiseras baserat på den reproduktionsmedicinska specialistens sammanlagda bedömning av risken för ovarialsvikt.
Patienter som erhållit stråldos mot ovarier eller behandlats med alkylerande cytostatika
Patienter som erhållit stråldos mot ovarier eller behandlats med alkylerande cytostatika bör kontrolleras enligt följande:
- Årlig kontroll av pubertetsutveckling.
- Årlig kontroll av FSH- och LH-nivåer från 9 års ålder, under pubertetsutveckling och vid 18 års ålder. Vid behov även SHBG och känsligt östradiol.
- I tonåren erbjudas remittering till en reproduktionsmedicinsk enhet vid ett universitetssjukhus för konsultation och ställningstagande till att monitorera tidig menopaus, i syfte att vidta fertilitetsbefrämjande åtgärder i tid.
Uppföljning hos barnendokrinolog
Följande patienter bör följas upp hos en barnendokrinolog:
- Flickor med för tidig eller sen pubertet.
- Flickor med manifest eller övergående ovariesvikt.
- Flickor som genomgått allogen eller autolog HCT eller annan behandling som ger mycket hög risk för ovariesvikt (bör remitteras direkt efter avslutad behandling).
- Flickor som genomgått strålbehandling mot hjärnan eller skallbasområdet, remitteras efter avslutad behandling.
Uppföljning från 18 års ålder
Det kan vara rimligt att även remittera patienter som genomgått andra cancerbehandlingar än de som listas nedan för reproduktionsmedicinsk konsultation, t.ex. patienter som genomgått unilateral oophorektomi och erhållit cytostatikabehandling, behandlats med cisplatin, har hereditet för fertilitetsproblem eller stor oro för fertilitetspåverkan.
Patienter som erhållit stråldos mot ovarier eller behandlats med alkylerande cytostatika
Patienter som erhållit stråldos mot ovarier eller behandlats med alkylerande cytostatika bör
- erbjudas remittering till en reproduktionsmedicinsk enhet vid ett universitetssjukhus för konsultation och ställningstagande till att monitorera tidig menopaus, i syfte att vidta fertilitetsbefrämjande åtgärder i tid
- informeras om att menstruationsrubbningar kan vara tecken på påverkan av ovariefunktionen eller äggreserven
- informeras om möjligheten att bli gravid kan vara högre i ung ålder och minska avsevärt med åldern.
Patienter som bör följas upp hos en reproduktionsmedicinsk specialist på universitetssjukhus
Följande patienter bör följas upp hos en reproduktionsmedicinsk specialist på universitetssjukhus:
- Patienter med manifest ovariesvikt
– för behandling med hormonsubstitution och eventuell äggdonation om de vill bli gravida – hormonsubstitutionen kan därefter skötas av en gynekolog i öppenvården. - Patienter med risk för tidig menopaus
– för att följa AMH-nivåer och ultraljudsundersöka ovarier för att bedöma ovariereserven och eventuellt sätta in någon fertilitetsbefrämjande åtgärd.
Observandum i samband med graviditet och reproduktionsmedicinska åtgärder
När det gäller kvinnor som haft behandling för barncancer och är gravida eller planeras för reproduktionsmedicinsk åtgärd bör man tänka på följande:
- Gravida kvinnor bör bedömas utifrån risken för organfunktionspåverkan (t.ex. hjärtmuskelpåverkan, se kapitel 9 Hjärta) och graviditetskomplikationer på grund av den tidigare barncancerbehandlingen. De bör följas på en mödravårdscentral som har tillgång till en specialist i obstetrik eller gynekologi. Överväg om patienten också behöver följas inom specialistmödravården. Se även kapitel 22 Könsorgan och sexuell funktion.
- Kvinnor som önskar reproduktionsmedicinsk åtgärd med frysbevaring av oocyter eller in vitro-fertilisering bör bedömas av en reproduktionsmedicinsk specialist som har tillgång till information om kvinnans risk för organpåverkan under graviditet och hormonstimulering. Information fås från uppföljningsmottagningar efter barncancer. Innan en reproduktionsmedicinsk åtgärd utförs bör man samråda med läkare på uppföljningsmottagningen (till exempel vid risk för hjärtsvikt), och patienten bör få prekonceptionell rådgivning hos en specialist i obstetrik.
Kunskapsunderlag
Hos flickor startar puberteten med bröstutveckling (Tanner B 2–5) och en tillväxtspurt vid cirka 11 års ålder, följt av första mens, menarke, vid i genomsnitt 13 års ålder. Östrogenproduktion, pubertetsutveckling och fertilitet är beroende av fungerande folliklar. Det är viktigt att veta när bröstkörteltillväxten startar (ibland svårt att bedöma på överviktiga flickor) och om det finns flytningar samt när menarke uppträder. Med för tidig pubertet avses utveckling före 8 års ålder och med sen pubertet menas att pubertetstecken saknas vid 13 års ålder. Tidpunkten för puberteten är ärftlig, så man bör ta uppgifter om övriga familjens pubertet. Hos en flicka utan gonadpubertet, dvs. ingen bröstutveckling, beror pubesbehåring och axillär behåring på androgena hormoner från binjurarna. Från puberteten bidrar även ovarierna till androgenproduktionen. Bestrålning av torax, inkluderande bröstkörtelanlagen, kan skada dessa anlag så att förmågan att svara på östrogenstimulation minskar (se kapitel 24 Bröstkörtlar).
Regelbundna menstruationer talar för ägglossning och fertilitet. För friska normala flickor kan det dröja flera år efter menarke innan ägglossningar och menstruationer blir regelbundna.
Majoriteten av cancerbehandlingarna till barn och ungdomar ger inte en omedelbar total ovariesvikt hos flickor. De flesta får tillbaka reproduktionsfunktionen, eller går i pubertet på normalt sätt om de är prepubertala vid behandlingen. Efter vissa behandlingar finns dock risk för en förkortad fertil period. Den kan variera från väldigt kort, vilket innebär menopaus redan under tonåren, till några års tidigare menopaus än normalt.
Unga flickor har större ovariereserv, vilket ger mindre risk för att ovariefunktionen ska slås ut direkt och totalt, men patienterna kan få kort tid med kvarstående funktion. Vid en signifikant germinalcellsskada har en pubertal individ alltid en klar ökning av basalt FSH – ända upp till menopausala nivåer 276277278.
De stråldoser mot ovariet som medför risk för akut ovariell svikt varierar med ålder för exponering, där högre ålder för exponering innebär högre risk för nedsatt ovariefunktion vid lägre stråldoser jämfört med exonering i yngre ålder 279280. En medeldos mot ovarierna vid 10 Gy har beskrivits som tröskeldos för hög risk för akut ovariell svikt 281.
Buk- och bäckenbestrålning som inkluderar uterus ökar risken för endometrie- och myometrieskador, med sämre förutsättningar för att bära fram en normal graviditet (se kapitel 22 Könsorgan och sexuell funktion). Höga stråldoser mot hypotalamus- och hypofysområdet kan medföra en sekundär sänkning av LH och FSH med utveckling av central hypogonadism i vuxen ålder, där doser > 22 Gy beskrivs som associerat med ökad risk 282. Lägre stråldoser kan orsaka en för tidig pubertetsutveckling (se kapitel 19 Endokrinologi – hypotalamus, hypofys och tyreoidea).
Behandling med alkylerande cytostatika (busulfan, melfalan, cyklofosfamid, ifosfamid, karmustin och lomustin) och prokarbazin reducerar antalet primordialfolliklar. Högdosbehandling med busulfan medför oftast en permanent ovarieskada, oavsett patientens ålder 276277278283. Samtidig strålbehandling innefattande ovarier ger en synergistisk effekt på ovariet med ökad risk för gonadskada 25284.
Uterus anses generellt inte skadas av cytostatikabehandling, men det finns rapporter om minskad uterusstorlek av alkylerande cytostatika 285.
Studier visat att unilateral ooforektomi är kopplad till en tidigare ålder vid menopaus med endast ett års skillnad, vilket kan tolkas som en liten påverkan på reproduktionsförmågan. I dessa studier finns inte kvinnor som har behandlats för cancer 286287.
Normal pubertet och senare normala menstruationscykler och fertilitet styrs av gonadotropiner från hypofysen och östrogenproduktion från ovariet. Om gonadotropiner analyseras ska flickor och kvinnor som behandlas med p-piller göra uppehåll i minst 3 månader före provtagningen.
Det saknas internationell konsensus för att mäta AMH-värde hos kvinnor under 25 års ålder, men det kan vara värdefullt i kombination med vaginalt ultraljud för att bedöma ovarialreserven och framtida fertilitet. Ett omätbart AMH-värde kan sannolikt ge viss information om gonadskada och ökad risk för utebliven pubertet om det gått minst 2 år sedan avslutad cancerbehandling, men ännu finns det inte evidens för att rekommendera mätning som rutin i screeningprogram 288289290291. AMH påverkas inte nämnvärt av ppilleranvändning eller hormonella förändringar under menstruationscykeln, och därför kan blodprovet tas när som helst i cykeln och även under ppillerbehandling. I regel tyder ett högt AMH-värde på normal ovariereserv 292293. De interindividuella variationerna är mycket stora när det gäller AMH-värde hos normala kvinnor, så det kan behövas konsekutiva värden över tid 284294.
Östrogenbrist kan lätt missas hos kvinnor som använder antikonceptionsmedel som gestagen (mini-piller) eller hormonspiral där amenorré är förväntat. Kontroll av AMH-nivån och att efterfråga klimakteriella bortfallssymtom kan då vara värdefullt. Eventuell östrogenbrist bör substitueras fram till naturlig ålder för menopaus, ca 51–53 år 295.
Vid mycket hög risk för infertilitet kan man i vissa fall göra en ovariebiopsi med kryopreservation innan cancerbehandlingen startas för att bevara fertilitet. Metoden anses inte längre experimentell och fertilitetsresultat är bevisat även när vävnad has frysts ned innan puberteten 296297298. Hormonstimulering med kryopreservation av oocyter är också en möjlig fertilitetsbefrämjande åtgärd före eller efter avslutad cancerbehandling hos unga kvinnor utan partner men med hög risk för tidig menopaus 299300301.
Kvinnor som genomgått cancerbehandling under barndomen löper inte ökad risk att få barn med missbildningar. En viss ökad risk för missbildningar finns generellt efter in vitro-fertilisering 302303. Endast individer som bär på en genetiskt ärftlig cancer har en känd ökad risk för att få barn som utvecklar cancer under barndomen.
Cyklofosfamidekvivalent dos
Tabellen nedan visar olika alkylerande preparats cyklofosfamidekvivalens. Observera att det finns alkylerande preparat som exempelvis Treosulfan 304 och Dacarbazin som inte är inkluderade i tabellen.
Tabell 8. Cyklofosfamidekvivalens för alkylerande cytostatika
|
Preparat |
mg/m2 |
|
Cyklofosfamid |
1 |
|
Ifosfamid |
0,244 |
|
Prokarbazin |
0,857 |
|
Klorambucil |
14,286 |
|
Karmustin |
15 |
|
Lomustin |
16 |
|
Melfalan |
40 |
|
Tiotepa |
50 |
|
Mustin |
100 |
|
Busulfan |
8,823 |
En nätbaserad funktion för kalkylering av cyklofosfamidekvivalent dos (CED) finns publicerad på Fertility Preservation Program in Pittsburghs webbplats.