Bilaga 3. Transuretral resektion av blåstumör (TURB)

Återfall av icke-muskelinvasiva blåstumörer anses uppstå av tre skäl:

1. Den primära TURB-operationen är icke-radikalt genomförd.
2. I samband med TURB lossnar tumörceller från tumören som därefter implanterar på andra ställen i blåsslemhinnan och där ger upphov till ny tumör.
3. Nya tumörer bildas (de novo) efter primär TURB från en sjuk och genetiskt instabil blåsslemhinna.

Teoretiskt förekommer återfall av typ A och B tidigt (inom 1 år efter TURB) och har direkt ursprung i primärtumören. Typ C-återfall kan däremot vara både tidiga och sena och härstammar inte heller direkt från primärtumören utan tillkommer pga. tumörnybildning i en genetiskt instabil slemhinna (s.k. field disease) [1]. Det finns mycket begränsad kunskap om hur fördelningen är mellan dessa tre återfallstyper och det saknas möjligheter att avgöra orsaken till återfall i den kliniska vardagen.

För att minska risken för återfall måste således alla ovan nämnda faktorer påverkas. Det finns flera randomiserade studier som har undersökt effekten av enskilda åtgärder eller behandlingsformer och deras effekt på återfallsfrekvensen. Det saknas dock kunskap om effekten av att tillämpa flera återfallsreducerande åtgärder samtidigt, för att se om de t.ex. kan ha en synergistisk effekt eller inte, respektive se hur viktig varje behandlingsform är var och en för sig. Här följer en kort redogörelse för tänkbara återfallsreducerande åtgärder.

Många faktorer påverkar radikaliteten vid TURB. Studier har visat lägre återfallsfrekvens när primär TURB görs av urologer med stor erfarenhet av ingreppet [2, 3] och att återfallsfrekvensen kan minskas om ökat fokus läggs på kvalitet och utbildning vid TURB-ingreppet [4, 5]. Det är dock påfallande hur lite fokus som legat på utbildning och optimering av TURB-tekniken, trots att det sannolikt är den mest kostnadseffektiva metoden för återfallsreduktion. Sådan utbildning och optimering bidrar dessutom till lägre komplikationsfrekvens efter ingreppet.

En annan viktig anledning till bristande radikalitet vid TURB är att det kan vara svårt att se samtliga tumörförändringar i blåsan och avgöra var gränsen går mellan tumör och normal slemhinna. Detta gäller speciellt vid krypande tumörväxt och vid flata tumörer såsom Tis. Den mest studerade tekniken är fotodynamisk diagnostik (PDD) som i äldre studier jämfört med TURB i konventionellt vitt ljus visade på ökad återfallsfri överlevnad, vilket ej kunnat valideras i en nyare randomiserade studier [5, 6] (se avsnitt 8.6.1 Fluorescensdiagnostik, Narrow Band Imaging och IMAGE1 S). Narrow band imaging (NBI) är en annan teknik för att underlätta visualisering av tumörvävnad vid TURB (se avsnitt 8.5.2 TURB och bilaga 16), men den är mindre studerad än PDD men har samma eller bättre detektionsförmåga i en nyligen genomförd metaanalys [5, 6]. Fördelen med NBI jämfört med PDD är att den inte kräver blåsinstillation och därför är mindre invasiv och logistiskt enklare än PDD. Stora jämförande studier saknas emellertid.

För att förhindra tumörcellsimplantation (återfallsmekanism B) kan tidig instillation av cellgift i blåsan efter TURB övervägas (mitomycin eller epirubicin – se bilaga 7). Utifrån markör-lesions-studier vet man också att cellgiftsbehandling kan orsaka kemoresektion av kvarlämnad tumör hos patienter som genomgått icke-radikal TURB (återfallsmekanism A) [7]. Det finns flera randomiserade studier och en metaanalys [8] som visar att man kan sänka återfallsfrekvensen med en omedelbar tidig engångsinstillation av kemoterapi. Sådan tilläggsbehandling rekommenderas för primär blåscancer som enligt EAUs prognostiska modell har låg risk för progression och solitära recidiv som uppkommer mer än ett år efter primärresektionen. Å andra sidan har det visat sig att de återfall som förebyggs av postoperativ endosinstillation är små (< 5 mm) och därmed ofta kan koaguleras på mottagningen [9], och i en subgruppsanalys att patienter med en tumör (singel-tumör) har störst nytta av sådan endosbehandling [10]. Vidare kan postoperativ irrigation med koksalt eller sterilt vatten också reducera recidivrisken efter TURB, där relativ risk i metaanalysen var 0,79. En ny randomiserad studie visade samma recidivförebyggande effekt av 18 timmars spoldropp med natriumklorid som engångsinstillation med mitomycin, men med mindre lokala biverkningar [11-15].

TURB är grundpelaren i behandling och utredning av nyupptäckt blåscancer och har varit en rutinoperation i decennier. Syftet med TURB är flerfaldigt men kan vara olika i olika situationer.

I Syfte med TURB för patienter med icke-muskelinvasiv blåscancer

1. Att resekera all befintlig exofytisk tumörvävnad på ett radikalt sätt.
2. Att säkerställa att patologen får ett representativt bedömbart vävnadsmaterial för att kunna klassificera tumören på korrekt sätt.
3. Att för högriskpatienter kartlägga förekomst av Tis och urotelial cancer i prostatiska uretra/prostata.

II Syfte med TURB för patienter med muskelinvasiv blåscancer

1. Radikalitet i resektionen är sällan möjlig eller önskvärd och bör endast eftersträvas hos patienter som av olika anledningar inte anses vara kandidater för cystektomi. Det finns även hypotesgenererande data som antyder att diagnostisk biopsi kan ge bättre överlevnad än komplett TURB vid kliniskt stadium T3/T4 [16]. Att säkerställa att patologen får bedömbar tumörvävnad, i synnerhet bedömbar och representativ detrusormuskel från tumörbasen separat för att kunna bekräfta muskelinvasion är däremot obligat.
2. Att för patienter som är aktuella för cystektomi, kartlägga förekomst av Tis och urotelial cancer i prostatiska uretra/prostata hos män respektive i blåshals hos kvinnor.
3. För individer som pga. samsjuklighet ej är aktuella för cystektomi men som före TURB bedöms lämpliga för kurativt syftande kemoradioterapi eller enbart extern radioterapi bör så komplett resektion som möjligt eftersträvas för att optimera förutsättningarna för efterföljande behandling [17].

Tyvärr finns mycket data i litteraturen som talar för att urologer ofta misslyckas med sitt TURB-uppdrag. Hög frekvens av tidiga återfall [18] samt vanligt förekommande kvartumör vid re-resektion [19] talar för bristande radikalitet vid primär TURB. Tumörmaterialet är dessutom ofta skadat och svårbedömt för patologen, och avsaknad av muskel i preparatet gör att risken för understaging är stor. Detta har resulterat i att re-resektion rekommenderas hos alla med T1-tumör för att minska risken för understaging [20]. Mycket tyder också på att bristande färdighetsträning och kirurgisk kompetens kan ligga bakom dåliga resultat, eftersom det finns stora variationer i andelen tidiga återfall och förekomsten av muskel i resektatet [21]. Det finns exempel på kliniker som har förbättrat sina resultat avsevärt efter att ha ändrat sina utbildnings- och operationsrutiner [22].

Följande faktorer kan optimera utfallet vid TURB:

• Använd optimal utrustning med ett s.k. genomflödesresektoskop av lagom storlek. Det förhindrar överdistension och anpassar blåsfyllnaden under resektionen, vilket möjliggör resektion vid så låg blåsvolym och så lågt tryck som möjligt för att undvika hematogen spridning av tumörceller [23, 24] och blåsperforation.
• Bipolärt resektoskop (divergerande data avseende risk för obturatoriusnervpåverkan, men bättre kontrollerad resektion och mindre värmeartefakter som gynnar patologbedömningen, samt mindre risk för TUR-syndrom föreligger sannolikt) [25-27].
• Använd videoresektoskop för att få bra bildkvalitet. Med klocktång för kalla biopsier kan detektionen av Tis förbättras jämfört med resektionsslynga [28] och bevarar urotelet bättre för histopatologisk undersökning. Kula att koagulera med för hemostas men även för att koagulera slemhinnan runt tumören för att försäkra radikalitet.
• Interagera aktivt med anestesisjuksköterska/anestesiolog. När tumör sitter på sidovägg får man lätt obturatoriusnervpåverkan vid resektion i området som kan orsaka blåsperforation. Om patienten får narkos och muskelrelaxation i kombination med resektion vid låg blåsvolym minskar risken för obturatoriusryckning och blåsperforation dramatiskt [29]. Om tumören sitter på blåsans framvägg kan det störa precisionen i resektionen om patienten spontanandas eller hostar i samband med spinalanestesi. Generell anestesi med muskelrelaxation ger sannolikt säkrare operationsbetingelser och underlättar dessutom bimanuell palpation, observera att muskelrelaxation kan ges även i samband med en larynxmasknarkos, dvs. att intubationsnarkos inte är obligat för att intraoperativt ge muskelrelaxantia.
• Gör noggrann cystoskopi och kartlägg blåsan (använd blåsdiagram) innan resektionen påbörjas för att undvika att missa små tumörer och korrekt kunna värdera patientens risk för progression [30]. Notera storlek (jämför med slyngan som är 7 mm), antal tumörer och tumörens/tumörernas karaktäristika (papillär, solid, flata lesioner).
• Exstirpera små tumörer i sin helhet med en klocktång för att undvika värmeartefakter. Vid större tumörer, resekera den ytliga delen separat och ta sedan separata resektionstag (eller klocktångsbiopsier vid tunn blåsvägg) från tumörbasen som sänds i separat burk, för att underlätta för patologens bedömning av invasionsdjup.
• Sträva alltid efter radikal resektion och separat resektion av tumörbas alternativt resektion en-bloc. Koagulera eller resekera alltid med viss marginal runt tumörbasen eftersom studier har visat att det ofta finns cancerceller i till synes normal slemhinna intill tumörerna [31].
• En-bloc resektion har i en randomiserad multicenterstudie visat bättre recidivfri överlevnad ett år postoperativt jämfört med sedvanlig TURB, där dock endast en liten andel av intermediärrisk-patienterna (som utgjorde varannan patient i studien) erhöll adjuvanta kemoterapi-instillationer [32], medan två andra randomiserade studier inte visade någon skillnad i recidivfri överlevnad mellan teknikerna [33, 34].
• Undvik resektion vid stor blåsfyllnad då blåsväggen är tunnare och blåsperforation lättare uppstår. Undvik på samma sätt resektion vid höga tryck i blåsan för att undvika TUR-syndrom och teoretisk utsådd av tumörceller [23, 24].
• Ta separata provexcisioner med klocktång från blåsslemhinna och biopsier från blåshals (kvinnor) och resektionsbiopsier från prostatiska uretra (män) om detta är indicerat (se Kapitel 11 Primär behandling).
• Var noggrann med hemostas vid slutet av operationen, och gör en komplett cystoskopi med klar spolvätska för att säkerställa komplett TURB.
• Om man inte planerar att ge tidig engångsinstillation, men ändå vill försöka minska risken för tumörcellsinplantation som teoretiskt kan orsaka tidiga återfall, kan några timmars (3 timmar) spoldropp med sterilt vatten via en 3vägskateter övervägas. Detta är en billig och ofarlig behandling med visst stöd i litteraturen [8, 12-15].
• Att systematiskt använda checklistor i samband med TURB där ovanstående evidens integreras har i retrospektiva studier förbättrat andel med detrusor i resektatet, men även den återfallsfria överlevnaden [35-37]. Se tabell nedan med modifierat förslag till checklista [22, 35, 36].
• Ombesörj logistik för utbildning och kvalitetsuppföljning efter TURB vid den egna enheten, där kvarvarande tumör vid re-resektion och detrusor i resektatet, men även recidiv vid 3 och 12 månader är lämpliga parametrar att monitorera [2, 4, 22]. Det föreligger vetenskapligt stöd för att kirurgisk volym TURB är associerat både med komplikationer [38] och recidivfri överlevnad [2, 39].