Behandling av anaplastisk tyreoideacancer (ATC)

Se även behandlingsöversikt i avsnitt 2.2.3 Anaplastisk tyreoideacancer (ATC)

Denna sjukdom är förenad med mycket dålig prognos och bör diskuteras på regional MDK enligt nivå C på ett sjukhus med högspecialiserad enhet för tyreoideacancer för multidisciplinär handläggning och behandlingsplanering. Behandlingar kan vid behov läggas på nivå B. Handläggning av patienter med misstanke om ATC ska alltid betraktas som ett akut onkologiskt ärende. Vid misstanke om ATC ska patienten utredas skyndsamt (< 48 timmar) och vid konstaterad ATC ska behandling påbörjas snarast (inom 1-3 dagar) utan att standardiserat vårdförlopp initieras.

Prognosen för ATC är historiskt mycket dålig med en medianöverlevnad på < 12 månader d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b51467877278772. Tidigare avled en stor del av dessa patienter med lokalt okontrollerad tumörsjukdom (högt andningshinder och/eller stora tumörulcerationer). Numera är systemisk spridning den viktigaste orsaken till att patienter avlider i ATC. Cytostatikabehandling är effektiv hos 10–20 % av patienterna med ATC. Multimodal behandling förlänger överlevnaden upptill 4–5 månader. De senaste åren har dock noterats en förbättring i prognosen, som förklaras av möjligheten för molekylärpatologisk testning och målinriktade läkemedel riktade mot specifika molekylära förändringar som leder till förlängd progressionsfri överlevnad d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b51467877278772. Överlevnaden är bättre vid BRAFV600E-muterad sjukdom. Cirka 70 % av ATC har inga specifika behandlingsbara mutationer eller fusioner. Fas 1–2-studier visar bättre respons och överlevnad med målinriktad behandling eller immunterapi.

För ATC-patienter med spridd sjukdom är det angeläget att göra en noggrann avvägning mellan nytta och risk avseende aktiva behandlingsinsatser. Att avstå onkologisk behandling till förmån för palliativ vård kan efter individuell bedömning i vissa fall vara rätt beslut och där kan vårdprogrammet för palliativ vård 97744f15-0b13-41bc-b870-cba88cf0706d1477877278772 ge vägledning.

Datortomografi (DT) hals-torax-buk med intravenös kontrast är förstahandsvalet för kartläggning av sjukdomsstadium. Vid neurologiska symtom som inger misstanke om hjärnmetastaser bör DT eller MRT hjärna utföras. I de fall där primär kirurgi övervägs (se nedan) är ¹⁸F-FDG-PET-DT viktigt för att bedöma spridning som inte tydligt framgår av DT. Undersökning med magnetkamera (MRT) av halsen ger likvärdig information som DT hals.

Vid tumörstadium IVa och IVb kan direkt kirurgi övervägas vid resektabel tumör hos patienter med gott allmäntillstånd (performance status, PS ≤ 2). Postoperativ kombinerad strål- och cytostatikabehandling bör erbjudas. Det finns ingen vetenskaplig evidens för efterföljande adjuvant cytostatikabehandling efter kemoradioterapi.

BRAF/MEK-hämmare, i första hand dabrafenib (Tafinlar) eller trametinib (Mekinist), har visat god effekt vid ATC och bör övervägas till alla patienter med BRAF-drivande mutation oavsett tumörstadium 9f5fe5a7-bf7f-4998-b66b-dac098b1a67614916047878772 enligt flödesschemat i Figur 2 Rekommendationer radiojodbehandling efter kirurgi enligt riskstratifiering, trots att godkännande ännu saknas hos EMA. För patienter med primärt resektabla tumörer (stadium IVa) kan förväntas att preoperativ behandling snabbt krymper primärtumören så att efterföljande kirurgi blir mindre omfattande. Det saknas dock tillräckligt med vetenskapligt underlag för att föredra BRAF/MEK-hämmare före primär resektion vid resektabla tumörer. För patienter med lokalt avancerad sjukdom (stadium IVb) finns chans att behandlingen – ifall den ger tillräcklig regress av primärtumören – tjänar som en överbryggning till eventuell operation. Samma gäller för PDTC-patienter med BRAF-mutation. Det bör dock betonas att, även om resultaten verkar lovande, baseras denna rekommendation på icke-randomiserade fas 2 studier.

Preoperativ kombinationsbehandling av BRAF-muterade tumörer med BRAF- och MEK-hämmare kan medföra snabb regress och möjliggöra kirurgi 97744f15-0b13-41bc-b870-cba88cf0706d14716047878772. En retrospektiv studie som undersöker 479 patienter med ATC under perioden 2000–2019 visar en klar förändring i median total överlevnad oavsett tumörutbredning hos de patienter som behandlats med målinriktade behandlingar (median total överlevnad 10,6 månader) eller immunterapi i kombination med målinriktade behandlingar eller cytostatikabehandling (median total överlevnad 15,7 månader) jämfört med konventionell cytostatikabehandling (median total överlevnad 8,0 månader). En subgrupp av patienter i denna studie som hade BRAFV600E-muterad tumör behandlades med målinriktade behandlingar och det visar att BRAF-inriktad behandling är mycket effektivt sätt för att få icke-resektabla tumörer att krympa och därmed möjliggöra kirurgi d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b514616047878772. Det uppdaterade resultatet av ROAR-studien ger ytterligare evidens för potentialen av denna kombination vid behandling av BRAFV600E-muterade tumörer. Det visar att av 36 behandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserad BRAFV600E-muterad ATC uppvisas en förbättrad total behandlingsrespons hos 56 % (17 PR; 3 CR), en median progressionsfri överlevnad på 6,7 månader och en median total överlevnad på 14,5 månader d0b88aef-43c9-4f55-81c8-08892a9535c215016047878772f2d73119-daaf-4ca8-9938-891d1b6e673215116047878772. FDA har godkänt denna behandlingsindikation och senaste konsensus i AHNS ITOG 2022 rekommenderar denna kombination i preoperativ situation för att uppnå bättre lokoregional tumörkontroll 872dda53-14ed-4d28-afc0-5182d57fecec8416047878772. Användningen av BRAF/MEK-hämmare vid ATC är inte godkänd av EMA, dock bedöms det rimligt utifrån starka vetenskapliga evidens, internationella rekommendationer, och att det endast gäller ett fåtal patienter med gott allmäntillstånd och extremt dålig prognos, rekommenderas som off-label användning såväl som neoadjuvant och som första linjers behandling. Denna behandling har nu också framgångsrikt kombinerats med efterföljande kirurgi och postoperativ sekventiell extern strålbehandling 0c0678bc-8167-422e-914a-a6bdeb8d8acd14816047878772.

Extern strålbehandling i kombination med cytostatika syftar till att ha bättre sjukdomskontroll inför kirurgi och kan erbjudas vid ATC i stadium IVa–b vid okänd BRAF-status eller BRAF-vildtyptumörer om tumören inte är resektabel primärt.

Förslagsvis ges hyperfraktionerad behandling med 3 Gy fraktioner till 45 Gy med parallell veckovis cytostatika (paklitaxel 60 mg/m2/vecka (cytostatika som ”radiosensitizer”), (se avsnitt 17.4.1.1.4 Preoperativ cytostatikabehandling).

Som förstahandsval för cytostatika parallellt med strålbehandling rekommenderas paklitaxel 60 mg/m² som ges veckovis (dag 1, 8, 15), alternativt doxorubicin 20 mg/vecka (dag 1, 8, 15). Det finns inga jämförande studier till stöd för det ena eller andra alternativet, så valet av preparat får styras av lokal erfarenhet och eventuella kontraindikationer.

Om operation bedöms vara riskfylld på grund av svår lokal strålreaktion kan intervallet förlängas. Det är dock viktigt att patienten opereras så snart detta är genomförbart för att reducera tiden utan generell behandling.

De patienter som fått preoperativ behandling med BRAF/MEK-hämmare för BRAF-muterade tumörer rekommenderas postoperativ kombinerad strål- och cytostatikabehandling vid stadium IVa–b-tumörer i adjuvant syfte. Det saknas vetenskaplig evidens för fortsatt adjuvant systemisk behandling med BRAF/MEK-hämmare efter ovanstående behandling, dock undantag om R2-resektion för sjukdomskontroll 9f5fe5a7-bf7f-4998-b66b-dac098b1a67614916048478772.

1. Postoperativ extern strålbehandling

Retrospektiva kohortstudier har visat förlängd överlevnad för ATC-patienter som behandlades med postoperativ strålbehandling eller kombinerad strål- och cytostatikabehandling efter R0/R1-resektion av primärtumören 3ce2ea0b-b40b-4ce6-aef0-30dbc420eca915216048778772. Postoperativ kombinerad strål- och cytostatikabehandling erbjuds för de patienter som har genomgått direkt kirurgi. För patienter med ett tillräckligt bra allmäntillstånd kan strålbehandling upp till en slutdos på 65–70 Gy erbjudas.

2. Postoperativ cytostatikabehandling

Om patienter (stadium IVa–b) genomgått direkt kirurgi bör postoperativ kombinerad strål- och cytostatikabehandling tilläggas. Det finns ingen vetenskaplig evidens för att rekommendera fortsatt cytostatikabehandling

Om kombinerad strål- och cytostatikabehandling blir aktuell postoperativt kan parallell veckovis cytostatika ges enligt ovan (se avsnitt 17.4.1.1.4 Preoperativ cytostatikabehandling).

DT kontrolleras regelbundet, till exempel varannan månad, för att utesluta återfall.

Lokoregional tumörkontroll är mycket betydelsefull vid stadium IVc-sjukdom och kan uppnås genom lokoregional strålbehandling eller tumörreducerande kirurgi, särskilt om inga mutationer vägledande för målinriktad behandling kan påvisas.

Extern strålbehandling i kombination med cytostatika syftar till att krympa en initialt icke-resektabel ATC och underlätta en eventuell operation 0b7ec95a-1391-4ac9-8a4a-4b3b706d4980153160489787728d078b35-2d55-4aa2-9569-086171a32bab15416048978772. Palliativ kombinerad strål- och cytostatikabehandling 3–45 Gy med parallell veckovis cytostatika (paklitaxel 60 mg/m2/vecka eller 20 mg doxorubicin fast dos i.v./vecka) ges i första hand om det saknas behandlingsbara mutationer eller vid progress av målinriktad behandling. Därefter rekommenderas fortsatt enbart cytostatika veckovis eller var 3–4:e vecka som singel i kombination (paklitaxel ± karboplatin eller doxorubicin ± docetaxel).

Behandlingseffekten utvärderas varannan månad med DT hals-torax-buk och vid behov görs DT hjärna.

Systemisk behandling med målinriktade läkemedel, särskilt BRAF/MEK-hämmare, kan vara av potentiellt stort värde för utvalda patienter med ATC i stadium IVc och förlänga både den progressionsfria och totala överlevnaden b225e7ef-8c2b-456e-b05b-8fe8d4a453421916049178772d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b5146160491787729f5fe5a7-bf7f-4998-b66b-dac098b1a67614916049178772b37419da-7567-4222-8af7-7c11095ad39c15516049178772076a39fd-c753-4088-9402-0795439b53d815616049178772. Kombinationsbehandling av BRAF-muterade tumörer med BRAF- och MEK-hämmare kan medföra snabb regress och möjliggöra kirurgi 97744f15-0b13-41bc-b870-cba88cf0706d14716049178772.

Kombinationsbehandling med specifika BRAF- och MEK-kinashämmare följer samma principer och protokoll som redan är etablerade för andra BRAF-muterade tumörer, t.ex. metastaserat malignt melanom. Samtidig behandling med MEK-hämmare har visats motverka resistensutveckling mot BRAF-hämmare 47aef6b5-4a7f-41c3-b463-bf7a4f259b6e15716049178772. Om resektion blir aktuell bör man överväga återstart av BRAF/MEK-hämmare för stadium IVc BRAF-muterade tumörer och inte ge postoperativ strålbehandling med tanke på risk för sjukdomsprogress under lång behandlingspaus.

Relativt snabb tumörrespons kan förväntas. En fas 2-studie som inkluderade patienter med BRAFV600E-mutation oberoende av tumördiagnos visade en tydlig behandlingseffekt av BRAF-hämmaren dabrafenib (Tafinlar 150 mg x 2) i kombination med MEK-hämmaren trametinib (Mekinist 2 mg x 1) på tumörprogression f2d73119-daaf-4ca8-9938-891d1b6e673215116049178772. I patientgruppen med ATC (n = 36) hade 56 % en objektiv tumörrespons på behandlingen och 31,5 % av patienterna levde efter 24 månader. Användning av BRAF-inriktad behandling i kombination med immunterapi ges ett starkt stöd i en retrospektiv studie d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b514616049178772 men kan erbjudas endast inom studie. Vid mixed respons kan precisionsstrålbehandling mot oligoprogressiva lesioner ges. BRAF/MEK-hämmare ska pausas under strålbehandling och återupptas efter strålbehandling d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b514616049178772. Denna behandling rekommenderas att använda som off-label mot BRAF-muterad ATC och PDTC även om det inte är godkänd av EMA.

Vid NTRK-fusionspositiv tumör övervägs NTRK-hämmare (larotrektinib, entrektinib) (se Tabell 17 Översikt av målinriktade läkemedel för behandling av ATC och PDTC. Kliniska studier med högsta evidensgraden för respektive target och läkemedel som är utförda på patienter med ATC och/eller PTDC) b225e7ef-8c2b-456e-b05b-8fe8d4a45342191604927877266619a05-05f5-4244-8cb8-bdb0cbcc1eef80160492787727f2f927b-307b-4eba-98a8-1a1ea0c0d1fb81160492787729f5fe5a7-bf7f-4998-b66b-dac098b1a6761491604927877246618eda-2cea-41e8-8e8b-66ce303d099a15816049278772 NTRK-fusioner kan förekomma hos 2,8 % av ATC-patienterna. Rozlytrek (entrektinib) ingår sedan maj 2020 i läkemedelsförmånerna för vuxna och barn från 12 års ålder och Vitrakvi (larotrektinib) sedan april 2022 i läkemedelsförmånerna högkostnadsskyddet för vuxna och barn patienter med solida tumörer med NTRK-genfusion. Immuncheckpointhämmare

PD1- och PD-L1-antikroppar är numera en hörnsten i systemisk behandling av många solida tumörer. Det finns ett fåtal rapporter om singelbehandling 2c962c70-da7c-4ed4-830a-3c273d1ee27115916049278772 och i kombination med andra läkemedel för patienter med ATC/PDTC. Användning av målinriktad behandling i kombination med immunterapi ges ett starkt stöd i en retrospektiv studie (bestående av 76 ATC-patienter) och visar en klart högre total överlevnad på 23,9 månader jämfört med endast målinriktad behandling (14,4 månader) d1e74799-cf4e-4a7b-b00e-516f4f9096b514616049278772 men kan erbjudas endast inom studie.

I en fas 2-studie erhöll 42 ATC-patienter, samtliga med sjukdomsprogress trots annan systemisk behandling, PD1-hämmaren spartalizumab var 4:e vecka 2c962c70-da7c-4ed4-830a-3c273d1ee27115916049278772. Svarsfrekvensen var 19 % för hela gruppen och 35 % hos patienter med ≥ 50 % PD-L1-uttryck i primärtumören. Inga oförväntade behandlingsrelaterade biverkningar noterades.

Kombinationsbehandling med receptortyrosinkinashämmaren lenvatinib och PD1-hämmaren pembrolizumab gav lovande resultat för åtta ATC-patienter i en retrospektiv kohortstudie 1db892a8-a5e3-4987-b50c-b76e3689dd3e16016049278772. I den fas 2 ATLEP-studie som presenterades vid ESMO 2022 och ännu inte har publicerats undersökte man prospektivt samma behandlingskombination med preliminärt jämförbara resultat 555ee47d-211d-4388-821c-e2b608dd96219116049278772. Dubbel immunterapi (durvalumab + tremelimumab allmän svarsfrekvens 33,3 %, ipilimumab + nivolumab 30 %) är en lovande, men mycket toxisk, behandlingskombination som inte har en etablerad position i klinisk rutin än 555ee47d-211d-4388-821c-e2b608dd9621911604927877234b6dd2d-940d-4375-bc5c-f57f884f95b516116049278772adfcd6a5-9412-43a0-85dd-a94d5f696f1716216049278772.

Tillägg av checkpointhämmare kan fördröja progress på BRAF/MEK-hämmare. Det pågår en fas 2-studie e166d69b-b968-46ef-9448-c9c5f2e8f12c16316049278772 med kombination av BRAF-hämmare (vemurafenib) eller MEK-hämmare (kobimetinib) och checkpointhämmare (atezolizumab) för patienter med BRAF-muterad ATC (n = 19) och det visar lovande resultat med förbättrad objektiv svarsfrekvens (ORR) 72 %, 2-årsöverlevnad 67 % och median överlevnad har inte uppnåtts vid median uppföljning 36,6 månader (enligt data från kohort 1 som presenteras av Cabanillas M et al. på ”ATA annual meeting 2022” och ”World Congress on Thyroid Cancer 2023”. I en annan studie visar komplett patologisk respons i 8 av 17 patienter och median 0S 63 månader n=23) med neoadjuvant Vemurafenib+kobimetinib+Pembrolizumab cb33537b-fc62-42e8-8a27-dcfd71d80bcd16416049278772.

ATA:s riktlinjer 2021 resp. ESMO:s riktlinjer 2022 rekommenderar immunterapi som första linjens behandling om inga behandlingsbara mutationer finns men tumörer påvisats med högt PD-L1-uttryck, MSI-high/dMMR och/eller hög TMB ≥ 10 mutationer/ Mb b225e7ef-8c2b-456e-b05b-8fe8d4a4534219160492787729f5fe5a7-bf7f-4998-b66b-dac098b1a67614916049278772. Ingen sådan behandling är godkänd i Sverige än. Behandlingsval bör alltid diskuteras på MDK.

Tabell 12 sammanfattar vad som hittills utvärderats i kliniska prövningar vid systemisk behandling av ATC och PDTC med kinashämmare av TRK (Tropomyocin Kinase Receptor), multireceptortyrosinkinaser, RET (Rearranged during Transfection), ALK (Anaplastic-Lymphoma Kinase) och mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) hämmare. Behandlingseffekt har observerats för RET-hämmare (selperkatinib, pralsetinib) när motsvarande mutationer påvisats i tumören 0cbebaac-2351-49ca-9072-5b28b80c3de9791604937877246618eda-2cea-41e8-8e8b-66ce303d099a15816049378772 RET-fusioner är ovanligt vid ATC. Retsevmo (selperkatinib) är godkänt av EMA sedan juli 2022, dock saknas subvention för RET-fusionspositiv ATC. Målinriktad behandling t.ex. selektiv RET-hämmare rekommenderas i både ATA:s riktlinjer 2021 och ESMO:s riktlinjer 2022 vid förekomst av RET-fusioner vid ATC b225e7ef-8c2b-456e-b05b-8fe8d4a4534219160493787722c962c70-da7c-4ed4-830a-3c273d1ee27115916049378772.

Behandling med receptortyrosinkinashämmare, t.ex. lenvatinib och sorafenib, som är etablerad vid radiojodrefraktär DTC, har begränsad klinisk nytta för patienter med ATC/PDTC 560c6496-379d-4120-b765-bbe7101ee1f81651604937877256908c1e-37f5-4250-9b16-dd92104e35a016616049378772723f2824-cd56-4606-aefa-6da4dcd801c416716049378772f79171c8-2626-44e5-babf-71e55247713416816049378772. Dock har en metaanalys visat upp till 63 % sjukdomskontroll av lenvatinib för sammanlagt 176 patienter 56908c1e-37f5-4250-9b16-dd92104e35a016616049378772, vilket talar för användbarhet i utvalda fall.

Tabell 17. Översikt av målinriktade läkemedel för behandling av ATC och PDTC. Kliniska studier med högsta evidensgraden för respektive target och läkemedel som är utförda på patienter med ATC och/eller PTDC

Förkortningar: Allmän svarsfrekvens (Overall Response Rate, ORR), konfidensintervall (KI), progressionsfri överlevnad (PFS), total överlevnad (Overall Survival, OS), månader (mån), svarsfrekvens (Response Rate, RR), komplett remission (Complete Remission, CR), stabil sjukdom (Stable Disease, SD), partiell respons (PR), radiokemoterapi (RCT) tumörmutationsbörda (TMB), Combined Positive Score (CPS), Wildtype (WT).

För palliativa patienter bör vårdnivå diskuteras och en noggrann och individualiserad avvägning av nytta-riskbalansen bör göras, baserad på en multidisciplinär bedömning och i samspråk med patienten och/eller närstående. Palliativa insatser bör prioriteras för att optimera patientens välbefinnande, och aktiva behandlingsmöjligheter inklusive eventuell strålbehandling för att förhindra kvävningsdöd eller motverka stor tumörulceration diskuteras ovan. Se kapitel 20 Palliativ vård och insatser eller Se det nationella vårdprogrammet för palliativ vård.

De patienter som inte kan behandlas enligt ovan, på grund av för omfattande metastasering och/eller för påverkat allmäntillstånd, kan bli aktuella för palliativ strålbehandling lokalt. För att uppnå lokal kontroll, förebygga obstruktion och förhindra fistulering eller malign sårbildning kan strålbehandling ges mot tyreoideatumören och eventuella halslymfkörtelmetastaser i 5 Gy fraktioner till 25 Gy (alt. 3 till 30 Gy) mot tumörområdet med en rekommenderad marginal på 0,5 cm till CTV och 0,5 cm till PTV. Vid symtomgivande metastaser från andra lokaler kan sedvanlig palliativ strålbehandling 5 Gy x 5 eller vid skelettmetastaser 8 Gy x 1 erbjudas som vid andra cancersjukdomar.

Datortomografi rekommenderas som underlag för 3D-dosplanering. Behandling ges med dynamisk teknik (IMRT, VMAT) för att uppnå en effektiv dos till tumörområdet och samtidigt minimera dosen till frisk vävnad och därmed minimera risken för strålningsrelaterade biverkningar, men kan ges med en enklare dosplan med statiska fält när snabb strålstart bedöms viktigt.

Behandlingsvolymen inkluderar primärtumören, cervikala lymfkörtlar och fossa supraclavicularis bilateralt samt främre övre mediastinum (nedre gräns 4 cm nedanför jugulum). Dessa avgränsningar ger enligt klinisk erfarenhet en stor behandlingsvolym och kan även vid användande av dynamiska behandlingstekniker ge uttalade strålrelaterade biverkningar som gör att behandlingen inte går att genomföra till planerad fulldos. I dessa fall får behandlingsvolymen individualiseras. Behandlingsvolymen bör då omfatta all makroskopisk sjukdom lokalt på halsen och övre mediastinum (GTV-T + GTV‑N) med en marginal från GTV till CTV på 0,5–1 cm. Marginal från CTV till PTV görs enligt lokala rutiner.