Behandling av medullär tyreoideacancer

Se även behandlingsöversikt i avsnitt 2.2.2 Medullär tyreoideacancer (MTC).

FNAC har mer än 90 % sensitivitet vid palpabel och lättåtkomlig tumör. Immunhistokemisk analys av kalcitonin på aspiratet är diagnostiskt. Ursköljning av finnålsinstrumentariet med 1 ml koksalt följt av mätning av kalcitonin ökar träffsäkerheten ytterligare f1697c6b-82ea-442c-8822-27e46a66cf291348370378755.

Biokemisk S-kalcitoninanalys har mångdubbelt högre sensitivitet än cytologi vid icke-palpabel tumör. ”Blind” punktion rekommenderas inte.

Diagnostisk princip:

1. Palpabel tumör vid MTC = förhöjt basalt S-kalcitonin. 
2. Tumör < 5 mm kan ha normalt basalt S-kalcitonin.

Falskt positiv S-kalcitoninförhöjning förekommer men föranleder sällan diagnostiska problem. Det kan ses vid andra endokrina tumörer (ö-cellstumörer, karcinoider, småcellig bronkialcancer), njursvikt, kronisk tyreoidit, Pagets sjukdom och laboratorieinterferens. Vid dessa tillstånd ger provokationstest i regel inte den karaktäristiska markanta stegringen i S‑kalcitonin. Kalcitonin är rejält förhöjt hos små barn, framför allt spädbarn (< 6 månader). Män har högre värden än kvinnor.

I utvalda fall kan provokationstest med kalciuminfusion vara av värde (2 mg Ca/kg kroppsvikt). Prover för kalcitonin tas vid 0, 2, 5 och 10 minuter. 

Sporadisk MTC är lika vanlig hos kvinnor och män och upptäcks vanligen i 40–50-årsåldern. Den debuterar ofta som en solitär knöl lokaliserad till en lob. Redan vid debuten kan palpabla lymfkörtlar finnas och det är viktigt att kartlägga eventuell spridning till lungor, lever och skelett. Vid stor tumörvolym och höga kalcitoninnivåer kan patienten ha diarré som debutsymtom. Diagnosen ställs på förhöjd kalcitoninnivå och finnålspunktion med cytologi.

Alla patienter:

• Analys av RET proto-onkogenen (ofta är det dock orimligt att invänta resultatet från undersökningen innan kirurgi).
• Uteslutande av feokromocytom (se avsnitt 15.2.1 Feokromocytom vid MEN 2).
• CEA (av värde för den postoperativa uppföljningen).
• Joniserat kalcium och S-PTH (med syfte på eventuell hyperparatyreoidism)
• Ultraljudsundersökning av lokala lymfkörtelstationer.

Vid misstanke om generaliserad sjukdom b225e7ef-8c2b-456e-b05b-8fe8d4a453421916041278755391624bf-61fe-4873-8f71-f150e34fbd501351604127875591170959-3282-4d83-9454-dc8a1af4a65213616041278755 definierat som extensiv lymfkörtelsjukdom på halsen, S-kalcitonin över 500 pg/ml (146 pmol/ml) eller andra tecken på fjärrmetastaser:

• DT hals-torax.
• DT lever i trefas alt. MRT lever.
• Axial MRT skelett kan övervägas.
• Alternativt eller i komplement kan man överväga ⁶⁸DOTATOC-PET-DT.
• ¹⁸F-FDG-PET-DT är vanligtvis inte indicerat p.g.a. sämre sensitivitet.

Feokromocytom i binjurarna uppträder hos ca 50 % av patienterna med MEN 2A men prevalensen varierar från 6 till 100 % i olika släkter. Feokromocytom utvecklas vanligen senare än MTC. Kliniskt har feokromocytom en klart letal potential genom sin produktion av katekolaminer, som kan ge arytmier och blodtryckssvängningar med risk för cerebrovaskulära eller kardiovaskulära komplikationer. Ofta är symtomen initialt ganska sparsamma och misstolkas ofta länge innan den rätta diagnosen ställs. Vid odiagnostiserat feokromocytom kan livshotande symtom uppkomma vid akuta stressituationer, till exempel förlossning eller operation. Det är därför ett oeftergivligt krav att varje patient med misstänkt eller säkerställd MTC före operation utreds för feokromocytom. 

Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2 bör metoxykatekolaminer i plasma eller urinkatekolaminer, alternativt urinmetoxykatekolaminer, analyseras årligen.

Paratyreoideaförändringar (vanligen nodulär hyperplasi) som delfenomen i MEN 2A ses hos ca 20 % av patienterna. I svenska släkter är siffran sannolikt lägre.

Tumörutvecklingen sker först som tidig multifokal bilateral C-cellshyperplasi och senare som utveckling av multipla tumörhärdar. Metastasering sker till regionala lymfkörtlar på halsen och mediastinum och senare även hematogent. När patienten söker för kliniskt manifest palpabel tumör i tyreoidea har metastasering oftast skett. Diagnostiken vid MEN 2A bör därför ske tidigt, lämpligen som genetisk screeningundersökning av hela familjen. Screening av familjer med MEN 2-syndrom ger tidigare tumördiagnostik, bättre behandlingsresultat, mindre behandlingskomplikationer, bättre prognos och lägre dödlighet.

MEN 2B är ett sällsynt, huvudsakligen sporadiskt, syndrom som utöver MTC och feokromocytom kombineras med marfanliknande yttre, framträdande tjocka läppar samt neurogangliomatos i munhålan och mag-tarmkanalen. Patienter med MEN 2B har en mer aggressiv tumörform som kan debutera tidigt i barndomen. 

• Patient med diagnostiserad MTC utan kända släktingar med MEN 2:
  • Patienten ska få information samt föreslås screening för mutation i RET-genen. Blodprov skickas för mutationsanalys vid ackrediterat laboratorium. Mutationsanalysen begränsas vanligen till de exon där MEN 2-mutationer beskrivits (exon 8, 10, 11, 13–16). 
• Släkting till patient med MEN 2, där mutationen är identifierad:
  • Blodprov skickas för mutationsanalys vid ackrediterat laboratorium. Det är viktigt att på remissen ange vilken mutation man identifierat i släkten och/eller vilken individ man hittat mutationen hos, så att laboratoriet riktar analysen mot ”släktens mutation”.
  • Vid negativ mutationsanalys (eventuellt upprepat prov) kan den testade individen förklaras som icke-anlagsbärare och avföras från vidare screening. 
  • Vid positiv(a) mutationsanalys(er) bör patienten opereras med profylaktisk total tyreoidektomi efter sedvanlig preoperativ utredning, se avsnitt 15.1.4 Sporadisk cancer, preoperativ utredning, inklusive utredning för feokromocytom. 
• Släkting till patient med MEN 2, där mutationen inte är identifierad:
  • Patienten ska screenas kliniskt och biokemiskt avseende MEN 2. Bilddiagnostik utifrån resultat. 

Barn till personer med mutationsverifierad MEN 2 bör erbjudas anlagstest senast i 5-årsåldern vid MEN 2A för att anlagsbärare ska kunna tyreoidektomeras innan tumörer hinner spridas, se avsnitt 15.4 Kirurgi vid ärftlig sjukdom. Vid risk för MEN 2B bör anlagstestningen ske så tidigt som möjligt.

Patienter eller anlagsbärare med MEN 2 eller RET-mutation bör informeras om möjligheten till prenatal testning samt att det finns möjlighet till provrörsbefruktning med preimplantationsdiagnostik.

Behandlingen av MTC är i första hand kirurgisk. Den är på grund av tumörbiologi och genetik alltid en specialistangelägenhet och bör därför centraliseras till enheter med tillräcklig erfarenhet och kompetens för att handlägga dessa tillstånd.

Förutom olika radiologiska metoder samt i enstaka fall laparoskopi, finns det en stark korrelation mellan basalt kalcitoninvärde och tumörvolym. Det är därför viktigt att mäta S-kalcitoninnivå inför operation och reoperation. I fall med icke-resektabla fjärrmetastaser kan eller bör man begränsa ingreppet på halsen för att minska komplikationsrisken, eftersom ingreppet ändå inte kan bota sjukdomen f1697c6b-82ea-442c-8822-27e46a66cf291347875978755.

Total tyreoidektomi ska betraktas som standard vid MTC. Sporadisk MTC är vanligen unifokal och unicentrisk. Hemityreoidektomi kan övervägas vid signifikant samsjuklighet och/eller fjärrmetastasering. Ibland upptäcks sporadisk MTC vid PAD först efter utförd hemityreoidektomi. Vid fall utan biokemiska eller radiologiska tecken på metastasering kan man avstå från kompletterande tyreoidektomi f1697c6b-82ea-442c-8822-27e46a66cf291347876078755. Det finns endast begränsade data som jämför hemityreoidektomi med total tyreoidektomi.

Palpabel sporadisk MTC är ofta spridd till lokala eller regionala lymfkörtlar. Metastasering är vanligast centralt, och följs av ipsilaterala och kontralaterala kompartment. Bilateral central lymfkörtelutrymning rekommenderas för alla patienter. Undantag från denna rekommendation utgörs av patienter med T1a-tumör (så kallad mikro-MTC, < 10 mm), som ofta botas med hemityreoidektomi förutsatt att basalt kalcitonin är normalt. Eftersom man ogärna vill reoperera i centrala kompartment och risken för hypoparatyreoidism är obefintlig vid ensidig operation kan man överväga ipsilateral central utrymning vid sådan hemityreoidektomi.

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och eventuellt på kontralaterala sidan vid suspekt metastasering enligt preoperativ utredning.

Många förespråkar ipsilateral lateral utrymning vid MTC > T1 och vid högre kalcitoninnivåer även om preoperativ utredning inte påvisat några lymfkörtelmetastaser. Det finns även förespråkare för profylaktisk kontralateral lymfkörtelutrymning vid höga kalcitoninnivåer f1697c6b-82ea-442c-8822-27e46a66cf291347876278755. Det vetenskapliga underlaget för dessa strategier är dock litet f1697c6b-82ea-442c-8822-27e46a66cf291347876278755.

Det finns ingen prospektiv randomiserad undersökning av tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning vid asymtomatiska RET-mutationsbärare, varför rekommendationerna baseras på naturalförloppet för malign transformering till MTC. Genetisk screening är överlägsen biokemisk diagnostik (inklusive provokationstest). I de fall där föräldrar känner en tveksamhet till förebyggande tyreoidektomi, kan dock provokationstest fortfarande vara av värde.

Eftersom det finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp styrs tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi av i vilken kodon mutation föreligger 499c2fa9-733c-4c95-b9e3-87ee5c1b166513710519578755.

Kortfattat:

• Kodon 918 (MEN 2B) snarast möjligt.
• Kodon 634 och 883: vid 5 års ålder, eller tidigare om kalcitonin är förhöjt.
• Övriga kodon: kan följas med kalcitoninmätningar halvårsvis; om föräldrarna finner denna strategi osäker görs profylaktisk operation förslagsvis före skolstarten. Familjehistorien avseende ålder och stadium för insjuknandet för mutationsbärarna påverkar inte sällan dessa beslut.

Vid palpabel sjukdom är risken mycket hög för lymfkörtelmetastasering. I dessa fall ska central lymfkörtelutrymning alltid utföras. Vid profylaktisk operation utan palpabel sjukdom styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation, ålder på patienten samt S-kalcitoninnivå. Vid mutation i kodon 918 görs alltid lymfkörtelutrymning. För övriga patienter, vid icke-palpabel tumör och normalt basalt S-kalcitonin, är risken för lymfkörtelmetastasering nära noll och lymfkörtelutrymning är inte lika nödvändig.

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och eventuellt kontralaterala sidan vid suspekt metastasering enligt preoperativ utredning.

Mutationer i RET-genen motsvarande proteinets intracellulära komponent (kodon 768, 790, 791, 804, 891) är sällan associerade med övriga MEN 2A-tumörer. Penetransen av pHPT vid MEN 2A är lägre och sjukdomen har ett mildare förlopp jämfört med MEN 1. Profylaktisk operation för HPT är inte indicerad och vid manifest sjukdom bör enbart förstorade körtlar exstirperas. Kvarvarande körtlar kan suturmarkeras.

Vid icke-radikal kirurgi kan postoperativ lokoregional strålbehandling övervägas till utvalda patienter med hög risk för lokoregionala återfall såsom utbredd lymfkörtelmetastasering, extratyreoidal utbredning, inväxt i luft- eller matstrupe och makroskopisk eller mikroskopisk resttumör. Postoperativ strålbehandling har i retrospektiva studier visat minskad risk för lokoregionala återfall, men har ingen signifikant påverkan på total överlevnad 8c55f3d2-e594-4059-ac53-bae93b46c5e71388371278755a3ece87e-0c31-4b8f-a694-122f50a5e6681398371278755.

Vid icke-resektabel tumör rekommenderas extern strålbehandling. Erfarenheter av denna är baserade på små retrospektiva studier. För behandlingsvolymer och stråldos, se avsnitt 14.3 Extern strålbehandling.

Ablation av normal tyreoideavävnad med radiojod är inte indicerad efter operation av MTC.

Systemisk behandling vid metastaserande MTC bör koncentreras till onkologiska kliniker på universitetssjukhus (nivå C), där man har vana att behandla dessa patienter med TKI. Detta eftersom det rör sig om en liten grupp av patienter med smalt tidsintervall för insättning av behandling för optimal effekt och eftersom det dessutom rör sig om kostsamma behandlingar.

Ett antal nya läkemedel i denna grupp är under prövning. Särskilt intresse knyts till tyrosinkinashämmare med hög affinitet till RET. 

På grund av långsam sjukdomsprogress bör insättning av tyrosinkinashämmare balanseras mellan en förväntad effekt på sjukdomsrelaterade symtom versus risken för biverkningar av dessa mediciner.

För patienter med RET-muterad avancerad medullär tyreoideacancer är första linjens behandling den selektiva RET-hämmaren selperkatinib (Retsevmo) indicerad baserad på data från LIBRETTO531-studien som visade förbättrad överlevnad och mindre biverkningar jämfört med multikinashämmare 1066c361-f63e-47d8-8e44-7b8438a30d1b14016041678755. Läkemedlet ingår nu i högkostnadsskyddet och bör överväga som förstahandsbehandling.

Vanliga biverkningar av RET-hämmare är högt blodtryck, förhöjt ALAT/ASAT, diarré, muntorrhet och fatigue. Biverkningarna är mindre uttalade för denna selektiva RET-hämmare jämfört med multikinashämmare (vandetanib och kabozantinib).

Multikinashämmarna kabozantinib (Cometriq) och vandetanib (Caprelsa) är godkända för behandling av vuxna med progressiv, icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserad medullär tyreoideacancer oberoende av RET-mutationsstatus b2ca7ae6-cd5b-4d93-aa88-1ff7edaef2d114116041778755,  och kan övervägas efter behandlingssvikt eller betydande biverkningar på selperkatinib.

Vid ställningstagande till individuell behandling för patienter som är RET-mutationsnegativa, eller där status är inte känd, ska man beakta att nyttan av behandlingen kan vara lägre. Det finns ett antal biverkningar relaterade till dessa läkemedel såsom diarré, högt blodtryck, hudutslag, munsår, viktnedgång och sårläkningsproblem.

Användning av NTRK-hämmare (entrektinib, larotrektinib) är godkänd för patienter med solida tumörer som uttrycker en NTRK-genfusion och som har fått all etablerad behandling 66619a05-05f5-4244-8cb8-bdb0cbcc1eef80160418787557f2f927b-307b-4eba-98a8-1a1ea0c0d1fb8116041878755. Förekomsten av NTRK-genfusion vid medullär tyreoideacancer är dock mycket låg.

I enskilda fall kan övriga antiangiogena multikinashämmare övervägas, t.ex. lenvatinib, sunitinib, sorafenib och everolimus, för patienter som har progredierat på behandling med vandetanib och kabozantinib.

Behandling med cytostatika är inte indicerat efter operation för MTC. Cytostatika kan prövas som palliativ behandling i vissa situationer vid högproliferativ MTC, framför allt vid intolerans av kinashämmare eller sjukdomsprogress efter försök med kinashämmare. Dakarbazinbaserade regimer såsom cyklofosfamid-vinkristin-dakarbazin kan föredras. Vid högre proliferation kan man prova kombinationen kapecitabin-temozolomid. Det finns studier som visar god behandlingsrespons vid NET (neuroendokrina tumörer) inkluderat MTC, och även fallstudier med metastaserad MTC visar bra behandlingseffekt 3e0bcb50-f223-4ee3-907d-9112bd30954a1428371078755edf1ef85-5444-4dee-9e9b-745ba7d665961438371078755e32d648b-248b-4030-8b49-048e2e74fb3b1448371078755.

Singel checkpointhämmare har inte visat övertygande resultat vid behandling av medullär tyreoideacancer, däremot i kombination med en målinriktad behandling. I en prospektiv studie f17efe4c-bfe3-41f3-bf5c-339a9a9636c39216042078755 presenterades lovande resultat och vältolererad kombination av durvalumab och tremelimumab vid medullär tyreoideacancer efter progress på vandetanib eller efter behandling med två tidigare TKI:er, men studien har inte publicerats i en peer-reviewed vetenskaplig tidskrift än f17efe4c-bfe3-41f3-bf5c-339a9a9636c39216042078755. Immunterapi rekommenderas inte för användning utanför kliniska prövningar.

Cirka 2–3 månader postoperativt görs klinisk kontroll med basalt S-kalcitonin och CEA utöver rutin-lab. 

Vid omätbara värden upprepas provtagningen var 6:e månad. När sjukdomen bedöms vara kliniskt stabil kan man övergå till biokemisk och klinisk kontroll årligen. Ofta kan detta ske efter 1–2 år. Kontrollintervallet kan modifieras vid familjär MTC om cancern är mikroskopisk eller mycket liten (< 4 mm), eller om familjens tumörhistoria är välkänd.

Förhöjda kalcitoninnivåer avspeglar kvarvarande tumörvävnad och bör leda till individualiserad uppföljning vid specialiserad enhet. Utöver klinisk undersökning görs ultraljud med inriktning på halsens lymfkörtlar. Klinik och biokemi får avgöra en individuellt anpassad radiologisk utredning. Hastigheten av kalcitoninvärdets ökning (fördubblingshastigheten) kan användas i algoritmer för ställningstagande till onkologisk behandling.

Vid normalt S-kalcitonin samt CEA och negativ RET-analys kan tumörkontrollerna avslutas efter 10 år. Är S-kalcitonin omätbart postoperativt är risken för återfall mycket låg 499c2fa9-733c-4c95-b9e3-87ee5c1b16651378371578755.

I fall där man utför profylaktisk tyreoidektomi och PAD visar normalt fynd eller C-cellshyperplasi bör man mäta basalt S-kalcitonin postoperativt. Om S-kalcitonin som förväntat då är lågt eller icke-mätbart föreslås nytt prov efter 5 år.

Obs! Patienter som är anlagsbärare måste årligen och livslångt kontrolleras för feokromocytom.