Medullär tyreoideacancer (MTC)

Se även behandlingsöversikt i kapitel 2.2.3 Medullär tyreoideacancer (MTC).

FNAC har mer än 90 % sensitivitet vid palpabel och lättåtkomlig tumör. Immuncytokemisk analys av calcitonin på aspiratet är diagnostiskt. Ursköljning av finnålsinstrumentariet med 1 ml koksalt följt av mätning av calcitonin ökar träffsäkerheten ytterligare 047927a5-d8f1-45ee-9d42-74c5c3e7f506758370378755.

Biokemisk S-calcitoninanalys har mångdubbelt högre sensitivitet än cytologi vid icke-palpabel tumör. ”Blind” punktion rekommenderas inte. 

Diagnostisk princip:

1. Palpabel tumör vid MTC = förhöjt basalt S-calcitonin. 
2. Tumör < 5 mm kan ha normalt basalt S-calcitonin. Pentagastrin provocerar en diagnostisk stegring av S-calcitonin redan vid ockult MTC.

Falskt positiv S-calcitoninförhöjning förekommer men föranleder sällan diagnostiska problem. Det kan ses vid andra endokrina tumörer (ö-cellstumörer, carcinoider, småcellig bronkialcancer), njurinsufficiens, kronisk tyreoidit, Mb Paget och laboratorieinterferens. Vid dessa tillstånd ger provokationstest i regel inte den karaktäristiska markanta stegringen i S-calcitonin. calcitonin är rejält förhöjt hos små barn, framför allt spädbarn (< 6 månader). Män har högre värden än kvinnor. 

I utvalda fall kan provokationstest med kalciuminfusion vara av värde (2 mg Ca/kg kroppsvikt). Prover för calcitonin tas vid 0, 2, 5 och 10 minuter.  

Sporadisk MTC är lika vanlig hos kvinnor och män och upptäcks vanligen i 40–50-årsåldern. Den debuterar ofta som en solitär knöl lokaliserad till en lob. Redan vid debuten kan palpabla lymfkörtlar finnas och det är viktigt att kartlägga eventuell spridning till lungor, lever och skelett. Vid stor tumörvolym och höga calcitoninnivåer kan patienten ha diarré som debutsymtom. Diagnosen ställs på förhöjd calcitoninnivå och finnålspunktion med cytologi.

Preoperativ utredning:

• Alla patienter:

– Analys av RET proto-onkogenen (ofta är det dock orimligt att invänta resultatet från undersökningen innan kirurgi)
– Uteslutande av feokromocytom (se kapitel 15.2.1 Feokromocytom vid MEN 2)
– CEA (av värde för den postoperativa uppföljningen).
– Joniserat kalcium och PTH (med syfte på eventuell hyperparatyreoidism)
– Ultraljudsundersökning av lokala lymfkörtelstationer

• Vid misstanke om generaliserad sjukdom:

– DT eller MRT hals-torax-buk
– Eventuellt ultraljud lever med kontrast
– Nuklearmedicinska undersökningar såsom ¹⁸F-FDG-PET/DT eller ⁶⁸Ga-DOTATOC/TATE-PET kan övervägas men är främst förbehållna identifiering av återfall eller metastasering efter initial behandling, då annan radiologi inte kan påvisa något.

Feokromocytom i binjurarna uppträder hos ca 50 % av patienterna med MEN 2A men prevalensen varierar från 6–100 % i olika släkter. Feokromocytom utvecklas vanligen senare än MTC. Kliniskt har feokromocytom en klart letal potential genom sin produktion av katekolaminer, som kan ge arytmier och blodtryckssvängningar med risk för cerebrovaskulära eller kardiovaskulära komplikationer. Ofta är symtomen initialt ganska sparsamma och misstolkas ofta länge innan den rätta diagnosen ställs. Vid odiagnostiserat feokromocytom kan livshotande symtom uppkomma vid akuta stressituationer, till exempel vid förlossning eller operation. Det är därför ett oeftergivligt krav att varje patient med misstänkt eller säkerställd MTC före operation utreds för feokromocytom. 

Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2 bör metoxykatekolaminer i plasma eller urinkatekolaminer, alternativt urinmetoxykatekolaminer, analyseras årligen. Hos en del patienter kan MIBG-skintigrafi eller DT/MRT av binjurarna upptäcka feokromocytom tidigare än analys av urinkatekolaminer.

Paratyreoideaförändringar (vanligen nodulär hyperplasi) som delfenomen i MEN 2A ses hos ca 20 % av patienterna. I svenska släkter är siffran sannolikt lägre.

Tumörutvecklingen sker först som tidig multifokal bilateral C-cellshyperplasi (CCH) och senare som utveckling av multipla tumörhärdar. Metastasering sker till regionala lymfkörtlar på halsen och mediastinum och senare även hematogent. När patienten söker för kliniskt manifest palpabel tumör i tyreoidea har metastasering oftast skett. Diagnostiken vid MEN 2A bör därför ske tidigt, lämpligen som genetisk screeningundersökning av hela familjen. Screening av familjer med MEN 2-syndrom ger tidigare tumördiagnostik, bättre behandlingsresultat, mindre behandlingskomplikationer, bättre prognos och lägre dödlighet.

MEN 2B är ett sällsynt, huvudsakligen sporadiskt, syndrom som utöver MTC och feokromocytom kombineras med marfanliknande yttre, framträdande tjocka läppar samt neurogangliomatos i munhålan och mag-tarmkanalen. Patienter med MEN 2B har en mer aggressiv tumörform som kan debutera tidigt i barndomen. 

• Patient med diagnosticerad MTC utan kända släktingar med MEN 2
• Patienten ska få information samt föreslås screening för mutation i RET-genen. Blodprov skickas för mutationsanalys vid ackrediterat laboratorium. Mutationsanalysen begränsas vanligen till de exon där MEN 2-mutationer beskrivits (exon 8, 10, 11, 13 – 16). 
• Släkting till patient med MEN 2, där mutationen är identifierad
• Blodprov skickas för mutationsanalys vid ackrediterat laboratorium. Det är viktigt att på remissen ange vilken mutation man identifierat i släkten och/eller vilken individ man hittat mutationen hos, så att laboratoriet riktar analysen mot ”släktens mutation”.
• Vid negativmutationsanalys (eventuellt upprepat prov) kan den testade individen förklaras som icke anlagsbärare och avföras från vidare screening. 
• Vid positivmutationsanalys(er) bör patienten opereras med profylaktisk total tyreoidektomi efter sedvanlig pre-operativ utredning, se kapitel 15.1.4 Sporadisk cancer, pre-operativ utredning, inklusive utredning för feokromocytom. 
• Släkting till patient med MEN 2, där mutationen inte är identifierad
• Patienten ska screenas kliniskt och biokemiskt avseende MEN 2. Provokationstest med mätning av S-calcitonin kan övervägas. Bilddiagnostik utifrån resultat. 

Barn till personer med mutationsverifierad MEN 2 bör erbjudas anlagstest senast i 5-årsåldern vid MEN 2A för att anlagsbärare ska kunna tyreoidektomeras innan tumörer hinner spridas, se kapitel 15.4 Kirurgi vid ärftlig sjukdom. Vid risk för MEN 2B bör anlagstestningen ske så tidigt som möjligt.

Patienter eller anlagsbärare med MEN 2/RET mutation bör informeras om möjligheten till prenatal testning samt att det finns möjlighet till provrörsbefruktning med preimplantationsdiagnostik (PGD) finns.

Behandlingen av MTC är i första hand kirurgisk. Den är på grund av tumörbiologi och genetik alltid en specialistangelägenhet och bör därför centraliseras till enheter med tillräcklig erfarenhet och kompetens för att handlägga dessa tillstånd.

Förutom olika radiologiska metoder samt i enstaka fall laparoskopi, finns det en stark korrelation mellan basalt calcitoninvärde och tumörvolym. Det är därför viktigt att mäta S-calctonin-nivå inför operation och reoperation. I fall med icke resekabla fjärrmetastaser kan eller bör man begränsa ingreppet på halsen för att minska komplikationsrisken, eftersom ingreppet ändå inte kan bota sjukdomen 2cf67706-ef02-4985-9a67-dce101a6f072767875978755.

Total tyreoidektomi ska betraktas som standard vid MTC. Sporadisk MTC är vanligen unifokal och unicentrisk. Hemityreoidektomi kan övervägas vid signifikant samsjuklighet och/eller fjärrmetastasering. Ibland upptäcks sporadisk MTC vid PAD först efter utförd hemityreodektomi. Vid fall utan biokemiska eller radiologiska tecken på metastasering kan man avstå från kompletterande tyreoidektomi 2cf67706-ef02-4985-9a67-dce101a6f072767876078755. Det finns endast begränsade data som jämför hemityreoidektomi med total tyreoidektomi.

Palpabel sporadisk MTC är ofta spridd till lokala eller regionala lymfkörtlar. Metastasering är vanligast centralt, och följs av ipsilaterala och kontralaterala kompartment. Bilateral central lymfkörtelutrymning rekommenderas för alla patienter. Undantag från denna rekommendation utgörs av patienter med T1a tumör (så kallad mikro-MTC (< 10 mm)), som ofta botas med hemityreodektomi förutsatt att basalt calcitonin är normalt. Eftersom man ogärna vill reoperera i centrala kompartment och risken för hypoparathyroidism är obefintlig vid ensidig operation kan man överväga ipsilateral central utrymning vid sådan hemityreodektomi.

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och eventuellt på kontralaterala sidan vid suspekt metastasering enligt preoperativ utredning.

Många förespråkar ipsilateral lateral utrymning vid MTC > T1 och vid högre calcitoninnivåer även om pre-operativ utredning inte påvisat några lymfkörtelmetastaser. Det finns även förespråkare för profylaktisk kontralateral lymfkörtelutrymning vid höga calcitoninnivåer 2cf67706-ef02-4985-9a67-dce101a6f072767876278755. Det vetenskapliga underlaget för dessa strategier är dock litet 2cf67706-ef02-4985-9a67-dce101a6f072767876278755.

Det finns ingen prospektiv randomiserad undersökning av tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi och lymfkörtelutrymning vid asymtomatiska RET-mutationsbärare, varför rekommendationerna baseras på naturalförloppet för malign transformering till MTC. Genetisk screening är överlägsen biokemisk diagnostik (inklusive provokationstest). I de fall där föräldrar känner en tveksamhet till förebyggande tyreoidektomi, kan dock provokationstest fortfarande vara av värde.

Eftersom det finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp styrs tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi av i vilken kodon mutation föreligger 2cf67706-ef02-4985-9a67-dce101a6f0727610519578755.
Kortfattat:

• Kodon 918 (MEN 2B) snarast möjligt
• Kodon 634 och 883: vid 5 års ålder, eller tidigare om calcitonin är förhöjt
• Övriga kodon: kan följas med calcitoninmätningar halvårsvis; om föräldrarna finner denna strategi osäker görs profylaktisk operation förslagsvis före skolstarten. Familjehistorien avseende ålder och stadium för insjuknandet för mutationsbärarna påverkar inte sällan dessa beslut.

Vid palpabel sjukdom är risken mycket hög för lymfkörtelmetastasering. Central lymfkörtelutrymning ska alltid utföras. Vid profylaktisk operation styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation samt ålder på patienten. Vid mutation i kodon 918 görs alltid lymfkörtelutrymning För övriga patienter, vid icke palpabel tumör och normalt basalt S-calcitonin, är risken för lymfkörtelmetastasering nära noll och lymfkörtelutrymning är inte lika nödvändig.

Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och eventuellt kontralaterala sidan vid suspekt metastasering enligt preoperativ utredning.

Mutationer i RET-genen motsvarande proteinets intracellulära komponent (kodon 768, 790, 791, 804, 891) är sällan associerade med övriga MEN 2A-tumörer. Penetransen av pHPT vid MEN 2A är lägre och sjukdomen har ett mildare förlopp jämfört med MEN 1. Profylaktisk operation för HPT är inte indicerad och vid manifest sjukdom bör enbart förstorade körtlar exstirperas. Kvarvarande körtlar suturmarkeras.

Tyroxin ska ges efter total tyreoidektomi i substitutionsdos. Tyreoideastatus kontrolleras enligt sedvanliga postoperativa rutiner.

Vid icke-radikal kirurgi eller icke-resekabel tumör rekommenderas extern strålbehandling. Erfarenheter av denna är baserade på små retrospektiva studier. För behandlingsvolymer och stråldos, se kapitel 14.3 Extern strålbehandling. Ablation av normal tyreoideavävnad med ¹³¹I är inte indicerad efter operation av MTC.

Ett stort antal nya läkemedel i denna grupp är under prövning, framför allt olika former av tyrosinkinashämmare (TKI). Särskilt intresse knyts till TKI med hög affinitet till RET. Data talar för att vissa patienter uppvisar god respons både kliniskt och biokemiskt med förlängd progressionsfri överlevnad. Cabozantinib (Cometriq) och vandetanib (Caprelsa) är godkända för behandling av vuxna med progressiv, icke-resektabelt lokalt avancerad eller metastaserad medullär tyreoideacancer 9b912cd7-d966-45c8-8e68-861a689f879c778371178755043f5a56-6acd-40e8-8cd7-57692a9f6d6a788371178755. Vid ställningstagande till individuell behandling för patienter som är RET-mutationsnegativa, eller där status är inte känt, ska man beakta att nyttan av behandlingen kan vara lägre.

En selektiv RET-hämmare selpercatinib (Retsevmo®) har nyligen godkänts för behandling av RET-muterad avancerad medullär tyroideacancer (molekylär analys för påvisande av mutation krävs inför behandling av sporadisk medullär cancer). Selpercatinib kan övervägas efter terapisvikt eller betydande biverkningar på en given multikinashämmare 79896fa0-b0e6-472c-8202-75ac2bb30eb0648371178755. Läkemedlet har dock ännu inte tagits upp för utredning om förmånsbeslut av Tandvåds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Biverkningarna är mindre uttalade för denna selektiva RET-hämmare jämfört med vandetanib och kabozantinib.

Pralsetinib är ytterligare ett läkemedel för behandling av RET-muterad medullär tyroideacancer. Pralsetinib förväntas godkännande av EMA under närmaste året och är redan godkänt av FDA.

Vid svår diarré som bedöms bero på höga calcitoninnivåer, eller vid hormonella symtom beroende på sekretion av andra peptidhormoner (exempelvis ACTH), bör somatostatinanaloger prövas för att lindra symtomen.

TKI bör koncentreras till onkologiska kliniker på universitetssjukhus (nivå C), där man har vana att behandla dessa patienter med TKI. Detta eftersom det rör sig om en liten grupp av patienter med smalt tidsintervall för insättning av behandling för optimal effekt och eftersom det dessutom rör sig om kostsamma behandlingar.

Behandling med cytostatika är inte indicerat efter operation för MTC. Cytostatika kan prövas som palliativ behandling i vissa situationer vid högproliferativ MTC.

Cirka tre månader postoperativt görs klinisk kontroll med basalt S-calcitonin och CEA utöver rutin-lab. 

Vid omätbara värden upprepas provtagningen var 3–6:e månad. När sjukdom bedöms vara kliniskt stabil kan man övergå till biokemisk och klinisk kontroll årligen. Ofta kan detta ske efter 1–2 år. Kontrollintervallet kan modifieras vid familjär MTC om cancern är mikroskopisk eller mycket liten (< 4 mm), eller om familjens tumörhistoria är välkänd.

Förhöjda calcitoninnivåer avspeglar kvarvarande tumörmassa och bör leda till individualiserad uppföljning vid specialiserad enhet. Utöver klinisk undersökning görs ultraljud med inriktning på halsens lymfkörtlar. Klinik och biokemi får avgöra en individuellt anpassad radiologisk utredning. Hastigheten av calcitoninvärdets ökning (fördubblingshastigheten) kan användas i algoritmer för ställningstagande till onkologisk behandling.

I fall där man utför profylaktisk tyreoidektomi och PAD visar normalt fynd eller C-cellshyperplasi bör man mäta basalt S-calcitonin postoperativt. Om S-calcitonin som förväntat då är lågt eller icke mätbart föreslås nytt prov efter 5 år.

Obs! Pat som är anlagsbärare måste årligen och livslångt kontrolleras för feokromocytom.