Kategorisering av tumören

Se 2.3 Klassifikation enligt pTNM 8^thedition enligt AJCC och UICC (2017).

Papillär tyreoideacancer (PTC) är en follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Cellkärnorna utmärks av kärnträngsel, kärninklusioner, kärnfåror och så kallat mattglasutseende.

Dessa karaktäristika uppträder mer eller mindre väl utvecklade och i varierande omfattning inom en given tumör. En papillär tumörs cellarrangemang är synnerligen varierande, inte bara från en tumör till en annan utan också inom en och samma tumör. Ett helt renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer som beteendemässigt är av papillär typ men har en follikulär eller solid arkitektur, vilket understryker kärnmorfologins betydelse för klassifikationen. PTC kan ibland te sig avkapslad, och bevis för invasivitet genom kapsel eller in i kärl (som vid FTC) är inget krav för diagnosen förutsatt att kärnbilden är den ”rätta”. Ett oregelbundet växtsätt mot omgivande tyreoideavävnad är snarast utmärkande för PTC.

Det har med all önskvärd tydlighet visats att den follikulära varianten av PTC (fvPTC) kan vara svår att diagnostisera även för experter med stor erfarenhet. Den tilläggsinformation som immunhistokemiska markörer (CK19, mutationsspecifik BRAF-antikropp (V600E) samt HMBE-1) kan ge är tyvärr av begränsat värde i det enskilda fallet, inte minst eftersom de flesta fvPTCs är BRAF-vildtyp.

Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet. De förekommer även i benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnosen. Ett undantag är den så kallade columnar cell-varianten av PTC (se nedan) som kan sakna de klassiska kärnfårorna och pseudoinklusionerna nästan helt. I dessa fall kan immunhistokemisk analys avseende CDX2 vara av värde, eftersom denna markör ofta är positiv för denna tumörform.

PTC är i nära en tredjedel av fallen multifokal och härdarna utgörs i regel av separata primärtumörer. För risk-klassificering enligt TNM används storleken på den största tumörhärden med tillägget (m) för multifokal.

Den senaste WHO-klassifikationen från 2017 uppmärksammar man följande subtyper av PTC:

• papillär cancer UNS
• follikulär variant av PTC
• avkapslad variant av PTC
• papillärt mikrocarcinom
• columnar cell variant av PTC
• hobnail variant av PTC
• cribriform-morular variant av PTC
• onkocytär variant av PTC
• diffuse sclerosing variant
• tall cell variant av PTC.

I vårdprogrammet särbehandlas endast papillärt mikrocarcinom, övriga varianter har samma behandlingsprinciper.

Det bör dock lyftas fram att histologisk subtypning av PTC kan vara av kliniskt värde, inte minst prognostiskt eftersom vissa subtyper ses med uttalat sämre långtidsprognos (till exempel hobnail variant av PTC, diffuse sclerosing variant PTC och tall cell variant av PTC), medan follikulär variant av PTC anses uppvisa bättre prognos. Därtill kan morular-cribriform variant av PTC kopplas till ett underliggande Gardners syndrom. I mångt och mycket beror denna koppling på att olika histologiska subtyper uppvisar distinkt genetik, till exempel är den onkogena BRAF-mutationen V600E (som i sig är kopplad till mer aggressiva förlopp) vanligare förekommande bland vissa högriskvarianter jämfört med den follikulära varianten av PTC. Att histologiskt bedöma subtyper av PTC bör med fördel förbehållas specialiserade endokrinpatologer. Om denna stratifikation är önskvärd från klinikernas sida rekommenderas de att skicka fallet på eftergranskning.

Ur klinisk synvinkel är det även viktigt att känna till förekomsten av diffusa tumörer som simulerar kronisk tyreoidit och makrofollikulära tumörer som simulerar nodös kolloidstruma.

Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Där cystisk omvandling förekommer räknas cystans storlek som tumörens eller metastasens.

Follikulär tyreoideacancer (FTC) är en väldifferentierad, vanligtvis follikulärt arrangerad tumör, som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som är utmärkande för tyreoideacancer av papillär typ.

Fastslagen invasivitet kräver att tumören ifråga antingen penetrerar hela sin kapsels tjocklek och/eller invaderar blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunhistokemisk färgning av endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. Frånsett endotelfärgning har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan FTC och adenom. Enligt vissa studier finns det ett tilläggsvärde när det gäller proliferationsanalys uppmätt via immunhistokemisk analys av Ki-67-index, där FTC oftast har högre proliferationstal än adenom, men överlappet är stort. I framtiden kommer förmodligen molekylärgenetiska tilläggsanalyser att vara av värde vid särskiljandet av dessa två tumörformer, men underlaget är i dagsläget för begränsat för att kunna ge några säkra rekommendationer.

Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av kapselförsedda tumörer. När det gäller större tumörer finns det systematiska studier som visar att man i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom att undersöka 10 tumörskivor som kan bäddas två och två vilket ger 5 paraffinklossar för undersökning. Noggrann makroskopisk undersökning och val av suspekta områden torde vara mer framgångsrikt än slumpmässig inbäddning av ett stort antal tumörskivor.

I senaste WHO-klassifikationen har begreppet minimal och widely invasive FTC fått nya definitioner.

• Minimal-invasiv: Kapselgenombrott men ingen kärlinvasion.
• Avkapslad angioinvasiv: Kärlinvasiv tumör utan eller med enstaka kapselgenombrott.
• Widely invasive: Extensiva kapselgenombrott och kärlinvasion, ofta med extratyreoidal extension.
  
  

Ovanliga subtyper av FTC inkluderar den makrofollikulära varianten av FTC samt FTC med klarcellig eller signetringscellsmorfologi. Om man överväger dessa entiteter vid den histopatologiska bedömningen rekommenderas eftergranskning av van endokrinpatolog.

I den senaste WHO-klassifikationen (2017) har Hürthlecelltumörer blivit en egen grupp. Det en typ av sköldkörteltumör som kan förekomma i en benign form (Hürthlecellsadenom,) och i en malign form (Hürthlecellcancer). För att definieras som en Hürthlecellscancer skall mer än 75 % av tumörcellerna visa oncocytär differentiering. I litteraturen finns motstridiga uppgifter om Hürthlecellscancer har sämre prognos eller inte.

I den senaste WHO-klassifikationen (2017) anges fyra tumörtyper som inte räknas som cancer men inte heller som renodlat benigna. Dessa tumörer kodas med slutsiffra 1 – borderline.

• Hyaliniserad trabekulär tumör:
  En follikulär tumör med hyalint stroma som kan ha kärnveck och inklusioner. Endast enstaka fall har givit metastaser.
• Follikulär tumör av oklar (uncertain) malignitetspotential (FT-UMP):
  En follikulär tumör som är avkapslad eller tydligt avgränsad utan några kärnförändringar som vid PTC. Förhållandet mot kapsel eller kärl är avvikande, och det finns en osäkerhet avseende tumörcellernas relation till dessa strukturer. Det får inte finnas några diagnostiska kriterier för follikulär cancer. Dessa tumörer bör tillvaratas i sin helhet för mikroskopisk analys, och nedsnittning i nivå kan underlätta bedömningen av tumörens relation mot kapseln, liksom endotelcellsmarkörer vid misstänkt vaskulär invasion. En molekylär tilläggsanalys som kan vara av prognostiskt värde är TERT-promotor-sekvensering av tumörens DNA, där ett eventuellt fynd av mutation är starkt kopplat till malignitet och sämre prognos.
• Väldifferentierad tumör av oklar (uncertain) malignitetspotential:
  En väldifferentierad tumör som har tveksamt förhållande mot omgivande kapsel och kärl, där kärnorna till viss del påminner om papillär cancer.
• Icke-invasiv follikulär sköldkörteltumör med papillärliknande kärnor (NIFTP):
  En tumör där kapselinvasion eller kärlinvasion har uteslutits helt och som består till mer än 99 procent av follikelmönster, saknar psammomkorn och har partiellt eller fullständigt utvecklade papillärliknande kärnor. Begreppet ”nuclear score” kan med fördel användas i detta avseende, där poäng ges för förstorade, polygonala tumörkärnor med överlapp (1 poäng), kärnmembranförändringar såsom kärnveck eller pseudoinklusionskroppar (1 poäng) och kromatinförändringar, såsom marginalisering av kromatinet eller mattglasutseende (1 poäng). Minst två poäng krävs för att en NIFTP-diagnos ska komma i fråga. Andra exklusionstecken är >30 % solida delar, tumörnekros eller hög mitosaktivitet (>3 mitoser/ 10 HPF).

Inför den regionala MDK bör en van tyreoideapatolog eftergranska klassificeringen. Uppföljning av patienter med dessa tumörer sker efter regional MDK-rekommendation. Patienter med någon av dessa tumörer handläggs enligt samma princip som papillär microcancer (PTC pT1aN0). Patienterna ska primärregistreras i kvalitetsregistret för epidemiologisk uppföljning.

Medullär sköldkörtelcancer (MTC) är en malign tumör ursprungen från C-cellerna. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras genom immunfärgning av calcitonin. Vid dedifferentierad tumör med lågt innehåll av calcitonin talar immunoreaktivitet för Kromogranin A, Synaptofysin och CEA i en tyreoideatumör starkt för MTC. Amyloidinlagring är vanlig men inte nödvändig. TTF1-immunohistokemi rekommenderas även för att differentiera mot paratyroideatumörer och paragangliom, som ibland kan uppvisa Kromogranin A-reaktivitet och även uppstå primärt inom tyreoidea. Notera att PAX8-färgning kan vara helt negativ om man använder monoklonal antikropp.

Frågan om det finns en infiltration av tumörceller eller inte kan vara ytterst svårbedömd i en tidig fas av den canceromvandling som utvecklas från C-cellshyperplasi hos bärare av konstitutionell RET-mutation som kan ge upphov till MEN 2. I teorin definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början omger de prolifererande C-cellerna. Distinktionen mellan hyperplasi och en liten cancer är inte bara en akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter excision av en 3 mm stor primärtumör.

MTC har en mångfacetterad morfologi med ett flertal beskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte någon känd klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man stöter på tyreoideatumörer med ”avvikande” utseende. Det finns exempel på MTC med inslag av slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser. Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd men som måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen.

Lågt differentierad tyreoideacancer är en follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad (follikulär eller papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende.

Denna tumörgrupp kan vara svårdefinierad och därför finns ett internationellt konsensusdokument (”Turinkriterierna”) utarbetat som ska följas 301639ab-2c5f-441a-9c7e-b9f539f10196367871978709. Diagnosen förutsätter ett malignt växtsätt (växt genom tumörkapsel, kärlinvasion, metastaser eller extratyreoidal invasion) i förening med i huvudsak tre växtmönster (solitt, trabekulärt och insulärt). Därtill ska ett av kriterierna tumörnekros, mitosrikedom eller karakteristisk kärnbild vara uppfyllda för att det ska gå att ställa diagnosen lågt differentierad cancer 301639ab-2c5f-441a-9c7e-b9f539f10196367871978709.

Immunhistokemisk undersökning för TTF1 visar homogent uttryck i majoriteten av tumörceller, men tyreoglobulinuttrycket kan vara nedsatt eller saknas helt. Fokal dedifferentiering till anaplastisk tyreoideacancer (kaotisk kärnbild, atypiska mitoser, inflammation och nekroser) måste uteslutas eller anges i PAD (som andel av tumörens utbredningsområde i procent).

Anaplastisk tyreoideacancer (ATC) är en malign tumör helt eller delvis uppbyggd av cytologiskt eller histologiskt odifferentierade celler, som immunhistokemiskt kan visa tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala markörer. Definitionens krav på avsaknad av endoteliala markörer innebär en skärpning jämfört med WHO:s definition. Det beror på att lågt differentierade angiosarkom med solid växt kan vara cytokeratinpositiva. Tilläggas kan att den kliniska diagnosen ATC måste baseras på finnålspunktion (FNAC) eller undantagsvis mellannålsbiopsi, och att den metoden inte kan ge säkra belägg för epitelial differentiering, som i allmänhet bara uppträder fokalt. Diagnosen ska inte heller fördröjas av immunhistokemiska analyser utan ska i första hand baseras på morfologisk bedömning av FNAC. Den viktigaste differentialdiagnosen vid odifferentierad cancer är primär skivepitelcancer och lymfom. Även lågt differentierade metastaser från primärtumör med annan lokalisation (till exempel lunga eller ÖNH) bör övervägas.

ATC beskrivs vanligen i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser. Ofta ses jätteceller alternativt rhabdoida eller närmast sarkomatoida drag. En differentialdiagnostisk fallgrop är kraftigt inflammerade tumörer där punktat och px kan ge intryck av purulent tyreoidit med reaktiva cellförändringar. Det finns även rapporter om en så kallad paucicellulär ATC-variant (cellfattig), men denna är mycket ovanlig.

Att fastställa ursprunget av en anaplastisk cancer till tyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I allmänhet saknas immunreaktivitet för såväl tyreoglobulin som TTF-1, medan P53-överuttryck är vanligt. Molekylärt kan påvisande av BRAF-mutationen V600E vara av visst tilläggsvärde, men denna mutation ses enbart i undergrupper av ATC.

Blandad medullär och follikulär cancer är en malign tumör med tecken på både C-cells- och follikelcellsdifferentiering. Immunhistokemisk undersökning som talar för bifasisk differentiering är grundläggande för diagnosen. Hos genuint bifasisk cancer anses den medullära komponenten vara styrande i prognostiskt avseende, men distinktionen från MTC kan vara viktig för behandlingen i fall med metastaser där den follikulärt differentierade komponenten tar upp radioaktivt jod.

Den traditionella histopatologin kompletteras idag i allt högre utsträckning av molekylärgenetiska tilläggsanalyser som ett tillägg till patologens svarsrapport. I dagsläget är det tekniskt möjligt att få information om mutationsprofil, fusioner, kopietalsförändringar och genuttyck via analys av befintligt formalinfixerat paraffininbäddat material. Därför behövs inte alltid tillgång till färskfrusen vävnad. Via kommersiellt tillgängliga plattformar kan vissa patologlaboratorier erbjuda tilläggsanalyser av värde även för patienter med tyreoideacancer. Analyser som kan vara av kliniskt värde inkluderar mutations- och fusionsgensanalys för riktade behandlingar (till exempel BRAF V600E, RET-mutation, NTRK-gensfusioner och RET-fusioner) samt även riktade analyser av mer prognostisk art (TERT-promotor-mutation). Panelen lämpar sig även utmärkt för att upptäcka mutationer i gener som kan predisponera för tyreoideacancer, till exempel DICER1, RET, APC och PTEN – men dessa analyser måste sedermera kompletteras med klinisk genetisk konsultation inklusive analys av germline-DNA.