Kategorisering av tumören

Se avsnitt 2.3 Klassifikation enligt pTNM 8^thedition enligt AJCC och UICC (2017).

Papillär tyreoideacancer (PTC) är en follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Cellkärnorna utmärks av kärnträngsel, kärninklusioner, kärnfåror och så kallat mattglasutseende, men dessa förändringar förekommer i olika utsträckning baserat på histologisk subtyp, vilket i sin tur korrelerar till underliggande genetik. I korthet kan sägas att uttalade kärnförändringar är starkt kopplat till PTC med BRAF-liknande genetiska förändringar, såsom BRAF-mutation i kodon 600 samt fusioner innefattandes t.ex. ALK, BRAF, RET, NTRK1/3 eller MET. Dessa subtyper av PTC uppvisar i regel en sämre prognos jämfört med de PTC som drivs av RAS-liknande förändringar. RAS-liknande PTC uppvisar mildare kärnförändringar än BRAF-drivna PTC, och drivs oftast av RAS-mutationer (NRAS, HRAS eller KRAS), samt mutationer i BRAF (kodon 601), DICER1, EZH1, EIF1AX eller PTEN, samt fusioner innefattandes PPARG eller THADA. Således finns här ett direkt samband mellan morfologi, genetik och prognos.

Utöver själva kärnbilden så är det fastslaget att histologisk subtypning av PTC utifrån bedömning av tumörens växtmönster och associerade histologiska attribut ger prognostiskt relevant information avseende tumörens biologiska beteende. Således rekommenderar WHO-klassifikationen att samtliga PTC ska subtypas, även tumörer understigande 10 mm. Det betyder att begreppet ”papillärt mikrokarcinom” inte är en accepterad histologisk diagnos i sig. Att histologiskt bedöma subtyper av PTC bör med fördel förbehållas specialiserade endokrinpatologer. Om denna stratifikation är önskvärd från klinikernas sida rekommenderas de att skicka fallet på eftergranskning.

Cellarrangemanget inom en PTC kan vara synnerligen varierande, inte bara från en tumör till en annan utan också inom en och samma tumör. Ett helt renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer som beteendemässigt är av papillär typ men har en fokal follikulär eller solid arkitektur, vilket understryker kärnmorfologins betydelse för klassifikationen.

Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet. De förekommer även i benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnosen. Ett undantag är den så kallade kolumnärcell-varianten av PTC (se nedan) som kan sakna de klassiska kärnfårorna och pseudoinklusionerna. I dessa fall kan immunhistokemisk analys avseende CDX2 vara av värde, eftersom denna markör ofta är positiv för denna tumörform.

PTC är i nära en tredjedel av fallen multifokal och härdarna utgörs i regel av separata primärtumörer. För riskklassificering enligt TNM används storleken på den största tumörhärden med tillägget (m) för multifokal.

Den senaste WHO-klassifikationen från 2022 uppmärksammar följande subtyper av PTC:

• papillär tyreoideacancer, klassisk typ
• infiltrativ follikulär variant
• tall cell
• kolumnärcell
• hobnail
• solid
• diffust skleroserande
• Warthin-like
• onkocytär/oxyfil
• invasiv avkapslad follikulär variant av papillär tyreoideacancer.

Av dessa subtyper ses ett antal med uttalat sämre långtidsprognos (tall cell-PTC, hobnail-PTC, diffust skleroserande PTC), medan den invasiva avkapslade follikulära varianten av PTC anses uppvisa bättre prognos.

Nytt i WHO 2022 är att man separerar infiltrativ follikulär variant av PTC från invasiv avkapslad follikulär variant av PTC. Även om tumörerna delar ett kriterium, predominant follikulär växt, så uppvisar den infiltrativa varianten tydliga kärnförändringar, BRAF-liknande genetik samt en diffus infiltration av angränsande vävnad. Dessa tumörer sprider sig främst lymfogent till regionala lymfkörtlar. Detta ska jämföras med den invasiva avkapslade follikulära varianten av PTC, som uppvisar mer diskreta kärnförändringar, en tydlig avkapsling (med invasion) samt RAS-liknande genetik. Denna sistnämnda entitet sprider sig främst hematogent, och bär således stora morfologiska och genetiska likheter med follikulär tyreoideacancer. Graden av invasivitet subtypas på samma sätt som vid follikulär tyreoideacancer (se nedan).

Ur klinisk synvinkel är det även viktigt att känna till förekomsten av diffust avgränsade tumörer med inflammation (främst diffust skleroserande PTC) som simulerar kronisk lymfocytär tyreoidit samt makrofollikulära tumörer som simulerar follikelnodös sjukdom.

Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Där cystisk omvandling förekommer räknas cystans storlek som tumörens eller metastasens.

Precis som för follikulär tyreoideacancer och onkocytär tyreoideacancer så måste ”differentierad höggradig tyreoideacancer” (diskuteras nedan) uteslutas genom mitosräkning samt negering av nekros innan PTC-diagnosen kan ställas.

Follikulär tyreoideacancer (FTC) är en väldifferentierad, predominant follikulärt arrangerad tumör, som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som är utmärkande för PTC.

Fastslagen invasivitet kräver att tumören i fråga antingen penetrerar hela sin kapsels tjocklek och/eller invaderar blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunhistokemisk färgning av endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. Frånsett endotelfärgning har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan FTC och follikulärt tyreoideaadenom. Enligt vissa studier finns det ett tilläggsvärde när det gäller proliferationsanalys uppmätt via immunhistokemisk analys av Ki-67-index, där FTC oftast har högre proliferationstal än adenom, men överlappet är stort. I framtiden kommer förmodligen molekylärgenetiska tilläggsanalyser att vara av värde vid särskiljandet av dessa två tumörformer, men underlaget är i dagsläget för begränsat för att kunna ge några säkra rekommendationer. En markör som visat sig lovande är TERT-promotormutationer, som uppvisar hög specificitet (men låg sensitivitet) för FTC i jämförande studier med follikulära tyreoideaadenom.

Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av kapselförsedda tumörer, och patologen bör vara frikostig med nedsnittning i nivå vid osäkerheter i bedömningen avseende invasivitet. När det gäller större tumörer finns det systematiska studier som visar att man i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom att undersöka 10 tumörskivor som kan bäddas två och två vilket ger 5 paraffinklossar för undersökning. Noggrann makroskopisk undersökning och val av suspekta områden torde vara mer framgångsrikt än slumpmässig inbäddning av ett stort antal tumörskivor.

WHO-klassifikationen från 2022 stödjer histologisk subindelning av FTC beroende på omfattningen av invasiviteten:

• Minimalinvasiv: Ett eller flera kapselgenombrott, men ingen kärlinvasion.
• Avkapslad angioinvasiv: Kärlinvasiv tumör utan eller med enstaka kapselgenombrott.
• Brett infiltrerande/widely invasive: Extensiva kapselgenombrott och kärlinvasion, ofta med extratyreoidal extension.

Ovanliga subtyper av FTC inkluderar den makrofollikulära varianten samt FTC med klarcellig morfologi eller signetringscellsmorfologi. Om man överväger dessa entiteter vid den histopatologiska bedömningen rekommenderas utförlig immunhistokemi för att utesluta differentialdiagnostiska överväganden, samt eftergranskning via endokrinpatolog.

För att definieras som en onkocytär tyreoideacancer ska mer än 75 % av tumörcellerna visa onkocytär differentiering. Fenotypen tros uppstå på grund av en ackumulering av mitokondrier, och tumörformen uppvisar inte sällan mutationer i just mitokondriellt DNA. Tumören ska inte uppvisa kärnförändringar, och diagnosen erhålls efter histologiskt påvisad invasivitet på samma sätt som för FTC. Subindelning i minimalinvasiv, avkapslad angioinvasiv och brett infiltrerande/widely invasive onkocytär tyreoideacancer ska utföras även för denna tumörform. Hematogen spridning är relativt vanlig, och fjärrmetastaser ses hos 15–27 % av patienterna redan vid diagnos.

I den senaste WHO-klassifikationen anges fyra tumörtyper som inte räknas som cancer men inte heller som renodlat benigna (s.k. borderline-lesioner).

• Hyaliniserad trabekulär tumör:
  En follikelcellsderiverad tumör med trabekulär växt, hyalint stroma och kärnförändringar som vid PTC. Drivs av fusioner mellan PAX8::GLIS3 och PAX8::GLIS1. Endast enstaka fall har givit upphov till metastaser.
• Follikulär tumör med oklar malignitetspotential (FT-UMP):
  En follikulär tumör som är avkapslad eller tydligt avgränsad utan några kärnförändringar som vid PTC. Förhållandet mot kapsel eller kärl är avvikande, och det finns en osäkerhet avseende tumörcellernas relation till dessa strukturer. Det får inte finnas några diagnostiska kriterier för follikulär cancer. Dessa tumörer bör tillvaratas i sin helhet för mikroskopisk analys, och nedsnittning i nivå kan underlätta bedömningen av tumörens relation mot kapseln, liksom endotelcellsmarkörer vid misstänkt vaskulär invasion. En molekylär tilläggsanalys som kan vara av prognostiskt värde är TERT-promotor-sekvensering av tumörens DNA, där ett eventuellt fynd av mutation är starkt kopplat till malignitet och sämre prognos.
• Väldifferentierad tumör med oklar malignitetspotential:
  En väldifferentierad tumör som har tveksamt förhållande mot omgivande kapsel och kärl, där kärnorna till viss del påminner om papillär cancer utan att diagnosen PTC säkert kan ställas. Diagnosen bör i första hand förbehållas erfarna endokrinpatologer med tillgång till molekylärgenetiska analyser.
• Icke-invasiv follikulär sköldkörtelneoplasi med papillärliknande kärnor (NIFTP):
  En lesion där kapselinvasion eller kärlinvasion har uteslutits helt och som består till mer än 99 procent av follikelmönster, saknar psammomkorn och har partiellt eller fullständigt utvecklade papillärliknande kärnor. Begreppet ”nuclear score” kan med fördel användas i detta avseende, där poäng ges för förstorade, polygonala tumörkärnor med överlapp (1 poäng), kärnmembranförändringar såsom kärnveck eller pseudoinklusionskroppar (1 poäng) och kromatinförändringar, såsom marginalisering av kromatinet eller mattglasutseende (1 poäng). Minst två poäng krävs för att en NIFTP-diagnos ska komma i fråga. Andra exklusionstecken är > 30 % solida delar, tumörnekros, hög mitosaktivitet (≥ 3 mitoser/10 HPF) och BRAF-mutation V600E.

Inför MDK bör en van endokrinpatolog eftergranska borderline-lesioner. Uppföljning av patienter med dessa tumörer sker efter regional MDK-rekommendation. Patienter med någon av dessa tumörer handläggs vanligtvis enligt samma princip som papillär mikrocancer (PTC pT1aN0). Patienterna ska primärregistreras i kvalitetsregistret för epidemiologisk uppföljning.

Medullär tyreoideacancer (MTC) är en malign tumör ursprungen från C-cellerna. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras genom immunfärgning av kalcitonin. Vid dedifferentierad tumör med lågt innehåll av kalcitonin talar immunreaktivitet för kromogranin A, synaptofysin och CEA i en tyreoideatumör starkt för MTC. Amyloidinlagring är vanlig men inte nödvändig för diagnosen. TTF1-immunhistokemi rekommenderas även för att differentiera mot paratyreoideatumörer och paragangliom, som uppvisar kromogranin A-reaktivitet. Notera att PAX8-färgning kan vara helt negativ om man använder monoklonal antikropp. RET-drivna MTC-tumörer har två typer av mutationer: RET-mutation och pointmutation.

Frågan om det finns en infiltration av tumörceller eller inte kan vara ytterst svårbedömd i en tidig fas av den canceromvandling som utvecklas från C‑cellshyperplasi hos bärare av konstitutionell RET-mutation som kan ge upphov till MEN 2. I teorin definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början omger de prolifererande C‑cellerna. Distinktionen mellan hyperplasi och en liten cancer är inte bara en akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter excision av en 3 mm stor primärtumör.

MTC har en mångfasetterad morfologi med ett flertal beskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte någon känd klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man stöter på tyreoideatumörer med ”avvikande” utseende. Det finns exempel på MTC med inslag av slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser. Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd men som måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen. 

Enligt WHO 2022 rekommenderas att MTC klassificeras som antingen låg- eller höggradig, där höggradiga MTC har ett eller flera av följande kriterier uppfyllda: tumörnekros, 5 mitoser per 2 mm² samt ett Ki-67-index ≥ 5 %. Patienter med höggradig MTC uppvisar ökad risk för spridning och en kortare sjukdomsspecifik överlevnad.

WHO 2022 listar två separata entiteter under paraplytermen ”höggradig follikelcellsderiverad tyreoideacancer”, nämligen ”lågt differentierad tyreoideacancer” och ”differentierad höggradig tyreoideacancer”. Bägge entiteter representerar follikelcellsdifferentierade maligna tumörer som beteendemässigt intar en intermediär position mellan differentierad cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer. Tumörgruppen är morfologiskt svår att klassificera men behandlas som den differentierade tumörgruppen. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens aggressiva beteende.

Denna tumörgrupp kan vara svårdefinierad och därför finns ett internationellt konsensusdokument (”Turinkriterierna”) utarbetat som ska följas 61e35ad3-8be2-49ff-a71d-97031900cc63257871978709. Diagnosen förutsätter ett malignt växtsätt (växt genom tumörkapsel, kärlinvasion, metastaser eller extratyreoidal invasion) i förening med i huvudsak tre växtmönster (solitt, trabekulärt och insulärt). Därtill ska ett av kriterierna tumörnekros, mitosrikedom eller karaktäristisk kärnbild vara uppfyllda för att det ska gå att ställa diagnosen lågt differentierad cancer 61e35ad3-8be2-49ff-a71d-97031900cc63257871978709. Flertalet fall utgår från en befintlig DTC genom stegvis ökat antal mutationer. Inga PTC-relaterade kärnförändringar får förekomma.

Immunhistokemisk undersökning för TTF1 visar homogent uttryck i majoriteten av tumörceller, men tyreoglobulinuttrycket kan vara nedsatt eller saknas helt. Fokal dedifferentiering till anaplastisk tyreoideacancer (kaotisk kärnbild, atypiska mitoser, inflammation och nekroser) måste uteslutas eller anges i PAD (som andel av tumörens utbredningsområde i procent).

En ny entitet i 2022 års WHO-klassifikation. Dessa tumörer är invasiva, höggradiga follikelcellsderiverade lesioner med tumörnekros och/eller > 5 mitoser per 2 mm² som bibehåller sin differentierade form i form av de karaktäristiska arkitektoniska och/eller cytologiska egenskaperna hos papillär, follikulär eller onkocytär tyreoideacancer, såsom kärnförändringar (PTC) eller det follikulära växtmönstret (follikulär tyreoideacancer). Tumörformen uppvisar likartad prognos som lågt differentierad tyreoideacancer och är därför kliniskt relevant att identifiera.

Anaplastisk tyreoideacancer (ATC) är en malign tumör helt eller delvis uppbyggd av cytologiskt eller histologiskt odifferentierade celler, som immunhistokemiskt kan visa tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala markörer. Definitionens krav på avsaknad av endoteliala markörer innebär en skärpning jämfört med WHO:s definition. Det beror på att lågt differentierade angiosarkom med solid växt kan vara cytokeratinpositiva. De viktigaste differentialdiagnoserna vid odifferentierad cancer är primärt angiosarkom, primärt lymfom och metastas från till exempel lunga eller ÖNH.

ATC beskrivs vanligen i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser. Ofta ses jätteceller alternativt rabdoida eller närmast sarkomatoida drag. En differentialdiagnostisk fallgrop är kraftigt inflammerade tumörer där biopsi kan ge intryck av purulent tyreoidit med reaktiva cellförändringar. Det finns även rapporter om en så kallad paucicellulär ATC-variant (cellfattig), men denna är mycket ovanlig.

Att fastställa ursprunget av en anaplastisk cancer till tyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I allmänhet saknas immunreaktivitet för såväl tyreoglobulin som TTF-1, medan P53-överuttryck är vanligt. Molekylärt kan påvisande av BRAF-mutationen V600E vara av visst tilläggsvärde, men denna mutation ses enbart i undergrupper av ATC.

ATC-diagnos kan ställas med finnålscytologi eller mellannålsbiopsi. Om FNAC visar misstanke om ATC rekommenderas mellannål för snabb analys av BRAFV600E-mutation i immunhistokemi samt NGS-analys (bred molekylärgenetisk karaktärisering). Baserad på dagens kunskapsläge rekommenderas i första hand mellannålsbiopsi som ger möjlighet till analys av behandlingsprediktiva markörer för ATC/lågt differentierad tyreoideacancer enligt följande prioritering:

1. Immunhistokemi med BRAF VE1-antikropp som har hög sensitivitet och specificitet för BRAFV600E-mutation, förekommande i 30–70 % av ATC 3c0a3e1d-9e7e-47e6-97a7-c9e14d9b8bf0267872078709.
2. IHC för PD-L1 (Programmed Death Ligand 1). 10–30 % av ATC-tumörer visar starkt membranuttryck av PD-L1 i tumörceller eller lymfocyter.
3. Riktad analys för BRAF-mutationer och ALK/RET/NTRK-fusioner, där de sistnämnda har låg prevalens i ATC/lågt differentierad tyreoideacancer men är av starkt behandlingsprediktivt värde. Molekyläranalys av MSI/MMR och TMB kan även vara av värde inför immunmodulerande behandling. Högre TMB brukar ses i ATC/lågt differentierad tyreoideacancer än DTC.
4. TERT-promotormutationer förekommer i 40 % av ATC/lågt differentierad tyreoideacancer och det finns en stark koppling mellan frekvensen av TERT-mutationer och hög ålder vid diagnos, aggressiv histologisk typ samt hög återfallsrisk 31a11826-dad4-405a-b8f9-5f87413af92f27787207870987c9529a-aaf7-465d-bffa-e0a94cd56fce287872078709.

Den traditionella histopatologin kompletteras idag i allt högre utsträckning av bred genomisk profilering som ett tillägg till patologens svarsrapport. I dagsläget är det tekniskt möjligt att få information om mutationsprofil och genuttyck via analys av befintligt formalinfixerat paraffininbäddat material. Därför behövs inte alltid tillgång till färskfrusen vävnad. Via kommersiellt tillgängliga plattformar kan vissa patologlaboratorier erbjuda tilläggsanalyser med bred genomisk profilering av värde även för patienter med tyreoideacancer. Analyser som kan vara av kliniskt värde inkluderar mutations- och fusionsgensanalys för riktade behandlingar (till exempel BRAFV600E, RET-mutation, NTRK-gensfusioner och RET-fusioner) samt även riktade analyser av mer prognostisk art (TERT-promotormutation). Panelen lämpar sig även utmärkt för att upptäcka mutationer i gener som kan predisponera för tyreoideacancer, till exempel DICER1, RET, APC och PTEN – men dessa analyser måste sedermera kompletteras med klinisk genetisk konsultation inklusive analys av germline-DNA. Vidare analys av MSI/MMR-status, TMB och PD-L1-uttryck kan hjälpa vid val av immunterapi i framtiden.