Till sidinnehåll
Kunskapsbank för cancervården Till cancercentrum.se

Papillär och follikulär tyreoideacancer och onkocytär behandling

14.1

Kirurgi

Målsättningen med den kirurgiska behandlingen är ett komplett kirurgiskt avlägsnande av primärtumör och metastatiska regionala lymfkörtlar med så låg morbiditet som möjligt. 

Denna strategi:

  • möjliggör en korrekt stadieindelning av tumören
  • medger postoperativ radiojodbehandling (när indicerad)
  • medger biokemisk uppföljning med S-tyreoglobulin (S-Tg)
  • minskar sannolikt risken för lokalt återfall och metastasering.
14.1.1

Konferens

Samtliga opererade patienter ska diskuteras på multidisciplinär konferens inför ställningstagande till tilläggsbehandling och uppföljning. 

Samtliga patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på multidisciplinär konferens inför behandlingsbeslut. 

Se även kapitel 13 Multidisciplinär konferens.

14.1.2

Kirurgisk handläggningsnivå

Kirurgisk behandling av tyreoideacancer förutsätter erfarenhet av såväl tyreoideakirurgi som lymfkörtelutrymning på halsen. Vissa patienter bör endast handläggas vid kirurgisk enhet med stor erfarenhet av cancerkirurgi och med tillgång till olika specialister på nivå C (kirurg, ÖNH, onkolog). Det gäller patienter med lokalt avancerad sjukdom (T4), samtliga patienter med preoperativt diagnostiserade centrala och eller laterala lymfkörtelmetastaser, samtliga patienter med MTC, liksom patienter med återfall av cancer.

Enheter som bedriver tyreoideacancerkirurgi förutsätts vara anslutna till det kirurgiska kvalitetsregistret (SQRTPA) och till det INCA-baserade nationella tyreoideacancerregistret.

14.1.3

Primär tyreoideaoperation

Total tyreoidektomi är grunden för kirurgisk behandling vid tyreoideacancer, eftersom den förbättrar möjligheten till överlevnad för högriskpatienter och sannolikt minskar risken för återfall i sjukdomen. Undantag från denna generella regel görs för patienter med PTC ≤ 10 mm (pT1aN0M0) som kan behandlas med hemityreoidektomi (undantag vid riskfaktorer enligt kapitel 2.2 Behandlingsöversikter). Det innebär att klinisk undersökning och ultraljud varken ska ha påvisat ytterligare noduli i den kontralaterala loben eller metastassuspekta lymfkörtlar. Vid multifokalitet ligger diametern för största lesionen till grund för T-klassificering.

Hemityreoidektomi är även tillräcklig vid minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (pT1a-b, N0-X, M0). Vid samtliga övriga situationer görs total tyreoidektomi.

Vid överväxt på struphuvud, luft- eller matstrupe ska radikal resektion eftersträvas. Omfattningen på ingreppet måste emellertid individualiseras och planeringen görs med fördel i samråd med ÖNH-kirurg och onkolog i samband med preoperativ MDK.

14.1.4

Central lymfkörtelutrymning (region VI)

Utrymning av centrala lymfkörtlar minskar risken för lokalt återfall och förlänger eventuellt överlevnaden jämfört med historiska kontroller. 

Frågan om profylaktisk central lymfkörtelutrymning har länge varit kontroversiell, inte minst p.g.a. associationen till fler komplikationer, framför allt hypoparatyreoidism. Nuvarande kunskapsläge stödjer inte att man rutinmässigt gör profylaktisk lymfkörtelutrymning.

Central lymfkörtelutrymning (nivå IV, se bilaga 1 Anatomisk bild över lymfkörtelnivåer på halsen) ska utföras vid alla fall av T3- och T4-tumörer av differentierad tyreoideacancer samt vid påvisande av centrala och eller laterala lymfkörtelmetastaser diagnostiserade cytologiskt, radiologiskt eller vid peroperativ palpatorisk undersökning av det centrala kompartmentet (oavsett T-stadium). 

Vid central lymfkörtelutrymning avlägsnas paratrakeala lymfkörtlar från i höjd med krikoidalbrosket kraniellt till jugulum kaudalt och till a. carotis lateralt. Thymus medtas ej i preparatet, såvida det inte föreligger direkt tumörinfiltration av området. Pretrakeala lymfkörtlar avlägsnas från larynxbroskets övre begränsning och till jugulum kaudalt. Autotransplantation av de nedre paratyreoideakörtlarna bör ske liberalt med tanke på risken för devitalisering på grund av ischemi. 

14.1.5

Modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (nivå II-V)

Komplett utrymning av laterala lymfkörtelstationer ska utföras vid påvisade laterala lymfkörtelmetastaser som är diagnostiserade cytologiskt och/eller med radiologi. Extirpation av enstaka lymfkörtlar (”berry picking”) bör inte utföras. Profylaktisk utrymning rekommenderas inte. Ingreppet görs om möjligt som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (i strävan efter att bevara samtliga väsentliga nerver, blodkärl och muskler). Behovet av mediastinal körtelutrymning är ovanligt.

14.1.6

Kompletterande tyreoideaoperation

När differentierad tyreoideacancer påvisas efter kirurgi på annan indikation rekommenderas kompletterande ingrepp till total tyreoidektomi, exkluderande PTC £ 10 mm (pT1a N0-X M0) och minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (pT1a-b, N0-X, M0) om kvarvarande lob är ultraljudsmässigt normal.

14.1.7

Kompletterande central lymfkörtelutrymning (nivå VI)

Reoperation med central utrymning av lymfkörtlar har en högre morbiditet än enbart total tyreoidektomi eller primär central lymfkörtelutrymning, varför detta endast utförs i undantagsfall som profylaktisk reoperation.

14.1.8

Kompletterande modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (nivå II-V)

Lateral lymfkörtelutrymning rekommenderas enbart vid diagnostiserad lymfkörtelmetastasering. Ingreppet görs som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning.

14.2

Radiojodbehandling (131I-behandling)

14.2.1

Indikationer

I enlighet med europeiska rekommendationer ges 131I till högrisk- och lågriskgrupperna av PTC och FTC, medan gruppen ”extrem lågrisk” inte ges någon 131I-behandling. Behandlingen bör ges 4–12 veckor efter avslutad kirurgisk behandling. För en utförlig beskrivning av riskgrupperna hänvisas till Behandlingsöversikterna i kapitel 2.2.1 Papillär tyreoideacancer (PTC) och kapitel 2.2.2 Follikulär och onkocytär tyreoideacancer (FTC) För praktiska rutiner rörande 131I-behandlingen hänvisas till EANM:s riktlinjer 37.

Argument för 131I ablation

  1. Elimination av mikroskopiska härdar kan leda till minskad återfallsfrekvens och möjligen minskad mortalitet.
  2. Behandlingen underlättar tidig upptäckt av återfall baserat på S-Tg-analyser och 123I /131I-skintigrafi.
  3. Skintigram baserat på given 131I-behandling kan avslöja tidigare odiagnostiserade metastaser.
  4. Behandlingen medger reducerad dos tyroxin från fullständig suppression av TSH (< 0,1mU/L) till substitutionsbehandling för lågriskgruppen eller till mild TSH-suppression under 5 år för högriskgruppen (0,1–0,5 mU/L) under förutsättning att S-Tg och S-Tg-AK utfaller negativt och att det inte finns några andra tecken på återfall.
  5. Behandlingen möjliggör förnyad individualiserad riskvärdering.

Radiojodbehandling indelas ofta i tre kategorier baserat på huvudsyftet med behandlingen:
A. Ablationsbehandling (”utsläckningsdos”), det vill säga elimination av kvarvarande sköldkörtelvävnad 383940.
B. Adjuvant behandling, det vill säga elimination av mikroskopisk sjukdom 4041.
C. Behandling av manifest sjukdom framför allt av fjärrmetastasering.

Ett viktigt argument för att ge 131I även till lågriskgruppen är nya rekommendationer att reducera behandlingsdosen tyroxin från fullständig TSH–suppressionsdos till TSH-substitutionsdos om S-Tg och S-Tg-antikroppar utfaller negativt efter en 131I-behandling (för högrisk gäller under samma förutsättningar reduktion till mild TSH-suppression under 5 år). Flertalet patienter, speciellt unga individer, slipper då en livslång högdosbehandling med tyroxin, och därmed risken för oönskade sidoeffekter.

Ett annat argument till 131I-behandling av lågriskgruppen är att uppföljningsrutinerna kan förenklas. Vid lågrisk rekommenderas (baserat på 2 randomiserade studier) 131I-behandling med en lägre aktivitet (1,1 GBq = 30mCi) vilket tillsammans med rhTSH innebär att patienten inte nödvändigtvis behöver isoleras i blyrum vilket leder till lägre helkroppsdos.

En nyligen publicerad studie baserad på US National Cancer Database 1998–2006 visar att 131I-behandling ger en förbättrad överlevnad för patienter med papillär tyreoideacancer T3 N0 M0 och T1-3 N1 M0 vid en median uppföljningstid på 6 år 41. Detta gällde både unga (< 45 år) och äldre patienter (> 65år). Histologiskt aggressiva subgrupper av papillär cancer liksom Nx var exkluderade. Denna studie ger starkt stöd för adjuvant 131I-behandling av gruppen papillär tyreoideacancer T3 N0 M0 och T1-3 N1. Även en prospektiv studie av papillär cancer T3 N1 med ablation 1.1 GBq 131I och uppföljning i median nästan 6,5 år visar mycket god ablativ effekt och mycket få återfall 40.

14.2.2

Kontraindikationer

Absoluta:

Relativa:

  • Leukopeni (< 2x109/L) och/eller trombocytopeni (< 90x109/L), framför allt om hög aktivitet planeras (7,4 GBq).
  • Nedsatt lungfunktion i kombination med förväntat högt upptag av 131I vid utbredd lungmetastasering.
  • Neurologiska symtom eller skada, till exempel metastaser i kotpelaren eller intraspinalt med risk för medullakompression, som kan förväntas förvärras av ödem förorsakade av 131I. Dessa risker kan reduceras genom samtidig steroidbehandling.
14.2.3

Praktiskt genomförande

För att den absorberade stråldosen i resterande tyreoideavävnad ska bli tillräckligt hög ska S-TSH överstiga 30 mIE/L. Det finns två olika strategier för att höja S-TSH. Den tidigare använda metoden bygger på endogen TSH-ökning när patienten fick bli hypotyreotisk genom utsättande av tyroxinsubstition (se bilaga 2 Riktlinjer för 131I-behandling). Eftersom många patienter har svårt att tolerera denna hypotyreos, och eftersom den förlängda perioden med TSH-stegring kan innebära nackdelar för tumörsuppression, har denna strategi allt mer övergivits.

Den nu gängse behandlingen innebär att patienten får en intramuskulär injektion 0,9 mg rhTSH under två konsekutiva dagar och 24 timmar därefter får 131I per os. Före injektionerna samt behandlingsdagen (före given behandling) kontrolleras TSH, fT4, S-Tg och S-TgAk. Dessa prover upprepas även postterapeutiskt. Med denna strategi har morbiditeten vid 131I-behandling minskat drastiskt. Denna metod har visat sig resultera i en kortare residenstid i blodet och minskad helkroppsdos samtidigt som den ger en högre absorberad stråldos i kvarvarande sköldkörtelvävnad (=målorgan) 42. Användandet av rhTSH är också positivt ur ett hälsoekonomiskt perspektiv.

Om patienten har varit utsatt för jodkontamination som blockerar jodupptaget i tyreoidea (till exempel intravenös jod-kontrast vid DT) uppskjuts planerad 131I-behandling 3 månader. Före 131I-behandling rekommenderas om möjligt låghaltig joddiet (50 μg/dygn) under 1 vecka, se bilaga 7 Råd och information om kost inför Radiojodbehandling

Ett postterapeutiskt helkroppsskintigram med planara bilder rekommenderas 3–7 dagar efter behandling. För att få förbättrad uppfattning om lokalisation av suspekt upptag kompletteras med sidoprojektioner eller kombinerad SPECT/DT.

Resultatet av ablationen utvärderas efter 6–9 månader. Efter total tyreoidektomi och 131I-behandling bör S-Tg-nivåerna vara < 1μg/L vid rhTSH-stimulering. Patienter med förekomst av S-Tg-Ak har falskt för låga S-Tg-nivåer. Detta är ett kliniskt viktigt problem eftersom S-Tg-Ak finns hos 25 % av alla patienter med differentierad tyreoideacancer.

14.2.4

Dosplanering

Behandling med aktiviteter upp till 7,4 GBq (200 mCi)/behandlingstillfälle ges vanligen utan dosplanering. Vid högre aktivitet är dosplanering obligat, eftersom given aktivitet begränsas av maximalt acceptabel absorberad stråldos till blodet, vilken är 2,0 Gy.Vid dosplanering är det viktigt att undvika stunning, det vill säga att en given radioisotop för dosplanering/diagnostik medför ett försämrat upptag vid efterföljande 131I-behandling. Vid lågrisk har 1,1 GBq visat samma ablativa effekt som 3,7 GBq. Rekommenderade aktiviteter av 131I/behandlingstillfälle för patienter > 18 år framgår av Behandlingsöversikterna i 2.2.1 Papillär tyreoideacancer (PTC) och 2.2.2 Follikulär och onkocytär tyreoideacancer (FTC).

För barn och ungdomar < 18 år rekommenderas reduktion av given aktivitet i relation till vuxen: 1/3 vid 5 års ålder; ½ vid 10 års ålder; 5/6 vid 15 års ålder 43. Papillär tyreoideacancer är den klart dominerande histologiska typen. Gruppen är heterogen, där en del studier indikerar att prognosen är sämre för den yngsta åldersgruppen. Vid metastatisk sjukdom bör man avvakta med re-behandling minst ett år, det vill säga till full effekt har uppnåtts. Detta under förutsättning att sjukdomen inte visar tecken på progress. Vid upprepade behandlingar av utbredd diffus lungmetastasering rekommenderas mellanliggande funktionella lungundersökningar. Vid en del kliniker utgår man istället från en dosplanering baserad på absorberad stråldos till blodet för behandling av barn med metastaserad sjukdom. 

14.2.5

TSH-stimulering hos barn och ungdomar

Tidigare var rhTSH inte rekommenderat hos barn och ungdomar < 18 år. Man var då hänvisad till enbart endogen TSH-stimulering. På senare tid har man frångått denna restriktion. Den godkända dosen av rhTSH för vuxna har visat sig vara väl tolerabel även hos barn 44. Vid metastatisk sjukdom hos barn och ungdomar är erfarenheten för användande av rhTSH fortfarande sparsam.  

14.2.6

Metastatisk sjukdom

RhTSH + 131I vid metastatisk sjukdom har visat sig fungera väl både avseende upptag och effekt, även jämfört med endogen TSH-stimulering.131I-behandling har ofta en god effekt på lymfkörtel-, lung- och mjukdelsmetastaser medan effekten är betydligt blygsammare vid skelett- och CNS-metastaser.

14.2.7

Lungmetastaser

Aktivitet per behandlingstillfälle bör vanligen vara 7,4 GBq (200 mCi). Patienter med jodupptagande lungmetastaser kan ibland botas med 131I, framför allt vid liten tumörbörda med diffus utsådd hos unga individer. Vid behandling av kvarstående metastaser ges upprepad behandling så länge patienten har nytta av den. Flertalet remissioner sker vid en kumulativ aktivitet som understiger 22 GBq. Vid högre kumulativ aktivitet måste en individuell värdering ske med bedömning av vinst mot risk. Vid eventuell leukopeni (< 2x109/L) och/eller trombocytopeni (< 90x109/L) bör behandlingen uppskjutas. Behandlingen ges var 4–8:e månad under de första två åren och därefter med längre intervall.

Behandlingen görs utan föregående diagnostisk 131I-helkroppsundersökning för att undvika stunning (= reduktion av den terapeutiska aktiviteten efter genomförd diagnostisk undersökning). Om det trots detta finns behov av helkroppskintigrafi före eventuell behandling rekommenderas användande av 123I (185 MBq administrerat intravenöst).

14.2.8

Skelettmetastaser

Aktivitet per behandlingstillfälle bör vanligen vara 7,4 GBq (200mCi) 131I. Kompletta remissioner är ovanliga eftersom den absorberade stråldosen ofta är betydligt lägre (< 20 Gy). Det är dock ofta är tillräckligt för att ge en god smärtstillande effekt, i synnerhet tillsammans med efterföljande extern strålbehandling. För att få tillräckligt höga absorberade stråldoser har man ibland vid begränsad skelettsjukdom gett aktiviteter > 7.4GBq (> 200mCi)/behandlingstillfälle). I dessa fall rekommenderas en dosplanering för att stråldoserna till benmärg och lunga inte ska bli för höga, se kapitel 14.2.4 Dosplanering.

14.2.9

Risker och biverkningar med 131I

14.2.9.1

Akuta biverkningar

  1. Illamående och kräkningar
  2. Sialoadenit (spottkörtelinflammation)
  3. Tyreoidit
  4. Tyreotoxikos

Om en större mängd tyreoideavävnad finns kvar finns det en risk för strålinducerad tyreoidit med ödembildning samt i sällsynta fall en strålinducerad tyreotoxikos. Till äldre patienter bör man i dessa fall även ta hänsyn till risken för rhTSH-inducerad hypertyreos beaktas.

14.2.9.2

Möjliga sena biverkningar

Det finns en signifikant ökad risk för leukemier och sekundära maligniteter när patienter har behandlats med höga kumulativa aktiviteter 131I. Risken tycks vara korrelerad till den kumulativt givna aktiviteten. Av detta skäl bör användning av 131I förbehållas patienter som bedöms ha verklig nytta av behandlingen. Genom användandet av rhTSH kommer helkroppsdoserna vid en given aktivitet att minska 42, och därmed rimligen även risken för andra maligniteter.

Strålfibros kan uppträda hos patienter med mycket utbredd diffus lungmetastasering efter upprepade aktiviteter av radiojod under ett kort tidsintervall.

Vid långtidsuppföljning av barn behandlade med ablationsdoser har man inte kunnat påvisa någon ökad frekvens av infertilitet eller missbildningar hos deras avkomma. Det kan dock finnas en temporär risk för infertilitet hos män vid upprepade 131I-behandlingar med aktiviteter som överstiger 3,7 GBq per behandlingstillfälle. Vid höga kumulativa aktiviteter finns det en infertilitetsrisk hos både män och kvinnor, varför infrysning av spermier respektive ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan.

14.2.10

Utvärdering av behandlingseffekt efter given 131I–behandling och uppföljning

Uppföljning bör ske 6–9 månader efter 131I-ablation. Den bör omfatta S-Tg och S-Tg-Ak före och efter stimulering med rhTSH, samt ultraljudsundersökning av regionala lymfkörtelstationer på halsen. Vid förekomst av Tg-Ak utföres även 123I helkroppsscintigrafi, se kapitel 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer.

14.3

Extern strålbehandling

För patienter med differentierad tyroideacancer är den vanligaste indikationen för extern strålbehandling palliation av kirurgisk icke resektabel lokoregional sjukdom eller symtomgivande fjärrmetastaser som är radiojodrefraktära.

För patienter med lokalt avancerad differentierad tyroideacancer är indikationen för postoperativ lokoregional strålbehandling omdiskuterad eftersom det saknas randomiserade kontrollerade studier. Evidensen för vilka undergrupper av tyroideacancerpatienter som har nytta av postoperativ lokoregional extern strålbehandling är svaga, eftersom de baseras i huvudsak på retrospektiva studier och klinisk erfarenhet. De patienter där extern lokoregional strålbehandling övervägs bör därför diskuteras på MDK där chansen till förbättrad lokal kontroll får vägas mot risken för strålrelaterade biverkningar.

14.3.1

Postoperativ extern lokoregional strålbehandling vid lokalt avancerad differentierad tyreoideacancer

Vid makroskopiskt icke-radikalt opererad tumör som inkluderar infiltration i vitala strukturer (till exempel struphuvudet, luft- eller matstrupen eller större blodkärl) bör postoperativ extern strålbehandling övervägas som tillägg till radiojodbehandling 745.

Denna grupp löper stor risk för återfall om radikal kirurgi inte är möjlig. Tillägg av extern strålbehandling till denna grupp patienter har i flera retrospektiva studier visat förbättrad lokal kontroll 646474849.

Vid mikroskopiskt icke radikalt opererad tumör, hög återfallsrisk och låg sannolikhet för effekt av radiojodbehandling kan extern strålbehandling övervägas till utvalda patienter. Positiva resektionsränder, T4 tumörer med invasiv växt i struphuvud, luft och matstrupe eller stora blodkärl är faktorer som är associerade med hög återfallsrisk 5051. Tillägg av extern strålbehandling till radiojodbehandling till denna grupp patienter där inte reoperation är möjlig kan minska risken för lokala återfall jämfört om enbart radiojodbehandling ges 52535455.

I en retrospektiv kohortstudie på T4a tumörer med utbredd invasiv växt var 5 års lokoregional kontroll i gruppen med tillägg extern strålbehandling till radiojodbehandling 52 % jämfört med 43% i gruppen som enbart fick radiojodbehandling. Ålder och invasiv tumörväxt i esofagus var oberoende faktorer för dålig prognos i denna studie 51.

En systematisk översikt och metaanalys av 9 studier från 2004-2019 där lokoregional recidivfri överlevnad (LRRFS) och total överlevnad (OS) jämförs mellan patienter med DTC med hög återfallsrisk som genomgått kurativt syftande kirurgi och radiojod enbart eller fått tilläggsbehandling med extern strålbehandling lokoregionalt. Tillägg med extern strålbehandling visar en förbättrad lokoregional kontroll (LRRFS) i den grupp som fått tillägg av extern strålbehandling (RR 1,39, 95 % CI 1,23-1,58, p<0.0001). Faktorer som definierade patienter med hög återfallsrisk där extern strålbehandling kan ge förbättrad lokoregional kontroll var hög ålder, lokoregionalt avancerad sjukdom (pT4, pN1b), positiva resektionsmarginaler med makroskopisk eller mikroskopisk oradikal resektion och utbredd invasiv växt .Ingen statistiskt säkerställd skillnad i OS kunde påvisas mellan grupperna 56.

Vid radikalt opererad differentierad tyroideacancer med lymfkörtelmetastaser ges postoperativ adjuvant behandling med radiojod för att behandla misstänkt kvarvarande mikroskopisk sjukdom. Postoperativ extern strålbehandling är inte indicerad för denna patientgrupp 650.

Vid medullär tyroideacancer kan postoperativ lokoregional strålbehandling övervägas till utvalda patienter med hög risk för lokoregionala återfall som utbredd lymfkörtelmetastasering, extratyroideal utbredning, inväxt i luft eller matstrupe, och makroskopisk eller mikroskopisk kvarvarande tumör. Postoperativ strålbehandling har i retrospektiva studier visat minskad risk för lokoregionala återfall, men har ingen signifikant påverkan på total överlevnad 5758.

När tumörvävnaden bedöms ackumulera 131I kan båda behandlingarna kombineras och 131I bör då ges före extern strålbehandling. Tanken bakom denna rekommendation är dels att undvika att den externa strålbehandlingen minskar tumörvävnadens känslighet för radiojod, dels att radiojod skulle kunna öka tumörvävnadens känslighet för extern strålbehandling. Det vetenskapliga underlaget för detta resonemang är dock bristfälligt. Det är också en fördel att radiojodbehandlingen ges före eller tidigt under den externa strålbehandlingsperioden innan patienten har utvecklat mucosit, vilket kan försvåra isoleringen vid radiojodbehandlingen.

För barn och ungdomar < 18 år ges extern strålbehandling enbart i undantagsfall på grund av risken för betydande behandlingsinducerad morbiditet (till exempel tillväxtrubbningar).

14.3.2

Behandlingsdos, fraktionering och volymer

Differentierad tyreoideacancer har en måttlig strålkänslighet. De dosnivåer som rekommenderas är liknande de som rekommenderas vid övrig huvud- och halscancer 50.

Lymfatisk spridning från tyreoideacancer skiljer sig från övriga huvud- och halscancer. Första nivån av lymfavflödet från tyreoidea är nivå VI, därefter nivå III, IV och II. Metastasering till nivå I och retrofaryngeala lymfkörtlar vid primärinsjuknande är ovanligt men förekommer vid recidiverande sjukdom 59.

Targetvolymer definieras enligt International Commission on Radiation Unit; gross tumor volume (GTV), clinical target volume (CTV) och planning target volume (PTV), se tabell 10 60.

Targetvolym och dosnivåer anpassas individuellt efter varje patients risk för lokala och regionala återfall, beroende på faktorer som graden av makroskopisk resttumör, omfattning av metastasering, extrakapsulär växt vid lymfkörtelmetasasering, resultat av lymfkörtelutrymning, kvarvarande lymfkörtlar och jodupptag vid postterapiscintigrafi. Operationsärr behöver inte inkluderas i targetvolymen. Risken för sena strålrelaterade biverkningar måste vägas mot risken för inoperabla lokoregionala recidiv. Nedan beskrivna targetvolymer och dosnivåer kan användas som ett stöd vid definition av target- och dosplanering.

Tabell 10. Targetvolymer för extern strålbehandling.

Targetvolym 

Benämning av target 

Dosnivåer 

Områden med makroskopisk eller icke-radikalt opererad tumör 

GTV 

2 Gy till  

66-70 Gy 

Områden med hög risk för mikroskopisk sjukdom 

CTV högrisk 

Tyreoideabädd, tracheoesofagusfåran, nivå VI samt övriga lymfkörtelmetastasnivåer med utbredd metastasering och/eller extrakapsulär växt 

2 Gy till 60 Gy 

Områden med låg risk för mikroskopisk sjukdom 

CTV lågrisk  

Individuell bedömning. Om möjligt nivå II-V och VII med hänsyn till behandlingsvolymens storlek och förväntad toxicitet. 

2 Gy till 50 Gy 

5 mm isotropisk mariginal från CTV 

Enligt lokala rutiner 

PTV 

 

I avancerade fall med makroskopiskt kvarvarande utbredd sjukdom inkluderas hela tyreoideabädden, lymfkörtlar hals/fossa supraclav bilateralt, samt övre mediastinum till trakeas bifurkation. Denna targetvolyms storlek är dock förknippad med hög morbiditet som kan göra att behandlingen blir svår att genomföra trots modern teknik som IMRT/IMAT.

Elektiv strålbehandling mot lymfkörtelnivåer med låg risk för mikroskopisk sjukdom gäller framför allt PTC, onkocytär cancer, lågt differentierad tyroideacancer samt medullär tyoideacancer eftersom dessa tumörtyper ofta ger lymfkörtelmetastasering. Övriga varianter av FTC ger mycket sällan lymfkörtelmetastaser och därför är elektiv strålbehandling av lymfkörtlar sällan motiverat till denna tumörtyp.

Vid differentierad tyreoideacancer ges vanligen konventionellt fraktionerad strålbehandling med 2 Gy per fraktion vid kurativt syftande behandling. Vid mindre behandlingsvolymer och vid palliativ behandling kan högre doser per fraktion (hypofraktionering) övervägas.

Simultant Integrerad Boost-teknik (SIB-teknik) kan användas på samma sätt som vid kurativ strålbehandling av exempelvis huvud- och halscancer.

14.3.3

Strålbehandlingstekniker

Extern lokoregional strålbehandling vid tyroideacancer bör planeras med 3D-DT dosplanering och behandlas med dynamiska strålbehandlingstekniker som IMRT och VMAT. Dessa tekniker ger jämfört med 3D-conformal strålbehandling fördelar som minskad akut toxicitet, lägre dos till normal vävnad och riskorgan och bättre dostäckning i PTV 4961.

14.3.4

Biverkningar vid extern strålbehandling

Vanliga akuta biverkningar vid lokoregional strålbehandling av tyroideacancer är slemhinneinflammation i munhåla, svalget, struphuvudet och matstrupen, muntorrhet, sväljningssvårigheter, nutritionssvårigheter, viktnedgång, hudrodnad och fatigue (trötthet).

Sena biverkningar uppstår vid fibros och atrofi (förtvining) av strålbehandlad vävnad. Detta kan leda till bestående muntorrhet och sväljningssvårigheter, hud och muskelatrofi, och förträngningar i matstrupen, luftstrupen och halspulsådern. Sena biverkningar av allvarlig grad förekommer numera relativt sällan vid 3 D-dosplanerad strålbehandling som ges med dynamiska behandlingstekniker som IMRT och VMAT.

14.3.5

Riskorgan

Riskorgan vid lokoregional strålbehandling av sköldkörteln är ryggmärg, hjärnstam, öronspottkörtlar, underkäkskörtlar, munhåla, struphuvud, bakre svalgväggsmuskulatur och matstrupen. Dosnivåer och kriterier för normalvävnadstolerans är de samma som vid strålbehandling av övrig huvud- och halscancer.

14.3.6

Fjärrmetastaser

Strålbehandling av fjärrmetastaser bör följa allmänna principer för behandling av metastaser men med hänsyn tagen till att patienter med spridd PTC eller FTC ofta har en lång förväntad överlevnad. Strålbehandling bör övervägas vid smärtsamma skelettmetastaser och vid tumörspridning till kritiska lokaler med risk för patologiska frakturer, neurologiska komplikationer eller kompressionssymtom där en kirurgisk åtgärd inte är lämplig. Radiojod i kombination med extern strålbehandling kan öka behandlingssvaret vid PTC och FTC, speciellt vid smärtande skelettmetastaser.

Vid påvisad fjärrmetastasering vägs lokal kontroll och morbiditet gentemot prognos. Behandlingsvolymer, doser och fraktioneringsmönster anpassas därefter.
Vid oligometastatisk sjukdom kan stereotaktisk strålbehandling (SBRT) övervägas.

Om den förväntade överlevnaden bedöms vara lång med gott allmäntillstånd bör man överväga en låg fraktionsdos (Gy per fraktion) för att reducera sena biverkningar och en högre total dos för att förbättra den lokala kontrollen.

14.4

Systembehandling utöver radiojod

14.4.1

Cytostatikabehandling

Cytostatikabehandling har en mycket liten och minskande roll vid behandling av differentierad tyreoideacancer. Behandlingen bör inskränkas till symtomatisk progressiv sjukdom som inte längre kan kontrolleras med vare sig kirurgi, 131I, tyrosinkinashämmare eller extern strålbehandling.   

14.4.2

Tyrosinkinashämmare

Under senare år har olika molekylärt riktade behandlingar börjat användas. Dessa kan klassificeras efter funktion, antingen genom att de hämmar cellsignalering och/eller angiogenes eller genom att de stimulerar till re-differentiering och därmed möjliggör radiojodbehandling. Framöver kan vi förvänta oss att kunskapen om tumörernas molekylära status inte bara har betydelse för prognosen utan även för valet av behandling vid målriktade behandlingar.

Tyrosinkinashämmare (TKI) är lovande för såväl generaliserad MTC som PTC, FTC och lågt differentierad tyreoideacancer som inte kan behandlas med 131I. Flera randomiserade multicenterstudier pågår för närvarande. För progredierande metastaserande eller lokalt avancerad PTC, FTC och lågt differentierad tyreoideacancer är två preparat godkända: sorafenib (Nexavar®) 62 och lenvatinib (Lenvima®) 63, varav det senare rekommenderas som förstahandsval. Dessa preparat räknas till multikinashämmarna. Det innebär att de har flera olika effekter både på cellnivå och på nybildningen av blodkärl vilket också innebär biverkningar från olika organsystem.

En selektiv RET-hämmare selpercatinib (Retsevmo®) har nyligen godkänts av läkemedelsverket för behandling av RET fusions-positiv differentierad tyreoideacancer (10–20% uttrycker positivitet) efter terapisvikt eller betydande biverkningar på given multikinashämmare 64. Läkemedlet har dock ännu inte tagits upp för utredning om förmånsbeslut av TLV. Biverkningarna är mindre uttalade av denna selektiva RET-hämmare utan effekter via VEGFR 2 receptorn. Läkemedel som förväntas bli godkänt av EMA under det närmaste året: Pralsetinib för behandling av RET fusionspositiv tyroideacancar är redan godkänt av FDA.

Larotrektinib (Vitrakvi®) är ett nyligen registrerat läkemedel för tumörer som uttrycker NTRK genfusionsproteiner 65. Papillär tyreoideacancer tillhör de tumörer som relativt ofta uttrycker positivitet för NTRK (5–25 %), vilket är en förutsättning för behandlingssvar. Hos det fåtal patienter med papillär tyreoidacancer som hittills är behandlade med larotrektinib, ses en hög andel partiella remissioner 65. Läkemedelsförmånen gäller för närvarande enbart patienter som har startat behandling före 18 års ålder. Ytterligare ett NTRK-läkemedel, med liknande egenskaper 66, Entrektinib (Rozlytrek®), har också nyligen registrerats och för det gäller läkemedelsförmånen för både vuxna och barn över 12 år. Utöver dessa läkemedel har patienter behandlats med ett flertal olika TKI inom kliniska fas-2-studier med goda resultat, men inget av dessa är godkända på denna indikation 67.

För att en patient ska vara aktuell för TKI vid differentierad tyreoideacancer, ska båda följande kriterier vara uppfyllda:

  • Det ska finnas en klar (recist-verifierad) progressiv sjukdom under senaste 14 månaderna.
  • Sjukdomen ska vara jod-refraktär och behandlingen ska kunna förväntas förhindra kliniska symtom som i annat fall skulle ge sig till känna inom kort tid.

Dessutom bör patienten vara i gott allmäntillstånd (WHO PS<2) för att ha nytta av behandlingen. Vid valet av TKI i det individuella fallet bör man också ta hänsyn till preparatens biverkningsprofil som skiljer sig något åt. Dosjusteringar på grund av toxicitet blir ofta nödvändiga under de första månaderna vilket kräver tät kontakt med patienten och en god följsamhet (compliance).

Patienter är alltså inte aktuella för behandling med TKI om de enbart har stigande s-Tg eller långsamt växande metastaser som inte ger symtom, eftersom den behandlingsrelaterade försämringen i livskvalitet sannolikt inte står i proportion till uppnådd tumöreffekt. TKI är oftast inte heller aktuellt för patienter med nedsatt allmäntillstånd och/eller allvarliga interkurrenta sjukdomar.

TKI bör koncentreras till onkologiska kliniker på universitetssjukhus (nivå C) där man har vana av behandlingen, eftersom det rör sig om en liten grupp patienter med smalt tidsintervall för insättning av behandling för optimal effekt och eftersom det dessutom rör sig om kostsamma behandlingar.

14.5

Hormonell suppressionsbehandling vid differentierad tyreoideacancer

Rekommendationer för suppressionsbehandling:

  • Långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos motiverar regelbunden kardiovaskulär bedömning. Regelbunden ekokardiografi (förslagsvis vart 5:e år) kan övervägas i individuella fall.
  • Betablockerare kan ges på liberal indikation.
  • Hos patienter med hjärtsjukdom bör fördelen med suppressionsbehandling vägas mot ökad kardiell risk (se tabell 11 Målnivåer för långvarig tyroxinbehandling, det vill säga >5 år, i kapitel 14.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling).
  • Övergång från fullständig suppressionsbehandling till mild suppressionsbehandling minskar sannolikt risken för kardiovaskulära och andra komplikationer.
  • Vid långtidsbehandling med tyroxin i fullständig suppressionsdos bör man uppmärksamma andra riskfaktorer, som rökning, samt ge dietråd med sikte på adekvat tillförsel av kalcium och D-vitamin eller bisfosfonater. DEXA-mätning av skelett kan övervägas särskilt hos postmenopausala kvinnor.

Tyroxinbehandling efter tyreoidektomi kan ges som substitutionsbehandling (TSH= 0,5–2,0 mIE/L), mild suppressionsbehandling (TSH= 0,1–0,5 mIE/L) eller fullständig suppressionsbehandling (TSH < 0,1 mIE/L) relaterat till behandlingssvar och kardiovaskulär risk (se tabell 11 i kapitel 14.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling).

Substitutionsbehandling ges för att undvika hypotyreos; TSH inom referensområdets nedre del eftersträvas i dessa fall. Bakgrunden till suppressionsbehandlingen är att PTC och FTC, till skillnad från MTC och ATC, vanligen uttrycker TSH-receptorer på cellytan och att tillväxten därför kan stimuleras av TSH. Suppressionsbehandlingen hämmar TSH-sekretionen och minskar därmed risken för tumörtillväxt vid differentierad tyreoideacancer.

Vid suppressionsbehandling bör man sträva efter TSH ≤ 0,1 mIE/L. Det är inte visat att prognosen förbättras om TSH pressas ytterligare (≤ 0,05 mIE/L). TSH < 0.02 har visat klart förhöjd kardiovaskulär risk. Om patienten anses vara i fullständig remission vid uppföljning kan suppressionsbehandling senare ändras till substitutionsbehandling. Tidpunkt för ändringen är beroende av initial riskgruppstillhörighet för cancersjukdomen men också av kardiovaskulär risk (se kapitel 14.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling och kapitel 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer).

Det rekommenderas att tyroxin tas i engångsdos på morgonen på fastande mage 20–30 minuter före frukost alternativt vid sänggåendet på kvällen. Efter att avsedd TSH-nivå uppnåtts kontrolleras TSH med 6–12 månaders intervall.

Trijodthyronin-behandling (T3-behandling) ingår inte i suppressionsbehandling och dess värde vid substitutionsbehandling är inte klart visat.

Hos gravid med kvarvarande sjukdom eller hög risk för återfall ska man även under graviditeten sträva efter fortsatt TSH-suppression till omkring 0,1 mIE/L. Den dagliga tyroxindosen behöver då vanligen ökas med 25–50 µg eller mer.

14.5.1

Kardiovaskulära effekter vid fullständig suppressionsbehandling

Vid fullständig suppressionsbehandling med tyroxin har patienten bilden av en biokemisk subklinisk hypertyreos (TSH < 0,1 mIE/L, normala perifera tyreoideahormoner) eller ibland lindrig hypertyreos. Subklinisk hypertyreos är associerad med ökad hjärtfrekvens, förmaksarytmier, diastolisk dysfunktion, minskad arbetsförmåga och vid långtidsbehandling ökad vänsterkammarmassa. Individer 60 år eller äldre med lågt TSH har en trefaldigt ökad risk för förmaksflimmer under en tioårsperiod jämfört med individer med normalt TSH. Den prognostiska innebörden av ökad vänsterkammarmassa är oklar. Patienter över 60 års ålder med endogen subklinisk hypertyreos har visats ha en överdödlighet, särskilt i kardiovaskulär död, jämfört med eutyreoida individer 1268.

En långtidsstudie av differentierad tyreoideacancer visade nyligen en förhöjd mortalitet (3,3x) och framför allt en klart ökad risk för kardiovaskulär död (4,4x) jämfört med en kohort av ålders- och könsmatchad population från samma region 15. Man kunde också visa att graden TSH-suppression var prediktiv för dödlighet i hjärtkärlsjukdom även efter korrektion för ålder, kön och specifika faktorer för kardiovaskulär mortalitet. Hög serumnivå av fT4 är associerad med negativa kardiovaskulära effekter i alla åldersgrupper. 

14.5.2

Skeletteffekter vid fullständig suppressionsbehandling

Hypertyreos är en viktig riskfaktor för osteoporos och frakturer, medan bilden inte har varit lika klar vid subklinisk hypertyreos.

Man har i en retrospektiv uppföljning av 569 kvinnor (medianålder 48 +/-14 år) med ”låg- eller intermediärrisk tyreoideacancer” (enl ATA klassifikation, jfr Bilaga 4) som behandlats med tyroxin i median 6,5 år. I studien jämfördes de patienter som hade ett TSH < 0,4 mU/mL med gruppen som hade ett TSH > 0,4 mU/mL och kunde påvisa en klart ökad risk för osteoporos i den supprimerade gruppen. Däremot sågs inte någon ökad risk för återfall i den icke-supprimerade gruppen 69.

14.5.3

Praktisk tillämpning

Prover för tyreoideastatus ska tas tidigast 8 timmar efter intag av tyroxin. Postoperativt insätts tyroxin initialt i suppressionsdos till TSH ≤ 0,1 mIE/L. TSH mäts åtminstone 3 månader efter insatt behandling. Tyroxindosen justeras sedan med 25 µg upp eller ned och TSH kontrolleras på nytt 3 månader senare. Vi avråder från förskrivningar av tyroxin som är baserade på varierande dosering under veckan, eftersom det leder till försämrad compliance. När TSH-suppression är uppnådd fortsätter patienten med denna tyroxindos. fT4 och TSH kontrolleras var 6:e till 12:e månad.

Tyroxin i fullständig suppressionsdos (TSH ≤ 0,1 mIE/L) är fortsättningsvis obligatorisk till alla patienter med tecken på kvarvarande sjukdom (strukturellt inkomplett behandlingssvar), inklusive de patienter som har påvisbart tyreoglobulin utan andra sjukdomstecken (biokemiskt inkomplett behandlingssvar) såvida det inte föreligger kardiovaskulära risker med behandlingen (se 14.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling). Observera att behandlingssvaret kan ändras i både gynnsam och ogynnsam riktning. Man räknar med att många patienter med ett isolerat biokemiskt inkomplett svar spontant går i remission under en längre tidsperiod (5–10 år) men också att ännu fler utvecklar ett återfall under samma tidsrymd.

Mild suppressionsbehandling är vidare indicerat hos högriskpatienter som är i tidig remission efter behandling (utmärkt behandlingssvar vid den initiala bedömningen). Denna behandling bör då fortsätta i 5 år. Om utredningen efter 5 år visar ett fortsatt utmärkt behandlingssvar ändras den till substitutionsbehandling, det vill säga med TSH i nedre delen av referensområdet 0,5–2,0 mIE/L.

En lågriskpatient bedöms som botad om kontroll 9-12 månader efter avslutad radiojodbehandling uppvisar ett utmärkt behandlingssvar, alltså att somatiskt status är utan anmärkning (ultraljud hals är normalt, S-Tg-Ak är negativa och rhTSH-stimulerat S-Tg är omätbart). Risken för återfall uppskattas i dessa fall till < 1 % på 10 år. Tyroxindosen kan redan då minskas till en TSH-nivå inom nedre delen av referensområdet det vill säga 0,5–2,0 mIE/L. Fortsatt uppföljning består av fortsatt substitution med kontroll av TSH och fT4.

För de allra flesta patienter fungerar substitution eller suppression med levotyroxin väl. I undantagsfall upplever dock vissa patienter att välbefinnandet och måendet inte når upp till samma nivå som före tyreoidektomin under behandling med levotyroxin. Det rådande evidensläget gällande substitution med andra läkemedel (liotyronin) eller biologiska extrakt är bristande och ger inte tillräckligt vetenskapligt stöd för att generellt rekommendera detta 7071. I undantagsfall, där patienten varit adekvat supprimerad under ett år och bedöms recidivfri men fortfarande inte mår bra med substitution med enbart levotyroxin kan ett försök med liotyronin-substitution övervägas. Det bör då göras i samråd med endokrinolog.

För patienter i extrem lågriskgrupp ges tyroxin enbart vid behov och då som substitution.

14.5.4

Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling

Tabell 11. Rekommendationer för TSH-nivå efter 5 års tyroxinbehandling.

Behandlingssvar 

Utmärkt behandlingssvar 

Oklart behandlingssvar 

Biokemiskt inkomplett behandlingssvar 

Strukturellt inkomplett behandlingssvar 

Risk med tyroxin-behandling: 

Minimal * 

Ingen TSH-suppression 

Mild TSH- suppression 

Fullständig TSH-suppression 

Fullständig TSH-suppression 

Moderat * 

Ingen TSH-suppression 

Ingen TSH-suppression 

Mild TSH- suppression 

Fullständig TSH-suppression 

Hög ** 

Ingen TSH-suppression 

Ingen TSH-suppression 

Ingen TSH-suppression 

Mild TSH- suppression 

*Förekomst av diabetes, hypertoni, kärlkramp, hög ålder, osteporos (framför allt kvinnor). Om minimal eller moderat beroende på riskfaktorernas grad och antal.
** Genomgången kardiovaskulär händelse; uttalad hjärtinkompensation, tidigare frakturer 69. Frakturrisken kan dock reduceras genom förebyggande osteoporosbehandling.

Målnivåer för TSH vid långvarig tyroxinbehandling (> 5 år) relaterade till uppnått behandlingssvar och risker med TSH-suppressionsbehandling, framför allt kardiovaskulära risker:

  • Fullständig suppression: TSH < 0,1 mIE/L
  • Mild suppression: TSH = 0,1–0,5 mIE/L (nedre referensvärdet beroende på assay)
  • Ingen suppression (substitution): TSH=0,5–2,0 mIE/L
  • TSH nivåer < 0,05 bör undvikas på grund av ökad risk för kardiovaskulära händelser utan ytterligare behandlingseffekt.

Observera att både behandlingssvaret och risknivån kan förändras under behandlingens gång.

Definitioner av behandlingssvar: Se kapitel 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer.

14.6

Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer

14.6.1

Uppföljning utifrån individuellt behandlingssvar

1) Utmärkt behandlingssvar:

Inga kliniska, biokemiska eller strukturella tecken på sjukdom 9-12 månader efter avslutad primärbehandling.

Åtgärd:

  • För pT1b/T2 och N0/NX: övergång till TSH-substitution, d.v.s. i lägre referensområdet (0,5–2,0 mIE/L)
  • För högriskgrupp T3 eller N1: övergång till mild TSH-suppression (0,1–0,5 mIE/L) som varar till 5 år efter avslutad primärbehandling varefter övergång till TSH-substitution (0,5–2,0 mIE/L) under förutsättning att behandlingssvaret fortfarande är utmärkt.

2) Biokemiskt inkomplett behandlingssvar 10:

Förhöjda tyreglobulin-nivåer (S-Tg) och/eller stigande värden av S-Tg och/eller tyreglobulin-antikroppar (S-Tg-Ak) i frånvaro av lokaliserbar sjukdom. I denna grupp ses många spontana remissioner under en uppföljning av 5–10 år. Till denna grupp hör t.ex. supprimerat S-Tg > 2 µg/L, stigande S-Tg-Ak, eller stimulerat S-Tg > 10 µg/L utan samtidigt tecken på strukturellt återfall.

Åtgärd:

Fortsatt fullständig TSH-suppression. Om S-Tg-värdena sjunker: observans. Om värdena stiger: vidare utredning och ev. behandling. Beträffande detaljer se 14.6.2 Isolerat biokemiskt inkomplett behandlingssvar.

3) Strukturellt inkomplett behandlingssvar 11:

Kvarstående eller ny identifierbar lokoregional sjukdom eller fjärrmetastaser. Till denna grupp hör lymfkörtelmetastaser som går att identifiera med ultraljud (> 1 cm). I denna grupp ser man en klart ökad risk för återfall och ökad mortalitet varför livslång fullständig TSH-suppression (TSH < 0,1) krävs såvida det inte finns eller uppkommer kontraindikationer (Se 14.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling).

Åtgärd:
Oavsett nivå av S-Tg eller Tg-Ak: fortsatt fullständig TSH-suppression eventuellt kompletterad med ytterligare behandling.

4) Oklart behandlingssvar:

Icke-specifika biokemiska eller strukturella förändringar som varken kan klassificeras som benigna eller maligna. Till denna grupp hör patienter med stabila eller sjunkande nivåer av S-Tg utan strukturella bevis på sjukdom. Enbart en mindre del visar sig utveckla biokemiskt eller strukturellt återfall.

Åtgärd:
Fortsatt fullständig TSH-suppression. Fortsatt bildmässig observation av icke-specifika lesioner och uppföljning av S-Tg/S-Tg-Ak. Om ospecifika lesioner över tid blir suspekta kompletteras detta med riktad punktion. Om lesionerna är oförändrade efter 5 år övergång till mild TSH-suppression. 

14.6.2

Isolerat biokemiskt inkomplett behandlingssvar

14.6.2.1

Tyreglobulin

Interferens av S-Tg-Ak är ett stort problem eftersom det förekommer hos cirka 10 % i befolkningen och hos hela 25 % av alla patienter med PTC och FTC. Dessutom kan det föreligga interferenser av antikroppar som inte låter sig identifieras men som kan störa analysen. I fall med misstanke om sådan interferens tas kontakt med ackrediterat kliniskt kemiskt laboratorium för kompletterande analyser. 

14.6.2.2

Tolkning av tyreglobulin och föreslagna gränser för åtgärder

Bestämning av tyreglobulin i serum (S-Tg) är en känslig metod för att upptäcka återfall och metastaser av differentierad tyreoideacancer. 

S-Tg i nivåer i intervallet 2–10 µg/L efter lyckad I131-ablation av resterande sköldkörtelvävnad beror i det stora flertalet fall på lymfkörtelmetastaser.Det är viktigare att se på trenden än på ett enstaka värde i detta intervall vid ställningstagande till vidare åtgärd. Man bör också ta hänsyn till förekomst av S-Tg-antikroppar (S-Tg-Ak) och om dessa tenderar att öka eller minska. S-Tg-Ak bör alltid analyseras tillsammans med S-Tg. Vid förekomst av S-Tg-Ak är S-Tg i sig en mindre tillförlitlig metod. 

Ett S-Tg-värde > 10 µg/L efter en lyckad I131-ablation innebär att patienten betraktas som en högriskpatient vid uppföljning, och en därutöver fortsatt stigande trend av S-Tg är ett prognostiskt dåligt tecken.

14.6.2.3

S-Tg-nivåer som föreslås tillämpas vid uppföljning:

Tg analyserat under TSH-suppression (lägre sensitivitet): 

  • Tg < 1 µg/L och ingen klinisk misstanke om återfall: Ingen åtgärd.
  • Tg 1–2 µg/L (alternativt gränsvärde): Nytt prov inom 6–12 mån. Om fortfarande inom samma intervall: ultraljudsundersökning av halslymfkörtlar enligt nedan. Vid negativt fynd ingen vidare åtgärd så länge S-Tg < 2.
  • Tg 2–10 µg/L: Ultraljudsundersökning av halslymfkörtlar med riktad finnålspunktion. Om ej positivt fynd tas ett nytt S-Tg + S-Tg-Ak om 4–6 månader och därefter utförs förnyat ultraljud med punktion (observera att S-Tg bör tas före punktion, då punktion ofta ger ett falskt förhöjt S-Tg). Om stigande trend av S-Tg (i 3 konsekutiva prover inom detta intervall) görs 123I-skintigrafi eller 131I-behandling med efterföljande skintigrafi.
  • Tg > 10 µg/L och inga påvisade metastaser vid ultraljud: Behandling utförs med 131I, kompletterat med postterapeutiskt skintigram inkluderande SPECT för 3-dimensionell lokalisation av metastas. Vid negativt postterapeutiskt 131I-skintigram övervägs F18 FDG-PET-undersökning med DT (remiss markerad med ”CAVE Jod”). MR av hals/mediastinum kan ge ytterligare information, framför allt om lgl-status.

S-Tg analyserat under TSH-stimulering: Bestäms första gången i samband med 131I-behandling (tidigast 4 veckor, helst 6 veckor efter operation).

  • Tg < 2 µg/L: Ingen åtgärd
  • Tg 2–10 µg/L: Ultraljudsundersökning av halslymfkörtlar med beredskap för riktad finnålspunktion. Vid förekomst av S-Tg-Ak utförs samtidigt 123I-skintigrafi. Om alla undersökningar utfaller negativt görs undersökningarna om inom 12 mån. Om dessa då fortfarande utfaller oförändrat följs S-Tg + S-Tg-Ak under TSH-suppression.
  • Tg > 10 µg/L och inga påvisade metastaser vid ultraljud: Behandling utförs med 131I, kompletterat med postterapeutiskt skintigram inkluderande SPECT för 3-dimensionell lokalisation av metastas. Vid negativt postterapeutiskt 131I-skintigram övervägs F18 FDG-PET-undersökning med DT (remiss markerad med ”CAVE Jod”) eller MR av hals/torax/buk. 
14.6.3

Förnyad initial och senare riskvärdering

6–9 månader efter första 131I-behandlingen görs en första förnyad riskvärdering relaterat till initialt behandlingssvar. I riskvärderingen ingår ultraljud av halsen med ev. FNAC, bestämning av S-Tg/S-Tg-Ak efter rhTSH-stimulering samt eventuellt 123I-helkroppsskintigram (se nedan). Efter den initiala riskvärderingen utförs fortsatta riskvärderingar som relateras till behandlingssvaret och kategori-indelas enligt ovan.

Om det postterapeutiska 131I-skintigrammet har utfallit med enbart ett svagt upptag motsvarande tyreoidea och i övrigt gett ett negativt utfall lönar det sig inte att utföra 123I-helkroppsskintigram efter 6–9 månader.

Utvärderingen av ablationen 6–9 månader efter avslutande av primärbehandlingen kan utföras enligt 2 alternativ:

1)123 I helkroppsskintigram utförs enbart om patienten har förhöjt S-Tg-Ak. I annat fall förlitar man sig på enbart S-Tg efter rhTSH-stimulering. Nackdelen med detta alternativ är att man inte får en säker verifikation på att all sköldkörtelvävnad är abladerad och därmed en osäkrare bedömning av orsaken till en ev. förhöjd S-Tg-nivå.

2) Vid ett och samma tillfälle efter rhTSH-stimulering både S-Tg och 123I-helkroppsskintigram. 123I-helkroppsskintigram missar dock tumörer som är små eller har långsamt upptag vilka senare kan verifieras vid eventuell postterapeutisk 131I–helkroppsskintigrafi. Fördelen med att använda 123I i stället för 131I är att risken för stunning är minimal.

Följande utvärderingar är beroende av den initiala riksgruppsindelningen:

  • Patienter tillhörande ”extrem lågriskgrupp” får om nödvändigt tyroxinsubstitution och remitteras till primärvården utan formella tumörkontroller.
  • I ”lågriskgruppen" med samtliga negativa parametrar, det vill säga normalt ultraljud och normalt rhTSH-stimulerat S-Tg utan S-Tg-Ak, kan övergång ske till TSH-substitutionsbehandling efter 9–12 månader. 2 år efter avslutad 131I-behandling sker kontroll av fT4 och TSH och basalt S-Tg (inkl. S-Tg-Ak). Om samtidigt normalt status och S-Tg enligt ovan remitteras patienten till primärvården utan aktiv tumöruppföljning.
  • I ”lågriskgruppen”, men med lätt förhöjda S-Tg/S-Tg-Ak-nivåer, kontrolleras årligen fT4, TSH och basal S-Tg (inkl. S-Tg-Ak). Ny värdering med rhTSH görs om man överväger att sänka tyroxindosen, t.ex. vid normalisering av basalt S-Tg och S-Tg-ak. Om utfallet av rhTSH-stimulering då blir icke detekterbart S-Tg med neg S-Tg-Ak, och om patienten tillhör ”lågriskgruppen” sänks tyroxindosen till TSH-substitution med fortsatt kontroll av fT3, fT4, TSH och basal S-Tg (inkl. S-Tg-Ak) efter 1 år samt ultraljud hals.  Om samtidigt normalt status och S-Tg enligt ovan kan patienten remitteras till primärvården utan aktiv tumöruppföljning.
  • För ”högriskgruppen” (T3/N1) med utmärkt behandlingssvar minskas tyroxindosen till mild TSH-suppression (0,1–0,5 mU/L) till 5 år efter avslutad primärbehandling. Om patienten då fortfarande har ett utmärkt behandlingssvar sker övergång till TSH-substitution (0,5–2,0 mU/L) och patienten följs vartannat år med S-Tg till 10 år efter primär behandling. Om oförändrat kan patienten remitteras till primärvården utan aktiv tumöruppföljning.
  • Vid inkomplett biokemiskt liksom strukturellt inkomplett behandlingssvar bör patienten få fortsatt fullständig TSH-suppression och uppföljning hos specialist.
  • För T4-tumörer krävs starka skäl (se tabell 11 i 14.5.4 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling) för en sänkning av en fullständig TSH-suppressiv behandling och patienterna ska följas aktivt med S-Tg, S-Tg-Ak och ultraljud hals årligen eller tidigare vid misstänkt återfall utan bortre gräns. Vid påvisbart men sjunkande S-Tg ges fortsatt fullständig TSH-suppression (rhTSH-stimulering enbart som vägledning om man överväger att sänka tyroxindosen på grund av biverkningar eller annan sjukdom). Vid ökning av basalt S-Tg (> 10 µg/L) eller stigande S-Tg-Ak görs ultraljud hals och eventuellt FNAC samt DT torax/buk utan jodkontrast (markera CAVE jod). Efter utförd utredning remitteras patienten till MDK. 
14.7

Åtgärder vid misstänkt eller påvisat återfall

  • Om positiv lgl-metastas: kirurgi 72.
  • Om suspekt lokalt återfall: skopi av luft- och matstrupen inför re-operation och/eller extern strålbehandling.
  • Om positivt S-Tg utan påvisat regionalt/lokalt återfall: behandling med postterapeutisk 131I-skintigram. Vid suspekt 131I-upptag på planart skintigram rekommenderas komplettering med SPECT/DT vid samma undersökningstillfälle. FDG-PET i kombination med DT utförs vid misstänkt dedifferentiering eller vid histopatologiskt lägre differentiering.

Vid återfall bör patienten remitteras till en högspecialiserad enhet för bedömning och planering av behandling vid MDK.

Vid lokalt och regionalt metastaserad sjukdom bör alltid möjligheten till lokal kirurgi diskuteras. Kirurgi kan även bli aktuellt vid vissa symtomgivande fjärrmetastaser.

Om metastaserna inte bedöms vara åtkomliga för kirurgi men vara radiojodupptagande bör radiojodbehandling övervägas, se kapitel 14.2 Radiojodbehandling (131I-behandling).

Vid metastasering där varken kirurgi eller radiojodbehandling bedöms lämpligt ska beslutet om behandling alltid baseras på en individuell bedömning. I kapitel Åtgärder vid misstänkt eller påvisat återfall 14.7.1, 14.7.2 och 14.7.3 ges några exempel på behandlingar som kan vara aktuella.

14.7.1

Lungmetastaser

Vid endobronkiell tumörväxt:

  • Diatermi
  • YAG-laser
  • Kryoterapi
  • Argonplasma – APC
  • Stentar
  • Brachyterapi


Vid utifrån kommande kompression:

  • Extern strålbehandling
  • Silikonstentar
  • Täckta metallstentar
14.7.2

Lymfkörtelmetastaser

14.7.3

Skelettmetastaser

  • Extern strålbehandling av symtomgivande metastaser
  • Bisfosfonater alternativt Rank-ligand-hämmare, kombinerat med kalicum-vitamin D3.

Om sjukdomen progredierar och ger symtom, eller bedöms ge symtom inom en snar framtid, och om lokala behandlingar inte längre bedöms vara effektiva bör patienten erbjudas behandling med tyrosinkinashämmare, se kapitel 14.4.2 Tyrosinkinashämmare.

14.8

PTC och FTC hos den gravida patienten

14.8.1

Förekomst

Det finns inga vetenskapliga belägg för att förekomsten av tyreoideacancer skulle vara minskad eller ökad hos gravida jämfört med andra.

14.8.2

Utredning

En gravid kvinna med en knöl i tyreoidea ska utredas på det sätt som beskrivs i kapitel 11 Diagnostik, med en klinisk bedömning som inkluderar ärftlighet för tyreoideasjukdomar, MEN 2 och familjär kolonpolypos, ultraljud av halsen, nålbiopsi och TSH-funktionsprov. Tolkningen av tyreoideaprov hos gravida bör diskuteras med endokrinolog. Denna utredning innebär ingen risk att påverka graviditetsförloppet.

Om diagnosen är medullär tyreoideacancer ska patienten remitteras till enhet inom regionen med högspecialiserad vård (nivå C).

Tyreoideascintigrafi är kontraindicerad hos gravid.

14.8.3

Kirurgisk behandling 

Gravida patienter med en klart misstänkt/verifierad tyreoideacancer opereras lämpligen under andra trimestern. Om en cancer upptäcks tidigt i graviditeten kan den monitoreras med ultraljud och om tillväxt sker fram till graviditetsvecka 24 (> 50 % volymsökning, > 20 % i diameter i två dimensioner) rekommenderas kirurgi. Operation av tyreoideacancer under andra trimestern har inte visat sig innebära någon risk för vare sig patienten eller fostret. För tumörer upptäckta under senare delen av graviditeten uppskjuts kirurgin till efter förlossningen. Om man skjuter upp en operation kan man överväga TSH-suppressionsbehandling för att hålla TSH i det låga normalområdet (0,1–1,5 mIE/L). 

Flera studier har undersökt hur prognosen vid differentierad tyreoideacancer påverkas av graviditet och man har inte kunnat påvisa någon försämring av prognosen. 

Den kirurgiska behandlingen skiljer sig inte från den icke-gravida patienten, men en eventuell postoperativ hypoparatyreoidism ska bedömas och behandlas med hänsyn tagen även till fostrets behov.

14.8.4

Radiojodbehandling

131I-behandling är kontraindicerad under pågående graviditet eller amning. Om 131I- behandling har getts till en gravid kvinna föreligger indikation för abort. Om graviditet inte helt kan uteslutas trots negativ graviditetstest (U-hCG (remsa)), rekommenderas S-hCG, eventuellt kompletterat med ultraljudsundersökning. Tidsaspekten avseende när 131I-behandling kan och ska ges efter graviditet är individualiserad och bedöms vid specialiserad onkologklinik. Värt att notera är att amningen ska vara avslutad minst 6–8 veckor innan 131I-behandling.

14.8.5

Extern strålbehandling

Extern strålbehandling av differentierad tyreoideacancer är kontraindicerad vid graviditet.

14.8.6

Upföljning

Uppföljning sker enligt respektive cancerform.

14.8.7

Graviditet hos nyligen radiojodbehandlad patient

Såväl kvinnor som män bör avstå från fortplantning under det första halvåret efter behandling, eftersom äggceller och spermier kan påverkas negativt av 131I-behandling. De bör också uppmärksammas på att det kan bli ytterligare 131I-behandlingar, varför de åtminstone bör vänta tills de har fått resultatet av behandlingen (det vill säga i 6–9 månader).

Graviditet är kontraindicerad hos patienter med progressiv sjukdom där behandling är indicerad, men inte nödvändigtvis vid stabil manifest sjukdom. Individuell bedömning är här nödvändig. Viktigt är att S-TSH har stabiliserats. Vid graviditet rekommenderas att S-TSH ligger kring 0,1 mIE/L.

För kvinnor finns en ökad risk för tidig menopaus vid upprepade behandlingar med 131I, varför möjligheten att frysa ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan. Motsvarande erbjudande bör finnas för män att frysa spermier.

American Thyroid Association (ATA) har publicerat riktlinjer för handläggning av tyreoideafunktionsrubbningar i anslutning till graviditet. För ytterligare information hänvisas till ATA guidelines 2011.

14.9

PTC och FTC hos barn och unga vuxna

14.9.1

Förekomst

Det är ovanligt med knölar i tyreoidea hos barn (1–1,5 %). Däremot är en knöl i tyreoidea oftare cancer hos barn än hos vuxna, 22–26 % jämfört med cirka 5 % hos vuxna. Detta understryker vikten av utredning för cancer om ett barn har en knöl i tyreoidea. Den vanligaste tumörformen är PTC (> 90 % av alla fall) och vanligtvis finner man en mer utbredd spridning hos barn än hos vuxna. Lymfkörtel- och lungmetastaser är klart vanligare än hos vuxna 43

Trots mer extensiv sjukdom är långtidsöverlevnaden hög, möjligen beroende på att metastaserna svarar bra på radiojodbehandling. FTC är mycket ovanligt och sporadisk MTC extremt ovanligt hos barn och unga.

Incidensen av tyreoideacancer i Sverige år 2011–2016 var i medeltal 10 nyupptäckta fall per år av tyreoideacancer hos personer ≤19 år (av i medeltal 543 nyupptäckta fall årligen under samma period). Det är 10 gånger vanligare hos 15–19 åringar jämfört med yngre barn. I gruppen 15–19 åringar ser man även en klar övervikt hos flickor (5:1), jämfört med den yngre gruppen där könsfördelningen är 2:1 74.

14.9.2

Riskgrupper

Den främsta riskgruppen är barn som har fått strålbehandling för en primär malignitet såsom Hodgkins lymfom, leukemi eller CNS-tumörer. Det är känt att dessa barn utvecklar knölar i tyreoidea med en ökningstakt på 2 % per år med högst och utplanande incidens 15–20 år efter behandlingen. Det finns även flera ovanliga genetiska syndrom som är kopplade till ökad risk för tyreoideacancer. 

14.9.3

Utredning

Alla knölar i tyreoidea hos barn ska utredas med ultraljud och cytologi. Värt att notera är att PTC hos barn kan debutera som en diffus förstoring av en lob eller av hela tyreoidea varför ultraljud alltid bör utföras och fynden styra ett eventuellt behov av cytologi (vid PTC finns det i majoriteten av alla fall typiska fynd på ultraljud som föranleder cytologi). Risken för malignitet synes ökad inom samma Bethesda-grupp som hos vuxna. Risken för malignitet vid BethesdaIII var 28 % hos barn jämfört med 5–15 % hos vuxna och risken vid BethesdaIV var 58 % jämfört med 15–30 % hos vuxna. Därför bör man ändå starkt överväga kirurgi även vid negativa fynd för malignitet.

Ultraljudsfynd som är förenliga med FTC bör bli föremål för diagnostisk hemityreoidektomi oavsett cytologisvar. S-TSH och S-calcitonin bör då bestämmas preoperativt. Stämbandsundersökning preoperativt är obligatorisk.

14.9.4

Kirurgi

Kirurgin vid konstaterad malignitet (PTC) bör vara total tyreoidektomi. När ultraljud och/eller cytologi har visat spridning till lymfkörtlar ska central lymfkörtelutrymning och lateral modifierad lymfkörtelutrymning göras. 

Vid diagnostisk operation bör lobektomi och isthmusektomi utföras. Vid fynd av centrala misstänkta lymfkörtlar under en diagnostisk operation bör fryssnitt övervägas för att om möjligt bespara barnet en kompletterande operation i ett senare skede.

Kirurgin för barn och unga vuxna bör endast utföras vid högspecialiserade enheter (Nivå C).

14.9.5

Radiojodbehandling

Behandlingsrekommendationer för barn och unga vuxna finns kapitel 14.2 Radiojodbehandling (131I-behandling).

14.9.6

Extern strålbehandling

Extern strålbehandling ges endast i undantagsfall, se kapitel 14.3 Extern strålbehandling

14.9.7

Uppföljning

Uppföljningen styrs av tumörtyp och metastaseringsmönster. Den måste i hög grad individualiseras och bör ske vid särskilda specialistcentrum som är vana vid handläggande av tyreoideacancer samt har pediatrisk endokrinologisk expertis.

Nästa kapitel
15 Medullär tyreoideacancer (MTC)