Till sidinnehåll

Behandling av differentierad tyreoideacancer

Se även flödesschema i avsnitt 2.2.1 Differentierad tyreoideacancer.

Med differentierad tyreoideacancer (DTC) avses PTC, FTC eller onkocytär tyreoideacancer. I riskvärdering enligt Tabell 3 ingår även differentierad höggradig tyreoideacancer och lågt differentierad tyreoideacancer.

14.1

Kirurgi

Rekommendationer

  • Vid DTC > 4 cm, preoperativt misstänkt extratyreoidal växt, preoperativt fastställd lymfkörtelmetastasering eller fjärrmetastasering rekommenderas total tyreoidektomi (+++).
  • Vid DTC > 1 cm och ≤ 4 cm, cN0, frånvaro av suspekta lesioner i kontralateral lob och utan misstanke om extratyreoidal växt kan initial operation vara antingen hemityreoidektomi eller total tyreoidektomi beroende på riskfaktorer (+++).
  • Vid DTC ≤ 1 cm, cN0, frånvaro av suspekta lesioner i kontralateral lob och utan misstanke om extratyreoidal växt rekommenderas antingen aktiv exspektans eller hemityreoidektomi (+++).

Målet med den kirurgiska behandlingen är ett komplett kirurgiskt avlägsnande av primärtumören och metastatiska regionala lymfkörtlar med så låg sjuklighet som möjligt.

14.1.1

Konferens

Samtliga opererade patienter (undantaget DTC T1aN0M0) ska diskuteras på MDK inför ställningstagande till postoperativ behandling och uppföljning.

Samtliga patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på MDK inför beslut om behandling.

Se även kapitel 13 Multidisciplinär konferens.

14.1.2

Kirurgisk handläggningsnivå

Kirurgisk behandling av tyreoideacancer förutsätter erfarenhet av såväl tyreoideakirurgi som lymfkörtelutrymning på halsen. Vissa patienter bör endast handläggas vid kirurgisk enhet med stor erfarenhet av cancerkirurgi och med tillgång till olika specialister på nivå C (kirurg, ÖNH, onkolog). Det gäller patienter med lokalt avancerad sjukdom (T4), samtliga patienter med preoperativt diagnostiserade centrala och eller laterala lymfkörtelmetastaser, samtliga patienter med MTC, liksom patienter med återfall av cancer.

Enheter som bedriver tyreoideacancerkirurgi förutsätts vara anslutna till det kirurgiska kvalitetsregistret (SQRTPA) och till det INCA-baserade nationella sköldkörtelcancerregistret.

14.1.3

Aktiv exspektans alternativt primär kirurgi

Svenska riktlinjer har tidigare rekommenderat kirurgi vid cytologiskt verifierad tyreoideacancer. Syftet har varit att tidigt behandla färdigt patienten och avsluta tumörkontroller om risken för återfall har bedömts som liten. Inför denna revidering har vi dock valt att betona vikten av delat ansvar för behandlingsbeslut mellan patient och läkare. Tumörer ≤ 1 cm är ofta asymtomatiska och ATA och ETA rekommenderar att dessa inte utreds med cytologi 1516  eftersom det bidrar till överdiagnostik, dvs. diagnostik av subklinisk cancer som inte kommer att ge symtom 29. Vidare har studier från Japan visat att PTC ≤ 1 cm i frånvaro av vissa riskfaktorer sällan progredierar och att man därför kan avstå kirurgi förutsatt tillgång till lämplig uppföljning  30. Vid PTC ≤ 1 cm (cT1aN0) utan tumörsuspekt förändring i kontralateral lob rekommenderas därför antingen aktiv exspektans alternativt hemityreoidektomi av aktuell lob. Faktorer som talar för aktiv exspektans är intratyreoidalt belägen lesion, inga misstänkta lymfkörtelmetastaser, inga cytologiska tecken på mer aggressiv tumörtyp samt tillgång till adekvat uppföljning. Om patienten bedöms vara lämplig för aktiv exspektans och själv föredrar detta rekommenderas ultraljud av tyreoidea och cervikala lymfkörtlar först efter 6 månader och därefter var 12:e månad så länge det bedöms möjligt och meningsfullt. Vid storleksprogress ≥ 3 mm eller nytillkomna lymfkörtelmetastaser rekommenderas kirurgi 30.

14.1.4

Primär tyreoideaoperation

Total tyreoidektomi har i tidigare vårdprogram varit rutin vid PTC > 1 cm och FTC > 2 cm. Detta grundade sig på registerstudier och retrospektiva studier som visat att total tyreoidektomi ger en något bättre överlevnad och lägre risk för återfall hos patienter med primärtumör mellan 1 och 4 cm 313233. Total tyreoidektomi möjliggör dessutom postoperativ behandling med radiojod vilket underlättar utvärdering av behandlingseffekt, dvs. bedömning av risk för återfall (se avsnitt 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer). Senare studier har dock visat att patienter med låg risk för återfall (enligt kriterier nedan) har samma prognos oavsett omfattning av kirurgi (hemityreoidektomi eller total tyreoidektomi) 343536, se avsnitt 2.2 Behandlingsöversikter. Det innebär att omfattningen av det initiala kirurgiska ingreppet vid DTC ≤ 4 cm (DTC ≤ cT2N0) kan vara antingen hemityreoidektomi eller total tyreoidektomi förutsatt följande:

  • Avsaknad av ärftlighet för tyreoideacancer.
  • Avsaknad av exponering för joniserande strålning i barn- eller ungdom.
  • Inga tecken till extratyreoidal växt.
  • Klinisk undersökning och ultraljud ska varken ha påvisat ytterligare suspekta noduli i den kontralaterala loben eller metastassuspekta lymfkörtlar. Vid multifokalitet ligger diametern för största lesionen till grund för T-klassificering.
  • Ingen misstanke om fjärrmetastasering.
  • Ingen cytologisk misstanke om aggressiv tumörtyp.

Om hemityreoidektomi har genomförts rekommenderas kompletterande hemityreoidektomi till total tyreoidektomi i de fall PAD medför att tumören klassificeras som hög- eller intermediärrisk enligt Tabell 3.

Syftet med kompletterande operation till total tyreoidektomi är att möjliggöra onkologisk behandling (oftast radiojodbehandling) med efterföljande förnyad dynamisk riskstratifiering, se avsnitt 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer.

Vid överväxt på struphuvud, luft- eller matstrupe ska radikal resektion eftersträvas. Omfattningen på ingreppet måste emellertid individualiseras och planeringen görs med fördel i samråd med ÖNH-kirurg och onkolog i samband med preoperativ MDK.

14.1.5

Central lymfkörtelutrymning (nivå VI)

Rekommendationer

  • Central lymfkörtelutrymning bör utföras vid preoperativt påvisade centrala eller laterala lymfkörtelmetastaser (++++).
  • Central lymfkörtelutrymning bör utföras vid PTC T3–T4 (++++).

Central lymfkörtelutrymning bör utföras vid påvisade lymfkörtelmetastaser i centrala kompartment. Lymfkörtelmetastaser kan vara svåra att upptäcka vid preoperativ ultraljudsundersökning. Vid intraoperativ misstanke om lymfkörtelmetastasering kan fryssnitt vara av värde.

Profylaktisk central lymfkörtelutrymning är kontroversiellt, och det saknas i nuläget vetenskapligt underlag för att utföra den rutinmässigt. Potentiella fördelar måste noggrant vägas mot riskerna, särskilt den ökade risken för hypoparatyreoidism 37. Det finns ingen klar bevisad nytta när det gäller förbättrad överlevnad, och resultaten gällande risken för lokalt återfall är motsägelsefulla. Det saknas även konsensus kring valet av ipsilateral och bilateral utrymning. Profylaktisk lymfkörtelutrymning övervägs endast vid PTC som har lymfatisk spridning, till skillnad från FTC och onkocytär tyreoideacancer, vars spridning främst sker hematogent.

Majoriteten av tidigare studier är retrospektiva. En nyligen publicerad randomiserad studie från Sydkorea har inte visat någon signifikant skillnad i risk för lokalt återfall för PTC pT1–T2-tumörer vid total tyreoidektomi med eller utan central lymfkörtelutrymning och efterföljande radiojodbehandling 38. Det pågår för närvarande en större randomiserad studie med liknande studiedesign 39. För de flesta patienter med T1–T2-tumörer tycks rutinmässig profylaktisk central lymfkörtelutrymning inte ha någon betydande roll för stadieindelningen på PAD 3940.

Risken för centrala lymfkörtelmetastaser ökar vid större tumörer och vid laterala lymfkörtelmetastaser 4142. Då risken för komplikationer vid reoperation ökar finns det således en logik i profylaktisk central lymfkörtelutrymning vid T3–T4-tumörer och vid lateral lymfkörtelmetastasering. Profylaktisk central lymfkörtelutrymning (nivå VI, se bilaga 1 Anatomisk bild över lymfkörtelnivåer på halsen) rekommenderas därför vid T3–T4-tumörer och vid lateral lymfkörtelmetastasering. Det saknas entydig evidens kring valet av profylaktisk ipsilateral eller bilateral utrymning  39434445. Mot bakgrund av detta och risken för permanent hypoparatyreoidism rekommenderas i första hand ipsilateral utrymning.

14.1.6

Modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (nivå II-V)

Komplett utrymning av laterala lymfkörtelstationer ska utföras vid påvisade laterala lymfkörtelmetastaser som är diagnostiserade cytologiskt och/eller med radiologi. Exstirpation av enstaka lymfkörtlar (”berry picking”) bör inte utföras. Profylaktisk utrymning rekommenderas inte. Ingreppet görs om möjligt som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (i strävan efter att bevara samtliga väsentliga nerver, blodkärl och muskler). Behovet av mediastinal körtelutrymning är ovanligt.

14.1.7

Kompletterande tyreoideaoperation

14.1.8

Kompletterande central lymfkörtelutrymning (nivå VI)

Reoperation med central utrymning av lymfkörtlar har en högre sjuklighet än enbart total tyreoidektomi eller primär central lymfkörtelutrymning, varför detta endast utförs i undantagsfall som profylaktisk reoperation.

14.1.9

Kompletterande modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (nivå II-V)

Lateral lymfkörtelutrymning rekommenderas enbart vid diagnostiserad lymfkörtelmetastasering. Ingreppet görs som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning.

14.2

Radiojodbehandling

Rekommendationer

  • Lågriskgrupp: ingen radiojodbehandling rekommenderas (+++)
  • Intermediärriskgrupp: postop 1,1 GBq (+++). Vid aggressiv histologi enligt Tabell 3, kan 3,7 GBq övervägas (++)
  • Högriskgrupp: postop 3,7 GBq vid M0 eller 7,4 GBq vid M1 (++++)
14.2.1

Indikationer

Radiojodbehandling indelas ofta i tre kategorier baserat på huvudsyftet med behandlingen:

I enlighet med europeiska rekommendationer ges radiojod till högrisk- och intermediärriskgrupperna av DTC. Behandlingen bör ges inom 12 veckor efter avslutad kirurgisk behandling. För en utförlig beskrivning av riskgrupperna hänvisas till behandlingsöversikterna i avsnitt 2.2.1 Differentierad tyreoideacancer. För praktiska rutiner rörande radiojodbehandlingen hänvisas till EANM:s riktlinjer 21.

14.2.1.1

Argument för radiojodbehandling

  • Effektiv behandling av metastatisk sjukdom.
    • Elimination av mikroskopiska härdar kan leda till minskad återfallsfrekvens och möjligen minskad dödlighet.
    • Behandlingen underlättar tidig upptäckt av återfall baserat på S-Tg-analyser och 123I/131I-skintigrafi.
    • Skintigram baserat på given 131I-behandling kan avslöja tidigare odiagnostiserade metastaser.
    • Behandlingen medger reducerad dos tyroxin från fullständig suppression av TSH (< 0,1 mU/L) till substitutionsbehandling för lågriskgruppen eller till mild TSH-suppression under 5 år för högriskgruppen (0,1–0,5 mU/L) under förutsättning att S-Tg och S-Tg-Ak utfaller negativt och att det inte finns några andra tecken på återfall.
    • Behandlingen möjliggör förnyad individualiserad riskvärdering.

Mazzaferri et al. 1994 50 visar i en retrospektiv studie (n = 940, T > 15 mm och/eller multifokal och/eller N1) med medianuppföljningstid 15,7 år att radiojod‑behandling signifikant minskar återfallsrisk och sjukdomsrelaterad död. I intermediärriskgruppen rekommenderas (baserat på 2 randomiserade studier) 131I-behandling med en lägre aktivitetsmängd (1,1 GBq = 30mCi). Flera randomiserade studier har visat på liknande resultat vid ablation med 1,1 GBq som med 3,7 GBq. Exempelvis visade ESTIMABL1, en fas 3-studie  (n = 752, T1-2, N0-1, M0), att återfallsrisken var lika för de två olika aktivitetsnivåerna 51..En liknande brittisk studie, HILO (n = 438, T1–T3, Nx, N0–N1, M0) visade på samma sätt liknande risk för återfall oavsett aktivitetsmängd 47 En annan studie baserad på US National Cancer Database 1998–2006 visar att radiojodbehandling ger en förbättrad överlevnad för patienter med papillär tyreoideacancer T1-3, N0-1, M0 vid en medianuppföljningstid på 6 år 49. Detta gällde både unga (< 45 år) och äldre patienter (> 65 år). Histologiskt aggressiva subgrupper av papillär cancer liksom Nx var exkluderade. Denna studie ger starkt stöd för postoperativ radiojodbehandling av gruppen papillär tyreoideacancer  (T1–3, N0-1, M0). Även en prospektiv studie av papillär cancer T3, N1 med ablation 1,1 GBq och uppföljning i median nästan 6,5 år visar mycket god ablativ effekt och mycket få återfall 48.

En retrospektiv studie baserad på US National Cancer Database 2002–2012 ger starkt stöd för 131I-behandling mot metastaserad PTC och FTC. Den visar signifikant förbättrad 5- och 10-årsöverlevnad hos patienter som fått 131I‑behandling jämfört med patienter som inte fått någon 52. En annan retrospektiv studie baserad på SEER-data visar att 131I-behandling förbättrar överlevnaden för högrisk, lokalt avancerad eller metastaserad PTC och metastaserad annan DTC 53.

14.2.1.2

Argument för att inte ge radiojodbehandling till lågriskpatienter

Återfallsrisken eller risken för persisterande sjukdom är låg (2–3 %) hos patienter med lågrisk tyreoideacancer. En retrospektiv Italiensk studie visade att 95 % av de patienter som inte fick radiojodbehandling (n = 290) hade Tg ≤ 1 vid medianuppföljning i 6 år jämfört med 99 % av patienter som fick radiojodbehandling (n = 495) vid en medianuppföljning i 5 år 54. En retrospektiv studie från Mayokliniken 55 visade ingen skillnad i återfallsrisk för patienter i stadium I PTC vid 15 års uppföljning.

ESTIMABL2, en fransk fas 3-studie 56, visar att DTC-patienter (n = 776) i lågriskgrupp som genomgår total tyreoidektomi ± profylaktisk halslymfkörtelutrymning och inte erhållit radiojodbehandling under en 3-årsuppföljning inte haft fler sjukdomsrelaterade händelser jämfört gruppen som fått 1,1 GBq 56. Det bekräftar nu uppdaterade data med 5-årskontroll 57 som visade att de flesta patienter inte drabbats av några sjukdomsrelaterade händelser i båda grupperna (94,5 % med radiojodbehandling vs 92,1 % utan radiojodbehandling). DTC med aggressiv histologi (tall cell, clear cell, kolumnar cell eller diffus skleroserande PTC eller lågt differentierad) exkluderades från studien.

14.2.2

Kontraindikationer

Absoluta:

Relativa:

  • Leukopeni (< 2 x 109/L) och/eller trombocytopeni (< 90 x 109/L), framför allt om hög aktivitet planeras (7,4 GBq). Behandlingen ska uppskjutas tills acceptabla prover.
  • Nedsatt lungfunktion i kombination med förväntat högt upptag av 131I vid utbredd lungmetastasering.
  • Neurologiska symtom eller skada, till exempel av metastaser i kotpelaren eller intraspinalt med risk för medullakompression, som kan förväntas förvärras av ödem förorsakade av 131 Dessa risker kan reduceras genom samtidig steroidbehandling.
14.2.3

Praktiskt genomförande

14.2.3.1

TSH-stimulering

För att öka upptaget av jod i tyreoideavävnad och tumörvävnad ges radiojodbehandling efter ökad stimulering med TSH. Det finns två olika strategier för att höja S-TSH.

14.2.3.1.1

Utsättning av tyroxinsubstitution

Den tidigare använda metoden bygger på endogen TSH-ökning när patienten fick bli hypotyreotisk genom utsättande av tyroxinsubstitution i 4–5 veckor (se bilaga 11 Protokoll TSH-stimulering utsättningsmetod för administrering av radiojodbehandling till patienter med differentierad tyreoideacancer). Eftersom många patienter har svårt att tolerera denna hypotyreos, och eftersom den förlängda perioden med TSH-stegring kan innebära nackdelar för tumörsuppression, har denna strategi allt mer övergivits.

14.2.3.1.2

Thyrogeninjektion

Se bilaga 12 Protokoll för 131I-behandling med rhTSH-stimulering.

Den nu gängse behandlingen innebär att patienten får en intramuskulär injektion 0,9 mg rhTSH (rekombinant humant TSH) under två konsekutiva dagar och 24 timmar därefter får radiojod per oralt. Före injektionerna samt behandlingsdagen (före given behandling) kontrolleras TSH, fT4, S-Tg och S-Tg-Ak. Dessa prover upprepas även postterapeutiskt. Denna metod har visat sig ge betydligt mindre besvär av hypotyeos samt resultera i en kortare residenstid av radiojod i blodet och minskad helkroppsdos samtidigt som den ger en högre absorberad stråldos i kvarvarande tyreoideavävnad (= målorgan) 58. Användandet av rhTSH är också positivt ur ett hälsoekonomiskt perspektiv.

14.2.3.2

TSH-stimulering hos barn och ungdomar

Tidigare var rhTSH inte rekommenderat hos barn och ungdomar < 18 år. Man var då hänvisad till enbart endogen TSH-stimulering. På senare tid har man frångått denna restriktion. Den godkända dosen av rhTSH för vuxna har visat sig vara väl tolerabel även för barn 59. Vid metastatisk sjukdom hos barn och ungdomar är erfarenheten för användande av rhTSH dock fortfarande begränsad.

14.2.3.3

TSH-stimulering vid metastatisk sjukdom

Stimulering med rhTSH inför radiojodbehandling vid metastatisk sjukdom har visat sig fungera väl både när det gäller upptag och effekt, även jämfört med endogen TSH-stimulering. Radiojodbehandling har ofta en god effekt på lymfkörtel-, lung- och mjukdelsmetastaser medan effekten är mer begränsad skelett- och CNS-metastaser.

14.2.3.4

Intag av och exponering för jod

Patienter ska undvika exponering för höga halter av jod inför planerad radiojodbehandling. Om patienten har varit utsatt för jodkontamination som blockerar jodupptaget i tyreoidea (till exempel intravenös jodkontrast vid DT) uppskjuts planerad radiojodbehandling 6 veckor 22. Före radiojodbehandling rekommenderas om möjligt låghaltig joddiet (50 µg/dygn) under 1 vecka, se bilaga 6 Råd och information om kost inför radiojodbehandling. Om patienten står på amiodaron ska den bytas ut till ett annat antiarytmikaläkemedel och behandlingen uppskjuts 3–6 månader.

Behandlingen görs utan föregående diagnostisk 131I-helkroppsundersökning för att undvika stunning (= reduktion av den terapeutiska aktiviteten efter genomförd diagnostisk undersökning). Om det trots detta finns behov av helkroppskintigrafi före eventuell behandling rekommenderas användande av 123I (185 MBq administrerat intravenöst).

14.2.3.5

Postterapeutisk 131I-scintigrafi

En postterapeutisk helkroppsskintigram med planara bilder rekommenderas 3–7 dagar efter behandling för stadieindelning och för att hitta ev. tumörvävnad med radiojodupptag. För att få förbättrad uppfattning om lokalisation av suspekt upptag kompletteras med sidoprojektioner eller kombinerad SPECT-DT av hals-torax.

14.2.4

Aktivitetsmängd

Vid lägre riskgrupper har 1,1 GBq visat samma ablativa effekt som 3,7 GBq . För intermediärriskgruppen rekommenderas antingen 1,1 eller 3,7 GBq, där högre aktiviteter är aktuellt för patienter med högriskhistologi (tall cell, hobnail, kolumnar cell, diffust skleroserande variant av PTC, samt DHGTC och lågt differentierad tyreoideacancer). Högre aktivitet av radiojod behövs för behandling av lokalt avancerad och/eller metastaserande differentierad tyreoideacancer (DTC) (5,6–7,4 GBq) för att maximera absorberad stråldos i tumörerna, dock om låg tumörbörda kan det räcka med 3,7–5,6 GBq 60. Tätare uppföljning rekommenderas för högriskpatienter efter radiojodbehandling. Rekommenderade aktiviteter framgår av behandlingsöversikterna i avsnitt 2.2.1 Differentierad tyreoideacancer.

Resultatet av ablationen utvärderas efter 6–9 månader.

För barn och ungdomar < 18 år rekommenderas reduktion av given aktivitet i relation till vuxen: 1/3 vid 5 års ålder; ½ vid 10 års ålder; 5/6 vid 15 års ålder 61. Papillär tyreoideacancer är den klart dominerande histologiska typen. Gruppen är heterogen, där en del studier indikerar att prognosen är sämre för den yngsta åldersgruppen. Vid metastatisk sjukdom bör man avvakta med rebehandling minst ett år, det vill säga till full effekt har uppnåtts. Detta under förutsättning att sjukdomen inte visar tecken på progress. Vid upprepade behandlingar av utbredd diffus lungmetastasering rekommenderas mellanliggande funktionella lungundersökningar. Vid en del kliniker utgår man i stället från en dosplanering baserad på absorberad stråldos till blodet för behandling av barn med metastaserad sjukdom.

För patienter med njursvikt rekommenderas försiktighet vid administrering av empiriska aktiviteter av radiojod 3,7–7,4 GBq då det kan ge upphov till höga helkroppsdoser 15.

14.2.4.1

Radioaktivitetsmängd vid lungmetastaser

Aktivitet per behandlingstillfälle bör vanligen vara 7,4 GBq. Patienter med jodupptagande lungmetastaser kan ibland botas med radiojod, framför allt vid liten tumörbörda med diffus utsådd hos unga patienter. Vid behandling av kvarstående metastaser ges upprepad behandling så länge patienten har nytta av den. Flertalet remissioner sker vid en kumulativ aktivitet som understiger 22 GBq. Vid högre kumulativ aktivitet måste en individuell värdering ske med bedömning av vinst mot risk. Behandlingen ges var 6–12:e månad under de första två åren och därefter med längre intervall 62.

14.2.4.2

Aktivitetsmängd vid skelettmetastaser

Aktivitet per behandlingstillfälle bör vanligen vara 3,7–7,4 GBq radiojod. Kompletta remissioner är ovanliga eftersom den absorberade stråldosen ofta är otillräcklig (< 20 Gy). Det är dock ofta tillräckligt för att ge en god smärtstillande effekt, i synnerhet tillsammans med efterföljande extern strålbehandling. För att få tillräckligt höga absorberade stråldoser har man ibland vid begränsad skelettsjukdom gett aktiviteter > 7,4 GBq /behandlingstillfälle). I dessa fall rekommenderas en dosplanering för att stråldoserna till benmärg och lunga inte ska bli för höga, se avsnitt 14.2.5 Dosplanering.

14.2.5

Dosplanering

Behandling med aktiviteter upp till 7,4 GBq per behandlingstillfälle ges vanligen utan dosplanering. Vid högre aktivitet är dosplanering obligatoriskt, eftersom given aktivitet begränsas av maximalt acceptabel absorberad stråldos till blodet, vilken är 2,0 Gy. Vid dosplanering är det viktigt att undvika stunning, det vill säga att en given radioisotop för dosplanering eller diagnostik medför ett försämrat upptag vid efterföljande radiojodbehandling.

14.2.6

Risker och biverkningar med radiojod

14.2.6.1

Akuta biverkningar

  • Illamående och kräkningar
  • Sialoadenit (spottkörtelinflammation)
  • Tyreoidit
  • Tyreotoxikos
  • Smak- och luktförändring
  • Övergående hypospermi
  • Benmärgdepression

Om en större mängd tyreoideavävnad finns kvar finns det en risk för strålinducerad tyreoidit med ödembildning samt i sällsynta fall en strålinducerad tyreotoxikos. Till äldre patienter bör man i dessa fall även ta hänsyn till risken för rhTSH-inducerad hypertyreos. Steroidbehandling efter radiojodbehandling kan övervägas vid tecken till tyreoidit eller tumörsvullnad.

Frikostigt med vätskeintag och täta blåstömningar minskar ackumulering av höga stråldoser i urinblåsan. Det saknas evidens för att ge generella rekommendationer för salivstimulerande medel för att förebygga muntorrhet.

14.2.6.2

Möjliga sena biverkningar vid upprepade behandlingar

  • Muntorrhet
  • Lakrimal dysfunktion
  • Benmärgdepression
  • Sekundär malignitet (< 1 %)
  • Lungfibros (< 1 %)
  • Kronisk hypospermi/azoospermi
  • Nedsatt fertilitet
  • Tidigt klimakterium

Det finns en signifikant ökad risk för leukemier och sekundära maligniteter när patienter har behandlats med höga kumulativa aktiviteter av radiojod. Risken tycks vara korrelerad till den kumulativt givna aktiviteten. Genom användandet av rhTSH kommer helkroppsdoserna vid en given aktivitet att minska 58, och därmed rimligen även risken för andra maligniteter.

Strålfibros kan uppträda hos patienter med mycket utbredd diffus lungmetastasering efter upprepade aktiviteter av radiojod under ett kort tidsintervall.

Vid långtidsuppföljning av barn behandlade med ablationsdoser har man inte kunnat påvisa någon ökad frekvens av infertilitet eller missbildningar hos deras avkomma. Vid höga kumulativa aktiviteter finns det en infertilitetsrisk hos både män och kvinnor, varför infrysning av spermier respektive ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan. Äggstockarna kan påverkas av upprepad radiojodbehandling och leda till tidigt klimakterium 63.

14.2.7

Utvärdering av behandlingseffekt efter given 131I–behandling och uppföljning

14.3

Extern strålbehandling

Rekommendationer

  • Adjuvant extern strålbehandling bör övervägas vid makroskopiskt icke radikal operation om reoperation inte är möjlig (++)
  • Vid symptomgivande skelettmetastaser (frakturrisk, neurologiska komplikationer) ska kirurgi ± strålbehandling övervägas (+++)
  • Precisionsstrålbehandling kan övervägas vid enstaka progredierande lung-, lever- eller CNS metastaser (++)
  • När tumörvävnaden bedöms vara jodkänslig bör radiojodbehandlingen ges före extern strålbehandling (++)

För patienter med differentierad tyreoideacancer är den vanligaste indikationen för extern strålbehandling palliation av kirurgisk icke-resektabel lokoregional sjukdom eller symtomgivande fjärrmetastaser som är radiojodrefraktära.

För patienter med lokalt avancerad differentierad tyreoideacancer är indikationen för postoperativ lokoregional strålbehandling omdiskuterad eftersom det saknas randomiserade kontrollerade studier. Evidensen för vilka undergrupper av tyreoideacancerpatienter som har nytta av postoperativ lokoregional extern strålbehandling är svag, eftersom det baseras i huvudsak på retrospektiva studier och klinisk erfarenhet. De patienter där extern lokoregional strålbehandling övervägs bör därför diskuteras på MDK där chansen till förbättrad lokal kontroll får vägas mot risken för strålrelaterade biverkningar.

14.3.1

Postoperativ extern lokoregional strålbehandling vid lokalt avancerad differentierad tyreoideacancer

Vid makroskopiskt icke-radikalt opererad tumör som inkluderar infiltration i vitala strukturer (till exempel struphuvudet, luft- eller matstrupen eller större blodkärl) bör postoperativ extern strålbehandling övervägas som tillägg till radiojodbehandling 6465.

Denna grupp löper stor risk för återfall om radikal kirurgi inte är möjlig. Tillägg av extern strålbehandling till denna grupp patienter har i flera retrospektiva studier visat förbättrad lokal kontroll 66.

Vid mikroskopiskt icke-radikalt opererad tumör, hög återfallsrisk och låg sannolikhet för effekt av radiojodbehandling kan extern strålbehandling övervägas till utvalda patienter. Positiva resektionsränder, T4-tumörer med invasiv växt i struphuvud, luft och matstrupe eller stora blodkärl är faktorer som är associerade med hög återfallsrisk 6768. Tillägg av extern strålbehandling till radiojodbehandling till denna grupp patienter där inte reoperation är möjlig kan minska risken för lokala återfall jämfört med om enbart radiojodbehandling ges 63697071.

I en retrospektiv kohortstudie på T4a-tumörer med utbredd invasiv växt var 5 års lokoregional kontroll i gruppen med tillägg av extern strålbehandling till radiojodbehandling 52 % jämfört med 43 % i gruppen som enbart fick radiojodbehandling. Ålder och invasiv tumörväxt i esofagus var oberoende faktorer för dålig prognos i denna studie 68.

En systematisk översikt och metaanalys av 9 studier från 2004–2019 jämför lokoregional återfallsfri överlevnad och total överlevnad mellan patienter med DTC med hög återfallsrisk som genomgått kurativt syftande kirurgi och radiojod enbart och patienter som fått tilläggsbehandling med extern strålbehandling lokoregionalt. Tillägg med extern strålbehandling visar en förbättrad lokoregional kontroll. Faktorer som definierade patienter med hög återfallsrisk där extern strålbehandling kan ge förbättrad lokoregional kontroll var hög ålder, lokoregionalt avancerad sjukdom (pT4, pN1b), positiva resektionsmarginaler med makroskopisk eller mikroskopisk icke-radikal resektion och utbredd invasiv växt. Ingen statistiskt säkerställd skillnad i total överlevnad kunde dock påvisas mellan grupperna 72.

Vid radikalt opererad differentierad tyreoideacancer med lymfkörtelmetastaser ges postoperativ behandling med radiojod för att behandla misstänkt mikroskopisk resttumör. Postoperativ extern strålbehandling är inte indicerad för denna patientgrupp 1567.

När tumörvävnaden bedöms ackumulera jod kan båda behandlingarna kombineras och radiojod bör då ges före extern strålbehandling. Tanken bakom denna rekommendation är dels att undvika att den externa strålbehandlingen minskar tumörvävnadens känslighet för radiojod, dels att radiojod skulle kunna öka tumörvävnadens känslighet för extern strålbehandling. Det vetenskapliga underlaget för detta resonemang är dock bristfälligt. Det är också en fördel att radiojodbehandlingen ges före eller tidigt under den externa strålbehandlingsperioden innan patienten har utvecklat mukosit, vilket kan försvåra isoleringen vid radiojodbehandlingen. 

För barn och ungdomar < 18 år ges extern strålbehandling enbart i undantagsfall på grund av risken för betydande behandlingsinducerad sjuklighet (till exempel tillväxtrubbningar).

14.3.2

Behandlingsdos, fraktionering och volymer

Differentierad tyreoideacancer har en måttlig strålkänslighet. De dosnivåer som rekommenderas är liknande de som rekommenderas vid övrig huvud- och halscancer 67.

Lymfatisk spridning från tyreoideacancer skiljer sig från övriga huvud- och halscancer. Första nivån av lymfavflödet från tyreoidea är nivå VI, därefter nivå III, IV och II. Metastasering till nivå I och retrofaryngeala lymfkörtlar vid primärinsjuknande är ovanligt men förekommer vid recidiverande sjukdom 73.

Targetvolymer definieras enligt International Commission on Radiation Unit; gross tumor volume (GTV), clinical target volume (CTV) och planning target volume (PTV), se Tabell 12 Targetvolymer för extern strålbehandling 74.

Targetvolym och dosnivåer anpassas individuellt efter varje patients risk för lokala och regionala återfall, beroende på faktorer som graden av makroskopisk resttumör, omfattning av metastasering, extrakapsulär växt vid lymfkörtelmetastasering, resultat av lymfkörtelutrymning, kvarvarande lymfkörtlar och jodupptag vid postterapeutisk skintigrafi. Operationsärr behöver inte inkluderas i targetvolymen. Risken för sena strålrelaterade biverkningar måste vägas mot risken för inoperabla lokoregionala återfall. Nedan beskrivna targetvolymer och dosnivåer kan användas som ett stöd vid definition av target- och dosplanering.

Tabell 12. Targetvolymer för extern strålbehandling

Targetvolym

Benämning av target

Dosnivåer

Områden med makroskopisk eller icke-radikalt opererad tumör

GTV

2 Gy till

66–70 Gy

Områden med hög risk för mikroskopisk sjukdom

CTV högrisk

Tyreoideabädd, tracheoesofagusfåran, nivå VI samt övriga lymfkörtelmetastasnivåer med utbredd metastasering och/eller extrakapsulär växt

2 Gy till 60 Gy

Områden med låg risk för mikroskopisk sjukdom

CTV lågrisk

Individuell bedömning. Om möjligt nivå II–V och VII med hänsyn till behandlingsvolymens storlek och förväntad toxicitet.

2 Gy till 50 Gy

5 mm isotropisk marginal från CTV

Enligt lokala rutiner

PTV

 

I avancerade fall med makroskopiskt utbredd resttumör inkluderas hela tyreoideabädden, lymfkörtlar hals/fossa supraclavicularis bilateralt, samt övre mediastinum till trakeas bifurkation. Denna targetvolyms storlek är dock förknippad med hög sjuklighet som kan göra att behandlingen blir svår att genomföra trots modern teknik som IMRT/IMAT.

Elektiv strålbehandling mot lymfkörtelnivåer med låg risk för mikroskopisk sjukdom gäller framför allt PTC, onkocytär cancer, lågt differentierad tyreoideacancer samt medullär tyreoideacancer eftersom dessa tumörtyper ofta ger lymfkörtelmetastasering. Övriga varianter av FTC ger mycket sällan lymfkörtelmetastaser och därför är elektiv strålbehandling av lymfkörtlar sällan motiverat till denna tumörtyp.

Vid differentierad tyreoideacancer ges vanligen konventionellt fraktionerad strålbehandling med 2 Gy per fraktion vid kurativt syftande behandling. Vid mindre behandlingsvolymer och vid palliativ behandling kan högre doser per fraktion (hypofraktionering) övervägas.

Simultant integrerad boost-teknik (SIB-teknik) kan användas på samma sätt som vid kurativ strålbehandling av exempelvis huvud- och halscancer.

14.3.3

Strålbehandlingstekniker

Extern lokoregional strålbehandling vid tyreoideacancer bör planeras med 3D-DT-dosplanering och behandlas med dynamiska strålbehandlingstekniker som IMRT och VMAT. Dessa tekniker ger jämfört med 3D-conformal strålbehandling fördelar som minskad akut toxicitet, lägre dos till normal vävnad och riskorgan och bättre dostäckning i PTV 6675.

14.3.4

Biverkningar vid extern strålbehandling

Vanliga akuta biverkningar vid lokoregional strålbehandling av tyreoideacancer är slemhinneinflammation i munhålan, svalget och matstrupen, muntorrhet, sväljningssvårigheter, nutritionssvårigheter, viktnedgång, hudrodnad och fatigue (trötthet). Förekomst av halslymfödem efter strålbehandling mot halsen vid tyreoideacancer är mycket ovanligt.

Sena biverkningar uppstår vid fibros och atrofi (förtvining) av strålbehandlad vävnad. Detta kan leda till bestående muntorrhet och sväljningssvårigheter (dysfagi), hud- och muskelatrofi, röstproblem och förträngningar i matstrupen, luftstrupen och halspulsådern. Profylaktisk träning för halsmuskulatur är viktigt vid förekomst av problem med nackrörlighet och i dessa fall rekommenderas remiss till fysioterapeut. Dietistkontakt bör etableras vid behov vid dysfagi och logopedkontakt vid röstproblem. Sena biverkningar av allvarlig grad förekommer numera relativt sällan vid 3D-dosplanerad strålbehandling som ges med dynamiska behandlingstekniker som IMRT och VMAT.

14.3.5

Riskorgan

Riskorgan vid lokoregional strålbehandling av sköldkörteln är ryggmärg, hjärnstam, öronspottkörtlar, underkäkskörtlar, munhåla, struphuvud, bakre svalgväggsmuskulatur och matstrupe. Dosnivåer och kriterier för normalvävnadstolerans är desamma som vid strålbehandling av övrig huvud- och halscancer.

14.3.6

Fjärrmetastaser

Strålbehandling av fjärrmetastaser bör följa allmänna principer för behandling av metastaser men med hänsyn tagen till att patienter med spridd PTC eller FTC ofta har en lång förväntad överlevnad. Strålbehandling bör övervägas vid smärtsamma skelettmetastaser och vid tumörspridning till kritiska lokaler med risk för patologiska frakturer, neurologiska komplikationer eller kompressionssymtom där en kirurgisk åtgärd inte är lämplig. Radiojod i kombination med extern strålbehandling kan öka behandlingssvaret vid PTC och FTC, speciellt vid smärtande skelettmetastaser.

Vid påvisad fjärrmetastasering vägs lokal kontroll och sjuklighet gentemot prognos. Behandlingsvolymer, doser och fraktioneringsmönster anpassas därefter.

Vid oligometastatisk sjukdom kan kirurgi följt av strålbehandling, åtminstone för lesioner i extremiteter, rekommenderas alternativt precisionsstrålbehandling övervägas.

Om den förväntade överlevnaden bedöms vara lång med gott allmäntillstånd bör man överväga en låg fraktionsdos (Gy per fraktion) för att reducera sena biverkningar och en högre total dos för att förbättra den lokala kontrollen.

 Se även avsnitt 14.8 Åtgärder vid misstänkt eller påvisat återfall.

14.4

Systembehandling utöver radiojod

Rekommendationer

  • TSH-suppression < 0,1 mIE/L (+++).
  • Lenvatinib (förstahandsval) eller sorafenib (andrahandsval) bör övervägas vid jodrefraktär sjukdom (++++).
  • Kabozantinib övervägs efter sjukdomsprogression på lenvatinib eller sorafenib (+++).
  • Användning av NTRK-hämmare (entrektinib, larotrektinib) kan övervägas för patienter med tumörer som uttrycker en NTRK-genfusion och som har fått all etablerad behandling (+++)
  • Denosumabbehandling bör övervägas om lytiska skelettmetastaser (+++)

Patient med avancerad sjukdom som inte längre är tillgänglig för kirurgi eller radiojodbehandling bör övervägas för annan systembehandling

Om sjukdomen progredierar och ger symtom, eller bedöms ge symtom inom en snar framtid, bör patienten erbjudas behandling med tyrosinkinashämmare, Cytostatikabehandling har en mycket liten roll vid behandling av differentierad tyreoideacancer.

14.4.1

Tyrosinkinashämmare

Under senare år har olika molekylärt riktade behandlingar börjat användas. Dessa kan klassificeras efter funktion, antingen genom att de hämmar specifika processer i cellsignaleringen och/eller angiogenes eller genom att de stimulerar till redifferentiering och därmed möjliggör radiojodbehandling. Tyrosinkinashämmare (TKI) är lovande för såväl generaliserad MTC som PTC, FTC och lågt differentierad tyreoideacancer som inte (längre) kan behandlas med radiojod.

För att en patient ska vara aktuell för TKI vid differentierad tyreoideacancer, ska följande kriterier vara uppfyllda:

  • Det ska finnas en tydligt progredierande sjukdom radiologiskt
  • Sjukdomen ska vara jodrefraktär och behandlingen ska förväntas minska kliniska symtom eller förebygga symptom som i annat fall skulle ge sig till känna inom kort tid.

Dessutom bör patienten ha ett gott allmäntillstånd (WHO PS≤ 2) för att ha nytta av behandlingen. Vid valet av TKI i det individuella fallet bör man också ta hänsyn till preparatens biverkningsprofil som skiljer sig något åt. Dosjusteringar på grund av toxicitet blir ofta nödvändiga under de första månaderna vilket kräver tät kontakt med patienten och en god följsamhet.

Patienter är alltså inte aktuella för behandling med TKI om de enbart har stigande S-Tg eller långsamt växande metastaser som inte ger symtom, eftersom den behandlingsrelaterade försämringen i livskvalitet sannolikt inte står i proportion till uppnådd tumöreffekt. TKI är oftast inte heller aktuellt för patienter med nedsatt allmäntillstånd och/eller allvarlig samsjuklighet. TKI bör koncentreras till onkologiska kliniker på universitetssjukhus (nivå C) eller hos erfaren specialist på centrallasarett/länssjukhus med onkologklinik (nivå B) efter beslut på MDK, eftersom det rör sig om en liten grupp patienter med smalt tidsintervall för insättning av behandling för optimal effekt och eftersom det dessutom rör sig om kostsamma behandlingar.

14.4.1.1

Multiriktade tyrosinkinashämmare (MKI)

För progredierande metastaserande eller lokalt avancerad PTC, FTC och lågt differentierad tyreoideacancer är två preparat godkända sedan tidigare; sorafenib (Nexavar) 76 och lenvatinib (Lenvima) 77, varav den senare rekommenderas som förstahandsval på grund av bättre visad effekt. Dessa preparat räknas till multikinashämmare. Det innebär att de har flera olika effekter både på cellnivå och på nybildningen av blodkärl. Sorafenib och lenvatinib delar samma proteinreceptorer förutom tyrosinkinashämning av RAF, inklusive BRAF-V6000E i sorafenib och FGFR i lenvatinib.

Som andra linjens TKI är kabozantenib (Cabometyx) nu godkänd för jodrefraktära DTC som tidigare behandlats med lenvatinib eller sorafenib, baserat på data från COSMIC-311-studien 78. De vanligaste biverkningarna av MKI:er är hypertension, fatigue, viktnedgång, diarréer, blödning och hudutslag. Utöver dessa läkemedel har patienter behandlats med ett flertal olika TKI:er inom kliniska fas 2-studier med goda resultat, men inget av dessa är godkända på denna indikation 22.

14.4.1.2

Selektiva RET-hämmare

En selektiv RET-hämmare, selperkatinib (Retsevmo), har nyligen godkänts för behandling av RET-fusionspositiv differentierad tyreoideacancer (10–20 % uttrycker positivitet) efter behandlingssvikt eller betydande biverkningar på given multikinashämmare 79. Läkemedlet saknar dock subvention.

14.4.1.3

NTRK-hämmare

Larotrektinib (Vitrakvi) och entrektinib (Rozlytrek) är två registrerade läkemedel för tumörer som uttrycker NTRK-genfusionsproteiner 8081. Papillär tyreoideacancer tillhör de tumörer som relativt ofta uttrycker positivitet för NTRK (5–25 %), vilket är en förutsättning för behandlingssvar. Hos det fåtal patienter med papillär tyreoideacancer (n = 30) som hittills är behandlade med larotrektinib, ses en hög andel partiella remissioner och total respons (78 %) 81 och i Startrk-2-studien (n = 13) visas total respons hos 54 % av de patienter som behandlats med entrektinib 80.

14.4.1.4

BRAF/MEK-hämmare

Kombinationen BRAF/MEK-hämmare dabrafenib (Tafinlar)/trametinib (Mekinist) är godkänd av FDA för behandling av solida tumörer med BRAFV600E-mutation 8283. Det har visat lovande resultat med BRAF-inriktade behandlingar för patienter med BRAFV600E-muterad avancerad DTC 82, men användning av dessa läkemedel har inte godkänts av EMA.

14.4.2

Redifferentiering

Flera tidig fas-studier har visat goda resultat av behandling med BRAF-hämmare eller MEK-hämmare som singelbehandling, eller i kombination, vid BRAF-muterade tumörer, för att stimulera till redifferentiering och därmed möjliggöra (förnyad) radiojodbehandling 85868788. Det krävs dock fler studier inom detta område, det saknas idag godkända indikationer.

14.4.3

Immuncheckpointhämmare

Immunterapi genom så kallade checkpointhämmare inkluderar behandling med PD-L1/PD-1 (programmerad dödscellsreceptor-ligand 1, programmerad död ligand 1)-hämmare (pembrolizumab 89, nivolumab, durvalumab) och CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp (ipilimumab, tremelimumab). Pembrolizumab är FDA-godkänt för alla solida tumörer med hög TMB eller MSI-H/dMMR-tumörer som senare linje. En mindre andel FTC uttrycker MSI-H/dMMR (2,5 %) 90, dock saknas det godkänd rekommendation av EMA för pembrolizumab för TMB-H-tumörer.

Det pågår flera prospektiva fas 2-studier som visar fördelar med checkpointhämmare som singelbehandling 89 eller i kombination med en MKI (lenvatinib) (ATLEP trial, 91 eller dubbel immunterapi 92 för patienter med PD-L1-positiv avancerad DTC. Det krävs dock fler studier inom detta område, det saknas idag godkända indikationer.

14.5

Hormonbehandling vid differentierad tyreoideacancer

Rekommendationer

  • Livslång levotyroxinbehandling efter tyreoidektomi (++++)
  • Levotyroxinbehandling efter tyreoidektomi (++++)
    • ges för att undvika hypotyreos
    • kan ges som substitutionsbehandling (TSH = inom normalt referensvärde), mild suppressionsbehandling (TSH = 0,1–0,5 mIE/L) eller fullständig suppressionsbehandling (TSH < 0,1 mIE/L)
  • Behandling med levotyroxin individualiseras (+++)
  • TSH kontrolleras regelbunden för dosjustering för att undvika över- och underbehandling eller behandlingsrelaterade långtidskomplikationer (+++)
14.5.1

Hormonell suppressionsbehandling

Bakgrunden till och syftet med suppressionsbehandling vid differentierad tyreoideacancer är att cancerceller vanligtvis uttrycker TSH-receptorer på cellytan, och deras tillväxt kan stimuleras av TSH. Målet med suppressionsbehandlingen är att hämma TSH-sekretionen och teoretiskt sett minska risken för tumörtillväxt. Det vetenskapliga underlaget för suppressionsbehandling är begränsat. Vid implementering av suppressionsbehandling bör man därför överväga potentiella fördelar och risker samt ta hänsyn till eventuella biverkningar.

Vid suppressionsbehandling bör man sträva efter TSH ≤ 0,1 mIE/L. Det är inte visat att prognosen förbättras om TSH pressas ytterligare (≤ 0,05 mIE/L). TSH < 0,02 har visat klart förhöjd kardiovaskulär risk. Om patienten anses vara i fullständig remission vid uppföljning kan suppressionsbehandling ändras till substitutionsbehandling. Tidpunkten för denna övergång bör baseras på initial riskgruppstillhörighet för cancersjukdomen, resultatet av den förnyade individualiserade riskvärderingen samt kardiovaskulär risk (se avsnitt 14.5.3 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling och avsnitt 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer).

Det rekommenderas att tyroxin tas i engångsdos på morgonen på fastande mage 20–30 minuter före frukost alternativt vid sänggåendet på kvällen. Efter att avsedd TSH-nivå uppnåtts kontrolleras TSH med 6–12 månaders intervall.

Trijodtyronin-behandling (T3-behandling) ingår inte i suppressionsbehandling och dess värde vid substitutionsbehandling är inte klart visat.

Hos gravida med kvarvarande sjukdom ska man även under graviditeten sträva efter fortsatt TSH-suppression till omkring 0,1 mIE/L. Den dagliga tyroxindosen behöver då vanligen ökas med 25–50 µg eller mer.

14.5.1.1

Biverkningar av suppressionsbehandling

14.5.1.1.1

Kardiovaskulära effekter vid fullständig suppressionsbehandling

Rekommendationer

  • Långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos motiverar regelbunden kardiovaskulär bedömning (+++)
  • Regelbunden ekokardiografi (förslagsvis vart 5:e år) kan övervägas i individuella fall (+++)
  • Betablockerare kan ges på liberal indikation (+++)
  • Hos patienter med hjärtsjukdom bör fördelen med suppressionsbehandling vägas mot ökad kardiell risk (se Tabell 15 Rekommendationer för TSH-nivå efter 5 års tyroxinbehandling, det vill säga > 5 år, i avsnitt 14.5.3 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling) (+++)
  • Övergång från fullständig suppressionsbehandling till mild suppressionsbehandling minskar sannolikt risken för kardiovaskulära och andra komplikationer (++)

Vid fullständig suppressionsbehandling med tyroxin har patienten bilden av en biokemisk subklinisk hypertyreos (TSH < 0,1 mIE/L, normala perifera tyreoideahormoner) eller ibland lindrig hypertyreos. Subklinisk hypertyreos är associerad med ökad hjärtfrekvens, förmaksarytmier, diastolisk dysfunktion, minskad arbetsförmåga och vid långtidsbehandling ökad vänsterkammarmassa. Personer 60 år eller äldre med lågt TSH har en trefaldigt ökad risk för förmaksflimmer under en tioårsperiod jämfört med personer med normalt TSH. Den prognostiska innebörden av ökad vänsterkammarmassa är oklar. Patienter över 60 års ålder med endogen subklinisk hypertyreos har visats ha en överdödlighet, särskilt i kardiovaskulär död, jämfört med eutyreoida individer 2693.

En långtidsstudie av differentierad tyreoideacancer visade nyligen en förhöjd dödlighet (3,3 x) och framför allt en klart ökad risk för kardiovaskulär död (4,4 x) jämfört med en kohort av ålders- och könsmatchad population från samma region 94. Man kunde också visa att graden TSH-suppression var prediktiv för dödlighet i hjärt-kärlsjukdom även efter korrektion för ålder, kön och specifika faktorer för kardiovaskulär dödlighet. Hög serumnivå av fT4 är associerad med negativa kardiovaskulära effekter i alla åldersgrupper.

14.5.1.1.2

Skeletteffekter vid fullständig suppressionsbehandling

Hypertyreos är en viktig riskfaktor för osteoporos och frakturer, medan bilden inte har varit lika klar vid subklinisk hypertyreos.

Man har gjort en retrospektiv uppföljning av 569 kvinnor (medianålder 48 ± 14 år) med ”låg- eller intermediärrisk tyreoideacancer” (enligt ATA:s klassifikation, som behandlats med tyroxin i median 6,5 år. Studien jämförde de patienter som hade ett TSH < 0,4 mU/mL med gruppen som hade ett TSH > 0,4 mU/mL och kunde påvisa en klart ökad risk för osteoporos i den supprimerade gruppen. Däremot sågs inte någon ökad risk för återfall i den icke-supprimerade gruppen 95. Vid långtidsbehandling med tyroxin i fullständig suppressionsdos bör man uppmärksamma andra riskfaktorer, som rökning, samt ge dietråd med sikte på adekvat tillförsel av kalcium och D-vitamin eller bisfosfonater. DEXA-mätning av skelett kan övervägas särskilt hos postmenopausala kvinnor (+++).

14.5.2

Praktisk tillämpning

Prover för tyreoideastatus ska tas tidigast 8 timmar efter intag av tyroxin. Postoperativt insätts tyroxin initialt i suppressionsdos till TSH ≤ 0,1 mIE/L. TSH mäts åtminstone 3 månader efter insatt behandling. Tyroxindosen justeras sedan med 25 µg upp eller ned och TSH kontrolleras på nytt 3 månader senare. Förskrivning av tyroxin baserad på varierande dosering under veckan kan användas, men bör inte vara förstahandsmetod då det kan leda till försämrad följsamhet. När TSH-suppression är uppnådd fortsätter patienten med denna tyroxindos. fT4 och TSH kontrolleras var 6:e till 12:e månad.

För lågrisk DTC rekommenderas substitutionsbehandling vid behov. Flera internationella vårdprogram rekommenderar TSH i det lägre normala referensintervallet (TSH 0,5–2 mIE/L) för denna grupp 152265. Det saknas enhetliga data som visar att detta minskar risken för återfall 969798. Hypotyreos bör dock undvikas.

För intermediärrisk och högrisk differentierad tyreoideacancer rekommenderas fullständig suppressionsbehandling första året efter operation, fram till förnyad individuell riskbedömning. Data om nyttan med suppressionsbehandling är dock begränsade, framför allt för intermediärriskgruppen 9599100. Vid kvarvarande strukturell sjukdom finns det data som tydligt stödjer fortsatt fullständig suppressionsbehandling 101102.

Vid utmärkt behandlingssvar 9–12 månader efter operation är återfallsrisken låg och dessa patienter kan sättas över på substitutionsbehandling 103. Vid inkomplett biokemiskt svar och oklart svar är kunskapen om nyttan med suppressionsbehandling begränsad. Många patienter kommer att gå i spontan remission inom 5–10 år, medan en något större andel utvecklar stigande Tg eller strukturellt återfall.

Mild suppressionsbehandling (TSH 0,1–0,5 mIE/L) rekommenderas till patienter med biokemiskt inkomplett och oklart behandlingssvar. Fullständig suppressionsbehandling rekommenderas vid strukturellt inkomplett behandlingssvar, dvs. synlig kvarvarande strukturell sjukdom. Dessa rekommendationer gäller såvida det inte föreligger kardiovaskulära risker med behandlingen (se avsnitt 14.5.3 Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling).

För många patienter fungerar substitution eller suppression med levotyroxin väl. För vissa når dock inte välbefinnandet och måendet upp till samma nivå som före tyreoidektomin och levotyroxinbehandlingen. Behandlande läkare bör i dessa fall överväga en minskning av suppressionen efter en risk-/nyttabedömning utifrån patientens symtomatologi och cancerns karaktäristik. Detta särskilt då det vetenskapliga stödet gällande TSH-suppressionens nytta är bristande.

Det rådande evidensläget gällande substitution med andra läkemedel (liotyronin) eller biologiska extrakt är bristande och ger inte tillräckligt vetenskapligt stöd för att generellt rekommendera detta 74104. I undantagsfall, där patienten varit adekvat supprimerad under ett år och bedöms återfallsfri men fortfarande inte mår bra med substitution med enbart levotyroxin, kan ett försök med liotyronin-substitution övervägas. Det bör då göras i samråd med endokrinolog.

Tabell 13. Behandling med tyroxin från operation till förnyad individuell riskbedömning

Lågrisk DTC

Intermediärrisk DTC

Högrisk DTC

Substitution vb

Fullständig suppression

Fullständig suppression


Tabell 14. Behandling efter förnyad individuell riskbedömning

Utmärkt behandlingssvar

Oklart behandlingssvar

Inkomplett biokemiskt behandlingssvar

Inkomplett strukturellt behandlingssvar

Substitution

Mild suppression

Mild suppression

Fullständig suppression

14.5.3

Rekommendationer efter 5 års tyroxinbehandling

Tabell 15. Rekommendationer för TSH-nivå efter 5 års tyroxinbehandling

Behandlings­svar

Utmärkt behandlings­svar

Oklart behandlings­svar

Biokemiskt inkomplett behandlings­svar

Strukturellt inkomplett behandlings­­svar

Risk med tyroxin-behandling:

Minimal*

Ingen TSH-suppression

Mild TSH- suppression

Mild TSH-suppression

Fullständig TSH-suppression

Moderat*

Ingen TSH-suppression

Ingen TSH-suppression

Mild TSH- suppression

Fullständig TSH-suppression

Hög**

Ingen TSH-suppression

Ingen TSH-suppression

Ingen TSH-suppression

Mild TSH- suppression

* Förekomst av diabetes, hypertoni, kärlkramp, hög ålder, osteoporos (framför allt kvinnor). Om minimal eller moderat beroende på riskfaktorernas grad och antal.

** Genomgången kardiovaskulär händelse; uttalad hjärtinkompensation, tidigare frakturer 95. Frakturrisken kan dock reduceras genom förebyggande osteoporosbehandling.

Målnivåer för TSH vid långvarig tyroxinbehandling (> 5 år) relaterade till uppnått behandlingssvar och risker med TSH-suppressionsbehandling, framför allt kardiovaskulära risker:

  • Fullständig suppression: TSH < 0,1 mIE/L.
  • Mild suppression: TSH = 0,1–0,5 mIE/L (nedre referensvärdet beroende på assay).
  • Ingen suppression (substitution): TSH inom referensintervallet.
  • TSH-nivåer < 0,05 bör undvikas på grund av ökad risk för kardiovaskulära händelser utan ytterligare behandlingseffekt.

Observera att både behandlingssvaret och risknivån kan förändras under behandlingens gång.

Definitioner av behandlingssvar: Se avsnitt 14.6 Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer.  

14.6

Förnyad individualiserad riskvärdering utifrån primärt behandlingssvar av differentierad tyreoideacancer

Patienter som genomgått total tyreoidektomi med eller utan radiojodbehandling ska 6–9 månader efter avslutad primärbehandling göra en förnyad individuell riskvärdering.

14.6.1

Förnyad initial och senare riskvärdering

Riskvärdering görs för att utvärdera behandlingssvaret och risken för återfall. I den förnyade individuella riskvärderingen ingår ultraljudsundersökning av halsen, inklusive regionala lymfkörtlar, och bestämning av tyreoglobulin i serum (S-Tg). Basalt S-Tg eller stimulerat S-Tg kan mätas. Vid tillgång till högkänslig Tg-analys är stimulerat Tg inte nödvändigt att ta 105106107108. TSH‑stimulering ökar basala Tg-nivåer 5–10 gånger.

Beroende på ultraljudsfynd och S-Tg kategoriseras patienterna i följande grupper: 1) utmärkt behandlingssvar, 2) inkomplett biokemiskt behandlingssvar, 3) inkomplett strukturellt behandlingssvar och 4) oklart behandlingssvar. Detta styr den fortsatta uppföljningen och behandlingen.

Tabell 16. Förnyad initial och senare riskvärdering

Kategori

Definition

Utmärkt behandlingssvar

Normalt ultraljud

Basalt S-Tg < 0,2 µg/L

eller

Stimulerat S-Tg < 1µg/L

Avsaknad av S-Tg-Ak

Inkomplett biokemiskt behandlingssvar

Normalt ultraljud

Basalt S-Tg ≥ 1 µg/L

eller

Stimulerat S-Tg ≥ 10 µg/L

Stigande S-Tg-Ak

Inkomplett strukturellt behandlingssvar

Kvarvarande strukturell sjukdom

Oavsett basalt S-Tg eller stimulerat S-Tg

Oklart behandlingssvar

Ospecifika fynd på ultraljud

Svagt upptag i tyreoideabädden på skintigrafi

Basalt S-Tg 0,2–1 µg/L

Stimulerat S-Tg mätbart men < 10 µg/L

Stabila eller sjunkande S-Tg-Ak

Efter den initiala riskvärderingen utförs fortsatta riskvärderingar som relateras till behandlingssvaret och indelas enligt ovan.

Samtidig bedömning av antikroppar mot serum tyreoglobulin (S-Tg-Ak) är obligatorisk, eftersom dessa antikroppar kan störa Tg-analysen och orsaka falskt negativa resultat. S-Tg ska därför endast tolkas i frånvaro av S-Tg-Ak. S‑Tg-Ak förekommer hos ungefär 10 % av befolkningen och upp emot 25 % av patienterna med PTC och FTC.

Efter total tyreoidektomi och 131I-behandling bör S-Tg-nivåerna vara < 1 µg/L vid rhTSH-stimulering. Under den första uppföljningen ska S-Tg mätas var 6–12:e månad. För högriskpatienter kan tätare S-Tg-mätningar vara lämpliga. 18FDG-PET-DT ska övervägas för högriskpatienter med DTC med förhöjt S‑Tg > 10 μg/L och negativ radiojod-skint. Patienter med förekomst av S‑Tg-Ak har falskt för låga S-Tg-nivåer. Detta är ett kliniskt viktigt problem eftersom S-Tg-Ak finns hos 25 % av alla patienter med differentierad tyreoideacancer. Vid förekomst av Tg-Ak utförs även 123I helkroppsskintigrafi.

14.6.1.1

Utmärkt behandlingssvar

Patienter med utmärkt behandlingssvar har inga biokemiska tecken på återfall, inga S-Tg-Ak och normalt ultraljud. Patienter med lågrisk och intermediärrisk DTC med utmärkt behandlingssvar har låg risk för återfall och cancerkontrollerna kan avslutas ett år efter kirurgin 103109110. Substitutionsbehandling rekommenderas och patienterna ska remitteras för fortsatta kontroller avseende detta till primärvården.

Patienter med högrisk DTC har i enstaka studier visat sig ha högre risk för återfall även vid utmärkt behandlingssvar. Dessa patienter ska följas årligen i 5 år med basalt högkänsligt S-Tg alternativt stimulerat S-Tg och S-Tg-Ak. Vid utmärkt behandlingssvar är ultraljud inte nödvändigt. Vid fortsatt utmärkt behandlingssvar kan cancerkontrollerna avslutas efter 5 år. Substitutionsbehandling rekommenderas och efter avslutade cancerkontroller ska patienterna remitteras till primärvården för fortsatta kontroller avseende detta.

14.6.1.2

Inkomplett biokemiskt behandlingssvar

Patienter med inkomplett biokemiskt behandlingssvar har inga synliga tecken på kvarvarande strukturell sjukdom, men förhöjda nivåer av S-Tg. I denna kategori hamnar även patienter med stigande nivåer av S-Tg-Ak. En del av dessa patienter utvecklar strukturell sjukdom, medan andra behåller ett inkomplett biokemiskt behandlingssvar eller övergår till utmärkt behandlingssvar över tid 111112113. Vid stigande S-Tg eller S-Tg-Ak bör vidare utredning övervägas. Om ultraljud är negativt men den kliniska misstanken på återfall är hög bör FDG-PET eller skintigrafi göras.

Vid inkomplett biokemiskt och oklart behandlingssvar rekommenderas fortsatt mild suppression (TSH 0,1–0,5 mIE/L) med tyroxin och årlig kontroll av stimulerat S-Tg, alternativt högkänsligt S-Tg, och S-Tg-Ak. Hos de patienter som utvecklar utmärkt behandlingssvar under uppföljning rekommenderas övergång till substitutionsbehandling med tyroxin och utremittering till primärvården utan aktiv canceruppföljning. Vid stabilt s-Tg tas beslut om att avsluta kontroller på MDK. Om stigande Tg- eller anti-Tg-ak bör ytterligare undersökningar och/eller ytterligare radiojodbehandling övervägas.

14.6.1.3

Inkomplett strukturellt behandlingssvar

Patienter med inkomplett strukturellt behandlingssvar har påvisbar kvarvarande strukturell sjukdom. Majoriteten av dessa patienter kommer att vara kvar i denna kategori trots ytterligare behandling (kirurgi, radiojod, annan onkologisk behandling).

Vid inkomplett strukturellt behandlingssvar ska patienterna ha fortsatt fullständig suppression. Det krävs starka skäl (se Tabell 15 Rekommendationer för TSH-nivå efter 5 års tyroxinbehandling) för att minska från fullständig suppression och patienterna bör aktivt övervakas med S-Tg, S-Tg-Ak och ultraljud av halsen årligen.

14.6.1.4

Oklart behandlingssvar

Patienter med oklart behandlingssvar har diskret förhöjda S-Tg-värden, stabila eller sjunkande S-Tg-Ak, ospecifika fynd på ultraljud eller svagt upptag i tyreoideabädden på skintigrafi. En del av dessa patienter utvecklar strukturell sjukdom, men risken är mindre jämfört med patienter med inkomplett biokemiskt behandlingssvar. Patienterna bör följas på samma vis som de med inkomplett biokemiskt behandlingssvar.

14.6.2

Tyreoglobulin

Prov för S-Tg-bestämning bör tas i anslutning till de kliniska kontrollerna vid uppföljning. S‑Tg-Ak analyseras alltid parallellt. S‑Tg bör inte bestämmas förrän tidigast 2 veckor efter finnålspunktion och 4–6 veckor efter total tyreoidektomi.

Tyreoglobulin (Tg) är mätbart i serum hos nästan alla icke-tyreoidektomerade individer. All form av ökad aktivitet i sköldkörteln, oavsett orsak, resulterar i ökad utsöndring av Tg i cirkulationen. Ungefär två av tre patienter med differentierad tyreoideacancer, både follikulär och papillär, uppvisar en ökning av S-Tg. Metastaser av differentierad tyreoideacancer har oftast kvar förmågan att syntetisera och utsöndra Tg och särskilt vid skelettmetastaser kan mycket höga serumkoncentrationer ses. Analys av S-Tg används därför efter tyreoidektomi för att upptäcka återfall och följa sjukdomsförloppet efter behandling för tyreoideacancer (undantag MTC) 665114115116.

Vid stimulering av follikelcellens TSH-receptor tas Tg-molekylen upp i cellen från follikellumen via endocytos och bryts ner varpå T4 och till viss del T3 frisätts till cirkulationen. Vid jodbrist bildas proportionellt sett mer T3. Normalt insöndras även en liten mängd icke eller endast delvis degraderat Tg till cirkulationen. Vid suppressionsbehandling med tyroxin, där TSH-frisättningen undertrycks, sjunker S‑Tg påtagligt. Efter total tyreoidektomi eller radiojodbehandling där all tyreoideavävnad avlägsnats eller destruerats så sjunker Tg i blodet till omätbara nivåer. Halveringstiden för Tg i cirkulationen är 2–4 dygn.

Den heterogena uppbyggnaden av Tg samt användandet av olika reagens och tekniker för bestämning av S-Tg medför att mätmetoderna uppvisar nivåskillnader och spridning i resultat vid bestämning hos den enskilde patienten. För att minimera skillnaden mellan olika metoder bör de vara standardiserade mot den internationella referenspreparationen, CRM-457. Trots standardisering finns dock en mellanmetodvariation på cirka 30 %, vilket är betydligt mer än den biologiska variationen. Därför rekommenderas att den enskilde patienten följs med samma metod. Tidigare metoder med en funktionell känslighet (CV < 20 %) ≥ 1 µg /L har under senare år börjat ersättas med metoder med lägre funktionell känslighet, några med en funktionell känslighet så låg som 0,1 µg/L 117118119120.

Tg-koncentrationen under pågående suppressionsbehandling med nedpressat TSH avspeglar eventuell kvarvarande tumörvävnad. Förändringar i tumörvävnad följs därför säkrast genom bestämning av S-Tg under suppressionsbehandling. Efter utsatt suppressionsbehandling kommer den uppmätta S-Tg-koncentrationen att avspegla både mängden kvarvarande tumörvävnad och graden av uppnådd TSH-stimulering varför S-Tg här kan variera mer. För att upptäcka återfall är dock TSH-stimulering ett sätt att öka känsligheten. TSH-stimulering kan även åstadkommas genom tillförsel av rekombinant TSH (rhTSH). Med rhTSH kan man även under pågående suppressionsbehandling uppnå tillfredsställande TSH-stimulering (TSH > 30 mIE/L) för att med bestämning av S-Tg få en säker bedömning av eventuellt kvarvarande tumörvävnad.

Tyreoglobulinantikroppar (Tg-Ak) i blodet, som förekommer hos cirka 25 % av patienterna med tyreoideacancer, interfererar i olika grad och på olika sätt med alla idag kliniskt tillgängliga metoder för bestämning av S-Tg. Värdering av förekomst av S-Tg-Ak måste därför alltid ske parallellt med mätningen av S‑Tg. Med nuvarande metodik för bestämning av S-Tg, som nästan uteslutande är immunometrisk, ger eventuell interferens på grund av S-Tg-Ak i regel en underskattning av S-Tg-koncentrationen. Vid förekomst av S-Tg-Ak kan således ett lågt S-Tg inte utesluta kvarvarande tumörvävnad. Det kan då i stället vara av värde att följa halterna av S-Tg-Ak. Kvarvarande tumörvävnad ger fortsatt antigenstimulering medan avsaknad av kvarvarande tumörvävnad ofta resulterar i gradvis sjunkande antikroppshalt i blodet 117118119120121.

Liksom för bestämning av S-Tg finns det metodskillnader vid bestämning av S‑Tg-Ak trots standardisering mot den internationella referenspreparationen 65/93. Skillnader i metoderna avseende sensitivitet, specificitet och i absoluta värden gör att konkordansen mellan olika metoder i ett patientmaterial endast är cirka 65 %. Detta innebär också att ett negativt resultat för S-Tg-Ak inte fullständigt kan utesluta att det ändå finns. Teoretiskt skulle användande av masspektrometriska metoder för S-Tg kunna eliminera eller åtminstone minska risken för interferens från S-Tg-Ak och annan antikroppsmedierad analytisk interferens, men dessa metoder är ännu otillräckligt kliniskt utvärderade och de brister dessutom i analytisk känslighet.

14.6.2.1

Tolkning av tyreoglobulin och föreslagna gränser för åtgärder

Bestämning av tyreoglobulin i serum (S-Tg) är en känslig metod för att upptäcka återfall och metastaser av differentierad tyreoideacancer.

S-Tg i nivåer i intervallet 2–10 µg/L efter lyckad 131I-ablation av resterande sköldkörtelvävnad beror i det stora flertalet fall på lymfkörtelmetastaser. Det är viktigare att se på trenden än på ett enstaka värde i detta intervall vid ställningstagande till vidare åtgärd. Man bör också ta hänsyn till förekomst av S-Tg-antikroppar (S-Tg-Ak) och om dessa tenderar att öka eller minska. S-Tg-Ak bör alltid analyseras tillsammans med S-Tg. Vid förekomst av S-Tg-Ak är S‑Tg i sig en mindre tillförlitlig metod.

Ett S-Tg-värde > 10 µg/L efter en lyckad 131I-ablation innebär att patienten betraktas som en högriskpatient vid uppföljning, och en därutöver fortsatt stigande trend av S-Tg är ett prognostiskt dåligt tecken.

14.7

Uppföljning efter hemityreoidektomi

Risken för återfall, antingen i den kvarvarande loben eller i cervikala lymfkörtlar, är låg. Beroende på primärtumörens storlek och histologisk typ anges denna risk till enstaka till några procent 122. Få studier har undersökt värdet av ultraljud efter hemityreoidektomi 122. Risken att kontralaterala noduli utvecklas till cancer anges dock vara låg. Risken att små väldifferentierade cancertumörer i den kvarvarande loben utvecklas till allvarlig cancer är också låg 123.

Nyare studier har inte visat någon skillnad i återfallsrisk beroende på TSH-nivå 9698.

Några 124 men inte alla 125126 studier har angett att tyreoglobulin kan användas vid uppföljning efter hemityreoidektomi. Mätning av Tg bedöms svårtolkat efter hemityreoidektomi och rekommenderas därför inte rutinmässigt på patienter som genomgått hemityreoidektomi.

Eftersom denna patientgrupp tidigare har behandlats med total tyreoidektomi och riskbedömningen bland annat kräver subtypning av PTC, vilket inte tidigare har genomförts rutinmässigt vid alla sjukhus, rekommenderas klinisk uppföljning med ultraljud det första och tredje året efter kirurgi. Om inga tecken på kvarvarande sjukdom uppvisas kan patienterna avslutas och remitteras till primärvården efter det tredje året. Patienterna bör få substitutionsbehandling vid behov.

14.8

Åtgärder vid misstänkt eller påvisat återfall

  • Om positiv lymfkörtelmetastas: kirurgi [127].
  • Om suspekt lokalt återfall: skopi av luft- och matstrupen inför reoperation och/eller extern strålbehandling.
  • Om positivt S-Tg utan påvisat regionalt eller lokalt återfall: behandling med postterapeutiskt 131I-skintigram. Vid suspekt 131I-upptag på planart skintigram rekommenderas komplettering med SPECT-DT vid samma undersökningstillfälle. FDG-PET i kombination med DT utförs vid misstänkt de-differentiering eller vid histopatologiskt lägre differentiering.

Vid återfall bör patienten remitteras till en högspecialiserad enhet för bedömning och planering av behandling vid MDK.

Vid lokalt och regionalt metastaserad sjukdom bör alltid möjligheten till lokal kirurgi diskuteras. Kirurgi kan även bli aktuellt vid vissa symtomgivande fjärrmetastaser.

Om metastaserna inte bedöms vara åtkomliga för kirurgi men vara radiojodupptagande bör radiojodbehandling övervägas, se avsnitt 14.2 Radiojodbehandling.

Vid metastasering där varken kirurgi eller radiojodbehandling är möjligt ska medicinsk systembehanding övervägas. I avsnitt 14.8 Åtgärder vid misstänkt eller påvisat återfall 14.7.1 ges några exempel på behandlingar som kan vara aktuella.

14.8.1

Lungmetastaser

Vid endobronkiell tumörväxt:

  • Diatermi
  • YAG-laser
  • Kryoterapi
  • Argonplasma – APC
  • Stentar
  • Brachyterapi

Vid utifrån kommande kompression:

  • Extern strålbehandling
  • Silikonstentar
  • Täckta metallstentar
14.8.2

Lymfkörtelmetastaser

14.8.3

Skelettmetastaser

  • Extern strålbehandling av symtomgivande metastaser rekommenderas, fraktionerat 8 Gy x 1 i första hand. Dosen kan upprepas. Patient med medullakompression vars förväntade livslängd är > 6 månader rekommenderas längre fraktioneringsschema (4 Gy fraktioner till 20 Gy. Om den förväntade överlevnaden är kort kan 8 Gy x 1 övervägas.
  • Skelettförstärkande behandling: Bisfosfonater alternativt Rank-ligand-hämmare, kombinerat med kalcium-vitamin D3 för att minska eventuella skelettrelaterade händelser övervägs i minst 2 år. Kontroll av tandstatus rekommenderas inför start av behandling med benresorptionshämmare för att minska risken för osteoporos 22.
14.8.4

Lever- eller CNS-metastaser

Resektion eller ablation av singelmetastas kan övervägas för sjukdomskontroll 22. Om CNS oligometastas > 4 cm rekommenderas kirurgi i första hand. Postoperativt kan strålbehandling tilläggas mot operationsområde: 6 Gy x 5.

Om ej kirurgiskt åtgärdbart kan alternativt precisionsstrålbehandling ges upp till 3 CNS-metastaser, exempel på dosering:

  • 1 metastas < 2 cm: 20 Gy x 1, 2–3 cm: 9 Gy x 3, 3–4 cm: 8–9 Gy x 3–4
    = 27–32 Gy
  • 2–3 metastaser < 3 cm: 20 Gy x 1, > 3 cm: 9 Gy x 3, > 4 cm: 7–9 Gy x 3–4 = 21–32 Gy

Om sjukdomen progredierar och ger symtom, eller bedöms ge symtom inom en snar framtid, och om lokala behandlingar inte längre bedöms vara effektiva, kan patienten erbjudas behandling med tyrosinkinashämmare, se avsnitt 14.4.1 Tyrosinkinashämmare.

14.9

PTC och FTC hos den gravida patienten

14.9.1

Förekomst

Det finns inga vetenskapliga belägg för att förekomsten av tyreoideacancer skulle vara minskad eller ökad hos gravida jämfört med andra.

14.9.2

Utredning

En gravid kvinna med en knöl i tyreoidea ska utredas på det sätt som beskrivs i kapitel 11 Diagnostik, med en klinisk bedömning som inkluderar ärftlighet för tyreoideasjukdomar, MEN 2 och familjär kolonpolypos, ultraljud av halsen, nålbiopsi och TSH-funktionsprov. Tolkningen av tyreoideaprov hos gravida bör diskuteras med endokrinolog. Denna utredning innebär ingen risk att påverka graviditetsförloppet.

Tyreoideaskintigrafi är kontraindicerad hos gravida.

14.9.3

Kirurgisk behandling 

Gravida patienter med en klart misstänkt eller verifierad tyreoideacancer opereras lämpligen under andra trimestern. Om en cancer upptäcks tidigt i graviditeten kan den monitoreras med ultraljud och om tillväxt sker fram till graviditetsvecka 24 (> 50 % volymökning, > 20 % i diameter i två dimensioner) rekommenderas kirurgi. Operation av tyreoideacancer under andra trimestern har inte visat sig innebära någon risk för vare sig patienten eller fostret. För tumörer upptäckta under senare delen av graviditeten uppskjuts kirurgin till efter förlossningen. Om man skjuter upp en operation kan man överväga TSH-suppressionsbehandling för att hålla TSH i det låga normalområdet (0,1–1,5 mIE/L).

Flera studier har undersökt hur prognosen vid differentierad tyreoideacancer påverkas av graviditet och man har inte kunnat påvisa någon försämring av prognosen.

Den kirurgiska behandlingen skiljer sig inte från den icke-gravida patienten, men en eventuell postoperativ hypoparatyreoidism ska bedömas och behandlas med hänsyn tagen även till fostrets behov.

14.9.4

Radiojodbehandling

131I-behandling är kontraindicerad under pågående graviditet eller amning. Om 131I-behandling har getts till en gravid kvinna föreligger indikation för abort. Om graviditet inte helt kan uteslutas trots negativt graviditetstest (U‑hCG (remsa)), rekommenderas S-hCG, eventuellt kompletterat med ultraljudsundersökning. Tidsaspekten avseende när 131I-behandling kan och ska ges efter graviditet är individualiserad och bedöms vid specialiserad onkologklinik. Efter att ha fått behandling bör kvinnan undvika graviditet i 6–12 månader. Värt att notera är att amningen ska vara avslutad minst 6–8 veckor innan 131I-behandling. En diagnostisk 123I-skintigrafi kan övervägas efter att ha avslutat amning för att utesluta bröstupptag som kan motivera uppskjutande av behandlingen.

14.9.5

Extern strålbehandling

Extern strålbehandling av differentierad tyreoideacancer är kontraindicerad vid graviditet.

14.9.6

Upföljning

Uppföljning sker enligt respektive cancerform.

14.10

Graviditet hos nyligen radiojodbehandlad patient

Såväl kvinnor som män bör avstå från fortplantning under 6–12 månader efter behandling, ATA guidelines 2015 15, eftersom äggceller och spermier kan påverkas negativt av 131I-behandling. De bör också uppmärksammas på att det kan bli ytterligare 131I-behandlingar, varför de åtminstone bör vänta tills de har fått resultatet av behandlingen (det vill säga i 6–9 månader). Man har inte påvisat någon ökad risk för spontan abort, för tidig födsel eller kongenitala missbildningar vid graviditet mer än 6 månader efter 131I-behandling 129.

Graviditet är kontraindicerad hos patienter med progressiv sjukdom där behandling är indicerad, men inte nödvändigtvis vid stabil manifest sjukdom. Individuell bedömning är här nödvändig. Viktigt är att S-TSH har stabiliserats. Vid graviditet rekommenderas att S-TSH ligger kring 0,1 mIE/L.

För kvinnor finns en ökad risk för tidig menopaus vid upprepade behandlingar med 131I, varför möjligheten att frysa ägg bör övervägas om patienten vill fortsätta vara fertil. Motsvarande erbjudande bör finnas för män att frysa spermier.

American Thyroid Association (ATA) har publicerat riktlinjer för handläggning av tyreoideafunktionsrubbningar i anslutning till graviditet 130.

14.11

PTC och FTC hos barn och unga vuxna

14.11.1

Förekomst

Det är ovanligt med knölar i tyreoidea hos barn (1–1,5 %). Däremot är en knöl i tyreoidea oftare cancer hos barn än hos vuxna, 22–26 % jämfört med cirka 5 % hos vuxna. Detta understryker vikten av utredning för cancer om ett barn har en knöl i tyreoidea. Den vanligaste tumörformen är PTC (> 90 % av alla fall) och vanligtvis finner man en mer utbredd spridning hos barn än hos vuxna. Lymfkörtel- och lungmetastaser är klart vanligare hos barn än hos vuxna 61.

Trots mer extensiv sjukdom är långtidsöverlevnaden hög, möjligen beroende på att metastaserna svarar bra på radiojodbehandling. FTC är mycket ovanligt och sporadisk MTC extremt ovanligt hos barn och unga.

Incidensen av tyreoideacancer hos personer ≤ 19 år i Sverige år 2016–2023 var i medeltal 9 nyupptäckta fall per år (av i medeltal 626 nyupptäckta fall årligen under samma period). Gruppen 15–19 åringar har tre gånger fler fall än övriga barn. I samma grupp ser man även en viss övervikt i andelen flickor (4.25:1), jämfört med den yngre gruppen där könsfördelningen är 3:1 131.

14.11.2

Riskgrupper

Den främsta riskgruppen är barn som har fått strålbehandling för en primär malignitet såsom Hodgkins lymfom, leukemi eller CNS-tumörer. Det är känt att dessa barn utvecklar knölar i tyreoidea med en ökningstakt på 2 % per år med högst och utplanande incidens 15–20 år efter behandlingen. Det finns även flera ovanliga genetiska syndrom som är kopplade till ökad risk för tyreoideacancer.

14.11.3

Utredning

Alla knölar i tyreoidea hos barn ska utredas med ultraljud och cytologi. Värt att notera är att PTC hos barn kan debutera som en diffus förstoring av en lob eller hela tyreoidea, varför ultraljud alltid bör utföras och fynden styra ett eventuellt behov av cytologi (vid PTC finns det i majoriteten av alla fall typiska fynd på ultraljud som föranleder cytologi). Risken för malignitet synes ökad inom samma Bethesda-grupp som hos vuxna. Risken för malignitet vid Bethesda III var 28 % hos barn jämfört med 5–15 % hos vuxna och risken vid Bethesda IV var 58 % jämfört med 15–30 % hos vuxna. Därför bör man ändå starkt överväga kirurgi även vid negativa fynd för malignitet.

Ultraljudsfynd som är förenliga med FTC bör bli föremål för diagnostisk hemityreoidektomi oavsett cytologisvar. S-TSH och S-kalcitonin bör då bestämmas preoperativt. Stämbandsundersökning preoperativt är obligatorisk.

14.11.4

Kirurgi

Kirurgin vid konstaterad malignitet (PTC) bör vara total tyreoidektomi. När ultraljud och/eller cytologi har visat spridning till lymfkörtlar ska central lymfkörtelutrymning och lateral modifierad lymfkörtelutrymning göras.

Vid diagnostisk operation bör lobektomi och isthmusektomi utföras. Vid fynd av centrala misstänkta lymfkörtlar under en diagnostisk operation bör fryssnitt övervägas för att om möjligt bespara barnet en kompletterande operation i ett senare skede.

Kirurgin för barn och unga vuxna bör endast utföras vid högspecialiserade enheter (nivå C).

14.11.5

Radiojodbehandling

Behandlingsrekommendationer för barn och unga vuxna finns avsnitt 14.2 Radiojodbehandling.

14.11.6

Extern strålbehandling

Extern strålbehandling ges endast i undantagsfall, se avsnitt 14.3 Extern strålbehandling.

14.11.7

Uppföljning

Uppföljningen styrs av tumörtyp och metastaseringsmönster. Den måste vara individualiserad i hög grad och bör ske vid särskilda specialistcentrum som är vana att handlägga tyreoideacancer samt har pediatrisk endokrinologisk expertis.

14.12

Behandling av avancerad tyreoideacancer

Extratyreoidal växt och cT3b–T4a/T4b-tumörer samt högriskgrupp enligt Tabell 3 Definition av riskstratifiering av differentierad tyreoideacancer i behandlingsöversikt avsnitt 2.2.1 Differentierad tyreoideacancer är prediktor för återfallsrisk och har sämre överlevnad. Extratyreoidal sjukdom förekommer i 13–15 % av PTC. Enligt konsensus i American Head and Neck Society Endocrine Surgery Section and International Thyroid Oncology Group (AHNS ITOG) 2022 definieras avancerad tyreoideacancer enligt nedan 84:

  • Bulky, invasiv eller icke-resektabel primär tumör/lokoregional sjukdom.
  • Fjärrmetastaserad sjukdom inklusive mediastinal sjukdom.
  • All anaplastisk tyreoideacancer.

Det finns begränsade data om R0-resektion vid lokalt avancerad sjukdom 132. Preoperativ behandling kan underlätta kirurgi för att uppnå R0-resektion 84133 och behandlingsprinciperna följer behandlingsöversikten i avsnitt 2.2.3 Anaplastisk tyreoideacancer (ATC) och avsnitt 14.3.1 Postoperativ extern lokoregional strålbehandling vid lokalt avancerad differentierad tyreoideacancer. Patienter med avancerad tyreoideacancer bör diskuteras preoperativt på en MDK, se kapitel 13 Multidisiplinär konferens.