Behandling med högdos metotrexat (0,5–5 g/m2/dygn)

Bakgrund

LÄS HELA PM INFÖR START. För patienter som behandlas enligt ALLTogether finns även ett speciellt PM som bör följas. Flera kliniker har även lokalt gällande PM, så det nedanstående får anses rådgivande.

Högdos metotrexat är potentiellt njur- och levertoxiskt och kan ge svår mukosit. Toxiciteten ökar vid långsam metotrexat (MTX)-utsöndring och motverkas genom alkalisering av urinen, rikligt med vätska intravenöst och antidoten folinsyra/kalciumfolinat. Vid pleura- och pericardvätska eller ascites ansamlas metotrexat i dessa vätskor och behandlingen blir mycket svårstyrd. Därför är dessa tillstånd kontraindikationer för högdos metotrexat.

Före start

• Undersökning av kreatininclearance (eGFR) bör beräknas före start. Vid GFR under 80 ml/min/1,73 bör dosreduktion av MTX-dosen starkt övervägas.
• Njurtoxiska läkemedel, (t ex sulfametoxazol, NSAID) utsätts 24 timmar före MTX-start.
• Flertal interaktioner finns med andra läkemedel. Så få läkemedel som möjligt ges under MTX dygnen. Exempel på läkemedel där interaktion finns och som ger fördröjd utsöndring är t.ex. protonpumpshämmare såsom omeprazol och antibiotika såsom piperacillin-tazobactam (dessa är kontraindicerade under behandling). Kontrollera läkemedel som patienten kvarstår på via interaktionguide i läkemedelsmodul eller Sfinx interaktionstjänst.
• Antiemetika ges enligt rutin. Allopurinol skall EJ ges, dels då det sällan är indicerat och dels då interaktion finns med merkaptopurin (6-MP) som ofta ges i samma behandlingscykel.
• Prehydrering (4 timmar före MTX start) 2 liter 5 % Glukos med 20 mmol Kalium och 100 ml natriumbikarbonat 50 mg/ml ges (1 liter vid MTX doser ≤ 1 g/m²).
• Patienten skall undvika intag av "sura" drycker (t.ex. juice) under MTX dygnen.
• Kontrollera att glucarpidase (VoraxazeÒ) finns tillgängligt.

Start:

• Urin-pH skall vara ≥ 7. Annars ges extra natriumbikarbonat 50 mg/ml 100 ml intravenöst på 30 min.
• Kontinuerlig hydrering påbörjas samtidigt som MTX-infusion med mål minst 3 l/m² (varav minst 2l/m² ges intravenöst) – som förslag omväxlande 1000 ml 0,9 % Natriumklorid med 20 mmol Kalium och 100 ml natriumbikarbonat 50 mg/ml/6 timmar och 1000 ml 5 % Glukos med 20 mmol Kalium och 100 ml natriumbikarbonat 50 mg/ml/6 timmar. Mängden iv. vätska får justeras kontra kroppsstorlek samt ökas om ej samtidigt adekvat intag per oralt sker.
• Vid MTX doser ≤ 1 g/m² ges 1 liter vätska/8 timmar

Provtagning:

• MTX-koncentrationer (MTX-konc) som beskrivet under leukovorin rescue med start timme 23 (vid timme 23 skall inte provtagning ske från samma infart som MTX ges i)
• Elstatus (Na, K, krea) tas var 12:e timma.
  
  

Kontroller:

• Urinvolym mäts var fjärde timma med mål >600 ml/4 h, annars åtgärd enligt nedan.
• U-pH mäts efter varje gång patienten kastat vatten (U-pH ≥7, annars åtgärd enl. nedan).
• Vikt kontrolleras vanligen var 12:e timma. 20 – 40 mg furosemid ges intravenöst om viktökning. Om svårighet hålla vikten kan den behöva kontrolleras var 6e timme och furosemid ges vid behov.
  
  

Provhantering, logistik, ansvar och dokumentation

• Blodprov för MTX-konc och elstatus ska utan dröjsmål lämnas till lab. Akutmärks.
• Ansvarig sjuksköterska ska bevaka provsvaren och rapportera dessa till ansvarig läkare.
• Ordinationer och åtgärder dokumenteras och signeras i LM-listan på vanligt sätt.
  
  

 Observera!

• MTX-infusionen skall pågå exakt 24 timmar.
• Tidspassning och noggrannhet är avgörande för att undvika toxicitet.
• Extra natriumbikarbonat och diuretika skrivs in som vb-ordination
• Extra kalciumfolinat, vätska och elektrolyter ordineras av läkare.
  
  

Alkalisering, hydrering och diuretika

• Urin-pH skall vara ≥ 7 vid MTX-start och vid varje kontroll av U-pH, tills MTX-konc är under 0.2 μmol/L. Om U-pH är under 7 ges extra natriumbikarbonat 50 mg/ml 100 ml iv. på 30 min.
• Natriumbikarbonat skall inte ges samtidigt som kalciumfolinat; spola venvägen med 20 ml Natriumklorid före och efter.
• Hydrering: ges från start av MTX och åtminstone till MTX-konc är under 0.2 μmol/L. Hydrering får aldrig avbrytas innan koncentrationen nått < 0.2 μmol/L.
• Ytterligare vätska, mål totalt 4.5 L/m² och dygn, får ordineras vid kreatininstegring eller om MTX-koncentrationen är hög (se nedan).
• Tillräcklig urinmängd och stabil vikt upprätthålls med furosemid intravenöst om diures är mindre än 600 ml per 4 timmar.
• Kalciumfolinat avslutas när MTX-konc är < 0.2 μmol/L.
• Minst 2 doser kalciumfolinat måste ges
• Extra kalciumfolinat-doser ges vid förhöjda MTX-konc (se tabell 1 och 2)

Extra åtgärder

• Kalciumfolinatdoser >50 mg skall alltid ges intravenöst, och doser över 75 mg ges som iv. infusion, i 100 NaCl på 1 timme i.v.
• Vid dygnsdos kalciumfolinat iv. > 200 mg/m² måste man vid varje dos tillfälle övergå till 1 timmes iv. infusion p.g.a. det höga kalcium-innehållet.
• Vid behov av höga doser leukovorin (kalciumfolinat) kan man överväga att byta till natriumlevofolinat som innehåller natrium istället för kalcium. Hälften av den beräknade dosen for kalciumfolinat ges då.

Åtgärd vid stegrat kreatinin:

Om kreatinin stiger 50 % från patientens eget utgångsvärde

Hydreringen ökas till 4,5 L/m²/dygn. Detta gäller redan från timme 23 och startas direkt efter att provsvar ankommit (oavsett MTX koncentration). Den högre vätsketillförseln pågår till MTX-konc < 0.2 μmol/L. Tillse att urinpH hela tiden är ≥ 7. Ge vid behov furosemid så att vikten hålls konstant. Mät timdiures, mål minst 200 ml/h, eftersträva 300 ml/h.

Om kreatinin stiger 100 %

Öka diures enligt ovan. Behandling med glukarpidas (Voraxaze^â) bör starkt övervägas. För dosering se NOPHO:s riktlinjer.

Åtgärd vid mycket hög MTX-koncentration:

S-MTX timme 23 >250 μmol/L (kontrollera att prov är taget på korrekt sätt)

S-MTX timme 36 >30 μmol/L

S-MTX timme 42 >10 μmol/L)

Öka hydreringen till 4.5 L/m²/dygn. Den högre vätsketillförseln pågår till MTX konc < 0.2 μmol/L. Tillse att urinpH hela tiden är ≥ 7. Ge vid behov furosemid så vikten hålls konstant. Mät timdiures. Glukarpidas (Voraxaze^â) kan övervägas, framför allt vid samtidig kreatininstegring (se ovan)

OBS! Om glucarpidase (Voraxaze^â) övervägs, kontrollera tillgänglighet och transporttid till sjukhuset. För god effektivitet bör läkemedlet ges tidigt i förloppet, om möjligt inom 48–60 timmar från start av MTX-infusionen.