Behandling med högdos metotrexat (0,5–5 g/m²/dygn)

Bakgrund

LÄS HELA PM INFÖR START. För patienter som behandlas enligt ALLTogether finns även ett speciellt PM som bör följas. Flera kliniker har även lokalt gällande PM, så det nedanstående får anses rådgivande.

Högdos metotrexat är potentiellt njur- och levertoxiskt och kan ge svår mukosit. Toxiciteten ökar vid långsam metotrexat (MTX)-utsöndring och motverkas genom alkalisering av urinen, rikligt med vätska intravenöst och antidoten folinsyra/kalciumfolinat. Vid pleura- och perikardvätska eller ascites ansamlas metotrexat i dessa vätskor och behandlingen blir mycket svårstyrd. Därför är dessa tillstånd kontraindikationer för högdos metotrexat.

Före start

• Undersökning av kreatininclearance (eGFR) bör beräknas före start. Vid GFR under 80 ml/min/1,73 bör dosreduktion av MTX-dosen starkt övervägas.
• Njurtoxiska läkemedel (till exempel sulfametoxazol, NSAID) utsätts 24 timmar före MTX-start. Detta gäller för vuxna patienter även om ALLTogheter har annan rekommendation.
• Ett flertal interaktioner finns med andra läkemedel. Så få läkemedel som möjligt ges under MTX-dygnen. Exempel på läkemedel där interaktion finns och som ger fördröjd utsöndring är protonpumpshämmare såsom omeprazol och antibiotika såsom piperacillin-tazobactam (dessa är kontraindicerade under behandling). Kontrollera läkemedel som patienten kvarstår på via interaktionsguide i läkemedelsmodul eller Sfinx interaktionstjänst.
• Antiemetika ges enligt rutin. Allopurinol ska INTE ges, dels då det sällan är indicerat, dels då interaktion finns med merkaptopurin (6-MP) som ofta ges i samma behandlingscykel.
• Prehydrering (4 timmar före MTX-start) (1–)2 liter 5 % glukos med 20 mmol kalium och 100 ml natriumbikarbonat 50 mg/ml ges (1 liter vid MTX doser ≤ 1 g/m²).
• Patienten ska undvika intag av ”sura” drycker (till exempel juice) under MTX-dygnen.
• Kontrollera att glukarpidas (Voraxaze) finns tillgängligt.

Start

• Urin-pH ska vara ≥ 7 Annars ges extra natriumbikarbonat 50 mg/ml 100 ml intravenöst på 30 minuter.
• Kontinuerlig hydrering påbörjas samtidigt som MTX-infusion med mål minst 3 l/m² (varav minst 2 l/m² ges intravenöst) – som förslag omväxlande 1 000 ml 0,9 % natriumklorid med 20 mmol kalium och 100 ml natriumbikarbonat 50 mg/ml/6 timmar och 1 000 ml 5 % glukos med 20 mmol kalium och 100 ml natriumbikarbonat 50 mg/ml/6 timmar. Mängden intravenös vätska får justeras kontra kroppsstorlek samt ökas om inte samtidigt adekvat intag peroralt sker.
• Vid MTX-doser ≤ 1 g/m² ges 1 liter vätska/8 timmar.

Provtagning

• MTX-koncentrationer som beskrivet under leukovorinrescue med start timme 23 (vid timme 23 ska inte provtagning ske från samma infart som MTX ges i).
• Elstatus (Na, K, krea) tas var 12:e timme.

Kontroller

• Urinvolym mäts var fjärde timme med mål > 600 ml per 4 timmar, annars åtgärd enligt nedan.
• U-pH mäts efter varje gång patienten kastat vatten (U-pH ≥ 7, annars åtgärd enligt nedan).
• Vikt kontrolleras vanligen var 12:e timme. 20–40 mg furosemid ges intravenöst om viktökning. Vid svårighet att hålla vikten kan den behöva kontrolleras var 6:e timme och furosemid ges vid behov.

Provhantering, logistik, ansvar och dokumentation

• Blodprov för MTX-koncentration och elstatus ska utan dröjsmål lämnas till laboratoriet. Akutmärks.
• Ansvarig sjuksköterska ska bevaka provsvaren och rapportera dessa till ansvarig läkare.
• Ordinationer och åtgärder dokumenteras och signeras i LM-listan på vanligt sätt.

 Observera!

• MTX-infusionen ska pågå exakt 24 timmar.
• Tidspassning och noggrannhet är avgörande för att undvika toxicitet.
• Extra natriumbikarbonat och diuretika skrivs in som vid behovs-ordination
• Extra kalciumfolinat, vätska och elektrolyter ordineras av läkare.

Alkalisering, hydrering och diuretika

• Urin-pH ska vara ≥  7 vid MTX-start och vid varje kontroll av U-pH, tills MTX-koncentrationen är under 0,2 μmol/l. Om U-pH är under 7 ges extra natriumbikarbonat 50 mg/ml 100 ml intravenöst på 30 minuter.
• Natriumbikarbonat ska inte ges samtidigt som kalciumfolinat; spola venvägen med 20 ml natriumklorid före och efter.
• Hydrering: ges från start av MTX och åtminstone till MTX-koncentrationen är under 0,2 μmol/l. Hydrering får aldrig avbrytas innan koncentrationen nått < 0,2 μmol/l.
• Ytterligare vätska, mål totalt 4,5 l/m² och dygn, får ordineras vid kreatininstegring eller om MTX-koncentrationen är hög (se nedan).
• Tillräcklig urinmängd och stabil vikt upprätthålls med furosemid intravenöst om diures är mindre än 600 ml per 4 timmar.
• Kalciumfolinat avslutas när MTX-koncentrationen är < 0,2 μmol/l.
• Minst 2 doser kalciumfolinat måste ges.
• Extra kalciumfolinat-doser ges vid förhöjda MTX-koncentrationer (se tabell 1 och 2).

Extra åtgärder

• Kalciumfolinatdoser > 50 mg ska alltid ges intravenöst. Höga doser bör ges som intravenös infusion på grund av det höga kalciuminnehållet, för vidare information se FASS.
• Vid behov av höga doser leukovorin (kalciumfolinat) kan man överväga att byta till natriumlevofolinat som innehåller natrium istället för kalcium. Hälften av den beräknade dosen för kalciumfolinat ges då.

Åtgärd vid stegrat kreatinin

Om kreatinin stiger 50 % från patientens eget utgångsvärde:

Hydreringen ökas till 4,5 l/m² per dygn. Detta gäller redan från timme 23 och startas direkt efter att provsvar ankommit (oavsett MTX-koncentration). Den högre vätsketillförseln pågår till MTX-koncentrationen är < 0,2 μmol/l. Se till att urin-pH hela tiden är ≥  7. Ge vid behov furosemid så att vikten hålls konstant. Mät timdiures, mål minst 200 ml per timme, eftersträva 300 ml per timme.

Om kreatinin stiger 100 %:

Öka diures enligt ovan. Behandling med glukarpidas (Voraxaze) bör starkt övervägas. För dosering se NOPHO:s riktlinjer.

Åtgärd vid mycket hög MTX-koncentration

S-MTX timme 23 > 250 μmol/l (kontrollera att prov är taget på korrekt sätt)

S-MTX timme 36 > 30 μmol/l

S-MTX timme 42 > 10 μmol/l)

Öka hydreringen till 4,5 l/m² per dygn. Den högre vätsketillförseln pågår till MTX-koncentrationen är < 0,2 μmol/l. Se till att urin-pH hela tiden är ≥  7. Ge vid behov furosemid så vikten hålls konstant. Mät timdiures. Glukarpidas (Voraxaze) kan övervägas, framför allt vid samtidig kreatininstegring (se ovan).

Obs! Om glukarpidas (Voraxaze) övervägs, kontrollera tillgänglighet och transporttid till sjukhuset. För god effektivitet bör läkemedlet ges tidigt i förloppet, om möjligt inom 48–60 timmar från start av MTX-infusionen.